Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral

The Garvan calculator and fragility fracture risk

Resumen La pérdida de masa ósea es solamente una parte del síndrome que, además de la osteoporosis densitométrica, la sarcopenia y otros factores de riesgo, va a contribuir a generar finalmente la fractura por fragilidad. La baja sensibilidad y especificidad de la medición únicamente de la densidad mineral ósea (DMO) para predecir el riesgo de fractura, ha llevado a desarrollar herramientas que incluyen varios factores conocidos de riesgo, tales como variables demográficas, de exploración física, antecedentes personales y/o familiares de fractura, presencia de enfermedades o medicaciones con influencia sobre el metabolismo óseo y factores de riesgo de caídas [1]. Alguno de estos algoritmos de predicción del riesgo de fractura no han sido validados en poblaciones externas, otros adolecen de carencias metodológicas y solo unos pocos se han integrado en Guías Clínicas nacionales de osteoporosis.

Abstract Loss of bone mass is only part of the syndrome which, in addition to densitometric osteoporosis, sarcopenia and other risk factors, eventually contributes to fragility fracture. The low sensitivity and specificity of bone mineral density (BMD) measurement in predicting fracture risk has led to the development of tools that include several known risk factors such as demographic variables, physical examination, personal and/or family history of fracture, presence of diseases or medications with influence on bone metabolism and risk factors for falls [1]. Some of these algorithms for predicting the risk of fracture have not been validated in external populations, others lack methodological deficits and only a few have been integrated into national clinical guidelines for osteoporosis.

Assessment of the predictive capacity of the Garvan calculator of 10 year risk of fracture in a Spanish population

Resumen Introducción: En los últimos años se han desarrollado varias herramientas de cálculo o escalas para valorar el riesgo de fractura por fragilidad a largo plazo. La calculadora Garvan no ha sido validada en la población española. El objetivo de este estudio fue observar su capacidad predictiva en una muestra de la población canaria y, por tanto, de la española. Material y métodos: Se incluyó a 121 pacientes a los que se les realizó un seguimiento de 10 años en nuestras consultas. A todos se les valoró el riesgo de fractura usando la calculadora Garvan y basándonos en los datos obtenidos en la primera visita realizada. Resultados: De los 121 pacientes, 30 sufrieron al menos una fractura osteoporótica a lo largo de los 10 años de seguimiento. El grupo de pacientes fracturados tenían en la escala Garvan un valor medio de riesgo de sufrir cualquier fractura por fragilidad de 27%, frente al 13% de aquellos que no sufrieron fractura (p<0,001). El área bajo la correspondiente curva ROC fue de 0,718 (IC-95% = 0,613 ; 0,824). En base a ella, se estimó que el punto de corte óptimo para considerar un alto riesgo de fractura por fragilidad fue 18,5%. A este valor le correspondió una sensibilidad de 0,67 (IC-95% = 0,47 ; 0,83) y una especificidad de 0,67 (IC-95% = 0,56 ; 0,77). Conclusiones: Nuestros resultados muestran que la escala Garvan predice adecuadamente el riesgo de fractura osteoporótica a 10 años en nuestra población. Un valor inferior a 18,5% permitiría establecer un riesgo de fractura bajo, pudiendo ser utilizada como herramienta de cribado.

Abstract Introduction: Several calculation tools or scales have been developed in recent years to assess the risk of fracture due to long-term fragility. The Garvan calculator has not been validated in the Spanish population. This study aims to observe their predictive capacity in a population sample of the Canary Islands and, therefore, of the Spanish population Material and methods: We included 121 patients who were followed up for 10 years in our consultations. All were assessed the risk of fracture using the Garvan calculator and based on the data obtained in the first visit. Results: Of the 121 patients, 30 suffered at least one osteoporotic fracture over the 10-year follow-up period. The group of patients with fractures had on the Garvan scale an average risk value to suffer any fracturing fracture of 27%, compared to 13% of those who did not suffer fracture (p<0.001). The area under the corresponding ROC curve was 0.718 (CI-95% = 0.613 ; 0.824). Based on this, the estimated optimal cut-off point to consider a high risk fracture was 18.5%. This value corresponded to a sensitivity of 0.67 (CI-95% = 0.47 ; 0.83) and a specificity of 0.67 (CI-95% = 0.56 ; 0.77). Conclusions: Our results show that the Garvan scale adequately predicts the risk of 10-year osteoporotic fracture in our population. A value lower than 18.5% would allow us to establish a low fracture risk and could be used as a screening tool.

