Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral

Análisis de las modificaciones epigenéticas en células óseas: ¿son los osteoblastos aislados de hueso un buen modelo para estudiar cambios en la metilación del ADN?

Análisis comparativo del epigenoma del tejido óseo y de osteoblastos primarios

Objetivos: Los mecanismos epigenéticos, y en particular la metilación de las citosinas en las regiones promotoras, modulan la expresión de muchos genes. Sin embargo, su papel en la homeostasis esquelética apenas ha sido estudiado. En particular, se desconoce si los patrones de metilación de las células óseas en cultivo son un buen reflejo de lo que ocurre en el tejido óseo. El objetivo de este trabajo fue explorar las posibles diferencias en la metilación de citosinas en muestras de hueso humano y en osteoblastos. Material y métodos: Para ello efectuamos un estudio de todo el genoma analizando el grado de metilación de 23.667 loci y comparamos los resultados en muestras de tejido óseo y en cultivos de osteoblastos primarios. Resultados: Globalmente observamos una buena correlación entre ambos tipos de muestras, tanto en el conjunto de loci (r2=0,87; p<10-50), como en los localizados en genes involucrados en el metabolismo óseo. Sin embargo, una fracción de loci (7-8%) se desviaron de esa tendencia general y mostraron diferencias en la metilación superiores al 20%. Conclusiones: Estos resultados indican que los datos de metilación obtenidos en cultivo no necesariamente son un fiel reflejo de lo que ocurre en los tejidos, por lo que se debe tener precaución antes de extrapolarlos a la situación en vivo.

Objectives: Epigenetic mechanisms, and in particular cytosine methylation in the promoter regions, modulate the expression of many genes. However, their role in skeletal homeostasis has scarcely been studied. In particular, it is not known if the patterns of methylation of bone cells in culture are a good reflection of that which occurrs in bone tissues. The aim of this work was to explore the possible differences in cytosine methylation in human bone and in osteoblasts. Material and methods: To achieve this we carried out a genome-wide study, analysing the degree of methylation of 23,667 loci and comparing the results in samples of bone tissue and in cultures of primary osteoblasts. Results: Overall, we observed a good correlation between the two sample types, both in the whole group of loci (r2=0,87; p<10-50), and in those located in genes involved in bone metabolism. However, some of the loci (7-8%) deviated from this general tendency and showed differences in methylation greater than 20%. Conclusions: These results indicate that the methylation data obtained in cultures are not necessarily a true reflection of that which occurs in tissues, which means that care should be taken when extrapolating such results to an in vivo situation.

Riesgo de fractura osteoporótica mayor y de cadera en pacientes con accidente cerebrovascular en fase aguda: estudio prospectivo multicéntrico

Objetivos: Los pacientes hemipléjicos son considerados una población de riesgo para padecer fracturas osteoporóticas. El objetivo de este trabajo es conocer el riesgo absoluto de fractura por fragilidad en pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) y el estado osteometabólico en pacientes con ictus en fase aguda, así como comprobar si existen diferencias basales con un grupo control de pacientes sin patología cerebrovascular. Pacientes y método: Estudio prospectivo multicéntrico realizado en cinco hospitales españoles. Se establecieron dos grupos: a) pacientes con ictus de menos de tres meses de evolución, y b) un grupo control de una población sin enfermedad cerebrovascular. Se analizaron antecedentes de fracturas por fragilidad, número de caídas en el año anterior, densidad mineral ósea (DMO) de cadera, índice FRAX®, determinaciones bioquímicas y marcadores óseos: calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, vitamina D, parathormona (PTH), y telopéptido carboxiterminal del colágeno I (CTX). Resultados: Se han estudiado un total de 82 pacientes: 50 pacientes con ACV y 32 controles. El 12% de los pacientes con ACV presentaron riesgo elevado de sufrir una fractura de cadera y el 8% riesgo elevado de una fractura mayor osteoporótica. En el grupo control el riesgo fue mayor. Los pacientes hemipléjicos presentaron una DMO en cadera menor que el grupo control, aunque las diferencias de ambas variables no fueron estadísticamente significativas. Los niveles de CTX estaban elevados en pacientes con ACV, siendo la única determinación con diferencias significativas entre ambos grupos estudiados. Conclusiones: Los pacientes con ACV presentaron valores de marcadores de reabsorción ósea (CTX) significativamente elevados y una DMO de cadera menor que el grupo control.

Objetives: Hemiplegic patients are considered to be a population at risk of suffering osteoporotic fractures. The aim of this work is to understand the absolute risk of fragility fracture in patients with cerebrovascular accident (CVA) and the osteometabolic state of patients with ictus in the acute phase, as well as confirming if there are baseline differences compared to a control group without cerebrovascular pathology. Patients and method: Multicentre prospective study carried out in five Spanish hospitals. Two groups were established: a) patients with ictus of less than three months development, and b) a control group from a population without cerebrovascular disease. History of fragility fractures, number of falls in the previous year, bone mineral density (BMD) in the hip, FRAX® index, determinations of biochemistry and bone markers - calcium, phosphorus, alkaline phosphatase, vitamin D, parathormone (PTH), and carboxy-terminal telopeptide of collagen type I (CTX) - were analysed. Results: A total of 82 patients were studied: 50 patients with CVA and 32 controls. 12% of those patients with CVA had an increased risk of suffering a hip fracture, and 8% an increased risk of a major osteoporotic fracture. In the control group the risk was greater. The hemiplegic patients had BMD in the hip lower than those in the control group, although the differences in both variables were not statistically significant. The levels of CTX were higher in patients with CVA, this being the sole determination which showed a statistical difference between the two groups studied. Conclusions: The patients with CVA had values of markers for bone resorption (CTX) significantly higher and a BMD in the hip lower than those in the control group.