Medical care circuits for postmenopausal patients in Spain

Resumen Objetivos: Alcanzar un consenso sobre los circuitos de atención médica de la paciente con osteoporosis postmenopáusica (OPM), incluyendo los circuitos de derivación y manejo (herramientas de evaluación y pruebas médicas), identificando perfiles de acuerdo con la opinión de expertos en metabolismo óseo pertenecientes al Sistema de Salud Español. Material y métodos: Se empleó la técnica Delphi con dos rondas de consulta sucesivas. Participaron 38 expertos en el manejo de OPM pertenecientes a 14 sociedades científicas. La revisión de la literatura y la opinión del comité científico nutrieron el cuestionario. Los expertos expresaron su "deseo" (1=rechazo total; 9=deseo más fuerte) y "pronóstico" (1=no ocurrirá en absoluto; 9=ocurrirá con máxima probabilidad) acerca de las cuestiones planteadas. Se alcanzó consenso cuando el 75% o más de los participantes puntuaron 1-3 (desacuerdo) o 7-9 (acuerdo). Adicionalmente, los expertos se dividieron en 3 grupos de discusión para complementar la información según los perfiles de pacientes previamente hallados en el método Delphi. Resultados: Se alcanzó consenso en el 75% de las preguntas. Los expertos establecieron tres perfiles de pacientes con OPM: sin fractura, con fractura vertebral y con fractura no vertebral, así como los recursos diagnósticos y terapéuticos que conviene emplear en estas pacientes. La paciente sin fractura debería ser manejada por Atención Primaria o Reumatología y se utilizarán escalas para valorar el riesgo de fractura en fases tempranas de la enfermedad. La paciente con fractura vertebral crónica debería referirse a Reumatología y Rehabilitación, y se derivará a Reumatología; mientras que la paciente con fractura vertebral aguda debería ser tratada por Cirugía Ortopédica, y así es como posiblemente ocurrirá. El diagnóstico de la paciente con fractura vertebral estará basado principalmente en la radiografía. Para la evaluación de la progresión se deberían utilizar cuestionarios sobre la capacidad funcional y escalas del dolor. Sin embargo, no se utilizarán en la práctica habitual debido a la falta de tiempo. La paciente con fractura no vertebral debería ser y será referida a Cirugía Ortopédica, recomendando realizar 3-4 radiografías anuales para asegurar la consolidación de la fractura. Conclusiones: Los resultados del método Delphi muestran los circuitos de derivación de la paciente con OPM, que se concentran en Atención Primaria y Reumatología, cuando no existe fractura, y Cirugía Ortopédica, en caso de fractura.

Abstract Objetives: To reach a consensus on the medical care circuits of patients with postmenopausal osteoporosis (PMO), including derivation and management (assessment tools and medical tests), identifying profiles according to the opinion of bone metabolism experts, from Spain’s Health Service. Material and methods: The Delphi technique was used with two successive consultation rounds, with 38 experts in PMO management belonging to 14 scientific societies taking part in the study. Review of literature and the opinion of the scientific committee rounded out the questionnaire. The experts expressed their "desire" (1=total rejection, 9=stronger desire) and "forecast" (1=will absolutely not occur; 9=will occur with maximum probability) about the issues raised. A consensus was reached when 75% or more of the participants scored 1-3 (disagreement) or 7-9 (agreement). In addition, experts were divided up into 3 discussion groups to complement the information according to patient profiles found previously in the Delphi method. Results: Consensus was reached on 75% of the questions. The experts established three profiles of PMO patients: no fracture, vertebral fracture and non-vertebral fracture, as well as the diagnostic and therapeutic resources recommended for these patients. The patient without a fracture should be managed in Primary Care or Rheumatology and scales will be used to evaluate fracture risk in early stages of the disease. The patient with chronic vertebral fracture should refer to Rheumatology and Rehabilitation, and will be Rheumatology, whereas the patient with acute vertebral fracture should be treated in Orthopedic Surgery, and this is how it will possibly happen. Diagnosis of vertebral fracture patients will be based mainly on x-rays. To assess progress, questionnaires on the functional capacity and pain scales are recommended. However, these will not be used due to the lack of time involved. The patient with non-vertebral fracture should be and will be referred to Orthopedic Surgery, with 3-4 radiographs recommended to ensure fracture consolidation. Conclusions: Delphi method results indicate that referral of PMO patients are concentrated in Primary Rheumatology, when there is no fracture, and Orthopedic Surgery, in the case of fracture.

Genetic analysis of steroid pathway enzymes associated with adverse musculoskeletal effects of aromatase inhibitors

Resumen Objetivos: Identificar putativas variantes funcionales en los genes CYP11A1 y CYP17A1 asociadas a efectos musculoesqueléticos (pérdida acelerada de la masa ósea y artralgias) derivados del tratamiento con inhibidores de la aromatasa (IA). Material y métodos: La cohorte B-ABLE es un estudio prospectivo de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en tratamiento con IA. La densidad mineral ósea en columna lumbar y cuello femoral se midió mediante densitometría, y el dolor articular mediante escala analógica visual. A partir de polimorfismos de cambio de un nucleótido (SNPs) en los genes CYP11A1 (rs4077581, rs11632698 y rs900798) y CYP17A1 (rs4919686, rs4919683, rs4919687, rs3781287, rs10786712, rs6163, rs743572), asociados previamente con eventos musculoesqueléticos, se construyeron los haplotipos para cada paciente de la cohorte, y se seleccionaron aquellos que mostraron mayor diferencia fenotípica (p<0,05). Dentro de cada haplotipo, se eligieron aquellas pacientes con fenotipos extremos para la secuenciación de los respectivos genes y la identificación de variantes genéticas funcionales. Finalmente, se realizó un análisis de regresión lineal múltiple contemplando los modelos de herencia genética dominante, recesivo y aditivo. Resultados: No se encontró ninguna mutación en las regiones codificantes. En la región del promotor basal del gen CYP11A1 se encontró una variante genética (D15S520) asociada a la pérdida de masa ósea del cuello de fémur a los 24 meses de tratamiento con IA. Conclusiones: Variantes en regiones reguladoras del gen CYP11A1 podrían modular la expresión de este gen, explicando así parte de la variabilidad fenotípica encontrada en la pérdida de hueso de las pacientes en tratamiento con IA. Objetivos: Identificar putativas variantes funcionales en los genes CYP11A1 y CYP17A1 asociadas a efectos musculoesqueléticos (pérdida acelerada de la masa ósea y artralgias) derivados del tratamiento con inhibidores de la aromatasa (IA). Material y métodos: La cohorte B-ABLE es un estudio prospectivo de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en tratamiento con IA. La densidad mineral ósea en columna lumbar y cuello femoral se midió mediante densitometría, y el dolor articular mediante escala analógica visual. A partir de polimorfismos de cambio de un nucleótido (SNPs) en los genes CYP11A1 (rs4077581, rs11632698 y rs900798) y CYP17A1 (rs4919686, rs4919683, rs4919687, rs3781287, rs10786712, rs6163, rs743572), asociados previamente con eventos musculoesqueléticos, se construyeron los haplotipos para cada paciente de la cohorte, y se seleccionaron aquellos que mostraron mayor diferencia fenotípica (p<0,05). Dentro de cada haplotipo, se eligieron aquellas pacientes con fenotipos extremos para la secuenciación de los respectivos genes y la identificación de variantes genéticas funcionales. Finalmente, se realizó un análisis de regresión lineal múltiple contemplando los modelos de herencia genética dominante, recesivo y aditivo. Resultados: No se encontró ninguna mutación en las regiones codificantes. En la región del promotor basal del gen CYP11A1 se encontró una variante genética (D15S520) asociada a la pérdida de masa ósea del cuello de fémur a los 24 meses de tratamiento con IA. Conclusiones: Variantes en regiones reguladoras del gen CYP11A1 podrían modular la expresión de este gen, explicando así parte de la variabilidad fenotípica encontrada en la pérdida de hueso de las pacientes en tratamiento con IA.