Comparación de las acciones osteogénicas de la proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) en modelos de ratón diabético y con déficit del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I)

La diabetes mellitus (DM) es una patología metabólica caracterizada por hiperglucemia crónica debida al déficit de producción y/o acción de la insulina. La DM, sobre todo la tipo 1, se asocia comúnmente a osteopenia/osteoporosis y al aumento de riesgo de fracturas. El factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I), un factor abundante en la matriz ósea que ejerce un papel importante en el desarrollo y mantenimiento de la masa ósea, disminuye en la DM. La proteína relacionada con la parathormona (PTHrP), un modulador del crecimiento y la función osteoblástica, actúa sobre los osteoprogenitores promoviendo la diferenciación osteoblástica y la regeneración ósea. Su expresión disminuye en situación diabética. En este trabajo, hemos evaluado y comparado las acciones osteogénicas de la PTHrP en modelos murinos de DM tipo 1 y deficiente en IGF-I. Los ratones diabéticos por inyección de estreptozotocina presentan una disminución de la masa ósea en los huesos largos, asociada al incremento de proteínas oxidadas y a la disminución de expresión de genes relacionados con la vía Wnt y de la proteína β-catenina, además de mostrar alteraciones en el hueso trabecular vertebral. En el modelo de ratón con déficit de IGF-I, nuestros resultados indican una situación de osteopenia tanto en el fémur (asociado a una inhibición de la vía Wnt) como en la columna (L1-L5). Nuestros hallazgos demuestran que la administración de PTHrP, predominantemente a través de su dominio N-terminal, modula la vía de Wnt canónica en relación a sus acciones osteogénicas en situación diabética y, también en parte, en ausencia de IGF-I.

Diabetes mellitus (DM) is a metabolic pathology characterised by chronic hyperglycemia due to a deficit in the production and/or action of insulin. DM, above all type I, is commonly associated with osteopenia/osteoporosis and with an increased risk of fractures. Insulin-like growth factor-I (IGF-I), a factor abundant in the bone matrix which plays a significant role in the development and maintenance of bone mass, diminishes with DM. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP), a modulator of growth and osteoblast function, acts on osteoprogenitors, promoting osteoblast differentiation and bone regeneration. Its expression is reduced in the presence of DM. In this work we have evaluated and compared the osteogenic actions of PTHrP in mouse models with type 1 DM and IGF-I deficiency. Diabetic mice by injection of streptozotocin had a reduction in bone mass in the long bones associated with an increase in oxidised proteins and a reduction in the expression of genes related to the Wnt pathway and of β-catenin protein, as well as alterations in vertebral trabecular bone. In the mouse model with IGF-I deficit our results indicate the presence of osteopenia both in the femur (associated with an inhibition of the Wnt pathway) and the spine (L1-L5). Our findings demonstrate that the administration of PTHrP, predominantly through its N-terminal domain, modulates the canonical Wnt pathway in relation to its osteogenic actions in a diabetic situation and also, in part, in the absence of IGF-I.

Regulación endocrina del metabolismo energético a través del hueso

Las funciones clásicas del hueso son el mantenimiento de la homeostasis fosfo-cálcica, la reparación de los daños así como un efecto estructural que permite la locomoción y protege los órganos vitales. Los recientes descubrimientos de las nuevas funciones del hueso en la regulación del metabolismo energético sugieren que el hueso puede ser un órgano endocrino. En la última década, en diferentes estudios genéticos y moleculares realizados en ratones, han determinado que la osteocalcina aumenta la secreción de insulina y la sensibilidad a ésta, a través de la elevación de la secreción de adiponectina, estimula la proliferación y el mejor funcionamiento de las células beta, promueve la reducción de masa grasa y el incremento del consumo de energía. Estos hallazgos demuestran la existencia de una regulación recíproca entre el hueso y el metabolismo energético, mediada por la osteocalcina. El reconocimiento del papel metabólico de la osteocalcina, supone un descubrimiento importante en el campo de la Osteología y la Endocrinología posibilitando nuevas terapias en la prevención y tratamiento de enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus, la sarcopenia, la obesidad y la osteoporosis.

The classical functions of bone are the maintenance of phosphorus-calcium homeostasis, damage repair, as well its structural function which allows locomotion and protects the vital organs. The recent discovery of new functions for bone in the regulation of energy metabolism suggest that bone may be an endocrine organ. In the last decade, different genetic and molecular studies carried out in mice have determined that osteocalcin increases the secretion of insulin, and sensitivity to it, by increasing the secretion of adiponectin, stimulates the proliferation and the better functioning of the beta cells, promotes the reduction of fatty mass and an increase in the consumption of energy. These findings demonstrate the existence of a reciprocal regulation between bone and energy metabolism, mediated by osteocalcin. The recognition of the metabolic role of osteocalcin is a significant discovery in the field of osteology and endocrinology, bringing the possibility of new therapies in the treatment and prevention of metabolic diseases such as diabetes mellitus, sarcopenia, obesity and osteoporosis.

Caso clínico a debate: vacaciones terapéuticas: ¿sí o no?