Abstract Objetives: Identify putative functional variants in the CYP11A1 and CYP17A1 genes associated with musculoskeletal effects (accelerated bone mass loss and arthralgia) derived from treatment with aromatase inhibitors (AI). Material and methods: The B-ABLE cohort is a prospective study of postmenopausal women with breast cancer undergoing AI treatment. Bone mineral density in the lumbar spine and femoral neck was measured by densitometry and joint pain using visual analogue scale. From single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes CYP11A1 (rs4077581, rs11632698 and rs900798) and CYP17A1 (rs4919686, rs4919683, rs4919687, rs3781287, rs10786712, rs6163, rs743572), previously associated with musculoskeletal events, haplotypes were constructed for each pacient from the cohort, and those haplotypes that showed greatest phenotypic differences were chosen (p<0.05). Within each haplotype, patients with extreme phenotypes were chosen for the sequencing of respective genes and identifying functional genetic variants. Finally, a multiple linear regression analysis was carried out considering the models of dominant, recessive and additive genetic inheritance. Results: No mutation was found in coding regions. A genetic variant (D15S520), in the basal promoter region of gene CYP11A1, was found associated with femoral neck bone loss at 24 month of AI treatment. Conclusions: Variants in regulatory regions of the CYP11A1 gene could modulate the expression of this gene, thus explaining part of the phenotypic variability found in bone loss of patients undergoing AI treatment.

Screening and biochemical characterization of primary hyperparathyroidism in Guayaquil (Ecuador)

Resumen Objetivos: Objetivos: Conocer la prevalencia del hiperparatiroidismo primario (HPTP) mediante el cribado con la determinación de PTH y calcio iónico, en una muestra poblacional de Guayaquil (Ecuador). Material y métodos: Estudio transversal, prospectivo, realizado entre el 1 enero de 2009 y el 30 noviembre de 2014, en 13.860 personas que acudieron a exámenes de control rutinarios. A todos se les determino en suero la hormona paratiroidea (PTH), el calcio iónico, la creatinina sérica y la 25(OH) vitamina D total (VD total). Se confirmó el diagnóstico de HPTP si el nivel de PTH y/o calcio iónico se mantenía elevado al menos en dos ocasiones diferentes. Se excluyeron los casos con elevación de la creatinina sérica, malabsorción, hepatopatías crónicas, insuficiencia de vitamina D, o los que recibían tratamientos que alteran el metabolismo fosfocálcico. Resultados: Se encontró 61 casos con la PTH elevada al menos en dos ocasiones diferentes. Entre estos, 34 presentaban insuficiencia de vitamina D y fueron excluidos del análisis. En 27 casos (4 hombres y 23 mujeres) se confirmó el diagnóstico de HPTP. La edad media en mujeres fue de 64,5±15,4 años y en hombres de 71,3±12,8 años; los valores de PTH medios fueron 115±24,2 pg/ml; de calcio iónico, 5,15±0,4 mg/dl; de VD total, 47,1±20,2 ng/ml; y de creatinina sérica 0,84±0,2 mg/ml; La prevalencia de HPTP corresponde a 2 casos por mil adultos (IC 95%: 1,71-2,18). El mayor incremento en la prevalencia ocurrió en mujeres ≥60 años. Conclusiones: En esta muestra, la prevalencia de HPTP es baja comparada con la reportada en series internacionales, siendo mayor en edades avanzadas y en mujeres. Con el cribado propuesto de PTH y calcio iónico encontramos en la mayoría de los casos la forma normocalcémica de HPTP.

Abstract Objetives: To determine the prevalence of primary hyperparathyroidism (HPTP) using PTH and Ionic calcium screening in a population sample of Guayaquil (Ecuador). Material and methods: Prospective, cross-sectional study carried out between January 1, 2009 and November 30, 2014 of 13,860 people who attended routine control tests. All were tested in serum parathyroid hormone (PTH), ionic calcium, serum creatinine and the 25 (OH) total vitamin D (total VD). The diagnosis of HPTP was confirmed if PTH or Ionic calcium levels remained high at least in two different occasions. We excluded patients with raised serum creatinine, vitamin D insufficiency, malabsorption, chronic liver disease, or those receiving treatments that alter phosphocalcic metabolism. Results: 61 cases were found with raised PTH on at least two different occasions. Among these, 34 presented vitamin D insufficiency and were excluded from the analysis. In 27 cases (4 men and 23 women) the diagnosis of HPTP was confirmed. The average age for women was 64.5±15.4 years and men of 71.3±12.8 years; average PTH values were 115±24.2 pg/ml; Ionic calcium, 5.15±0.4 mg/dl; total VD, 47.1±20.2 ng/ml; and serum creatinine 0.84±0.2 mg/ml; prevalence of HPTP corresponds to 2 cases per thousand adults (95% CI: 1.71-2.18). The greatest increase in prevalence occurred in women aged 60 years. Conclusions: PTH prevalence in this sample is low compared to that reported in international series, being higher in advanced ages and in women. With the proposed screening for PTH and ionic calcium, we detected the normocalcemic form of HPTP in most cases.

Thyroid hormones, TSH, thyroid cancer and bones in pre- and postmenopausal women

Resumen En los últimos años se han realizado progresos en el conocimiento de la regulación del desarrollo del esqueleto y del mantenimiento de la masa ósea del adulto por el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Se han hecho estudios sobre el efecto de las hormonas tiroideas sobre el osteoblasto, osteoclasto y el condrocito, que han implicado un mejor conocimiento genético y fisiológico de la acción celular de estas hormonas. Recientemente se han propuesto posibles intervenciones de las deiodinasas D2 en la osteoporosis, e incluso se ha señalado la relación entre la densidad mineral ósea, la calidad del hueso y el riesgo de fracturas con las hormonas tiroideas en mujeres postmenopáusicas normales, lo que sugiere un papel de estas hormonas, incluso dentro del rango de la normalidad tiroidea, en estas patologías. Por otro lado, la incidencia del cáncer diferenciado de tiroides, modelo experimental in vivo de la supresión de la hormona tiroidea por la terapia preventiva de recidivas, ha aumentado significativamente. Existen guías clínicas para su manejo, pero es evidente que los posibles efectos secundarios derivados requieren una precisa indicación ajustada al balance riesgo-beneficio de la dosificación de las hormonas tiroideas, prescritas a largo plazo, especialmente en los casos de baja agresividad tumoral, edad avanzada e incluso en pacientes frágiles. Las pacientes con elevado riesgo, deben ser referidas para una densitometría ósea, para considerar el tratamiento de futuras fracturas. La prevención de osteoporosis, en particular en la mujer postmenopáusica, es altamente conveniente y debe incluir dieta adecuada en calcio y suplementación de vitamina D si es necesario. No existe aún un consenso sobre el tratamiento de la osteoporosis en la paciente con cáncer de tiroides y tratamiento supresor, pero los criterios indicados para la osteoporosis postmenopáusica en general parecen aplicables. En los últimos años se han realizado progresos en el conocimiento de la regulación del desarrollo del esqueleto y del mantenimiento de la masa ósea del adulto por el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Se han hecho estudios sobre el efecto de las hormonas tiroideas sobre el osteoblasto, osteoclasto y el condrocito, que han implicado un mejor conocimiento genético y fisiológico de la acción celular de estas hormonas. Recientemente se han propuesto posibles intervenciones de las deiodinasas D2 en la osteoporosis, e incluso se ha señalado la relación entre la densidad mineral ósea, la calidad del hueso y el riesgo de fracturas con las hormonas tiroideas en mujeres postmenopáusicas normales, lo que sugiere un papel de estas hormonas, incluso dentro del rango de la normalidad tiroidea, en estas patologías. Por otro lado, la incidencia del cáncer diferenciado de tiroides, modelo experimental in vivo de la supresión de la hormona tiroidea por la terapia preventiva de recidivas, ha aumentado significativamente. Existen guías clínicas para su manejo, pero es evidente que los posibles efectos secundarios derivados requieren una precisa indicación ajustada al balance riesgo-beneficio de la dosificación de las hormonas tiroideas, prescritas a largo plazo, especialmente en los casos de baja agresividad tumoral, edad avanzada e incluso en pacientes frágiles. Las pacientes con elevado riesgo, deben ser referidas para una densitometría ósea, para considerar el tratamiento de futuras fracturas. La prevención de osteoporosis, en particular en la mujer postmenopáusica, es altamente conveniente y debe incluir dieta adecuada en calcio y suplementación de vitamina D si es necesario. No existe aún un consenso sobre el tratamiento de la osteoporosis en la paciente con cáncer de tiroides y tratamiento supresor, pero los criterios indicados para la osteoporosis postmenopáusica en general parecen aplicables.

Abstract In recent years, progress has been made in regulating skeletal development and maintenance of bone mass of the adult by the hypothalamus-pituitary-thyroid axis. Studies have been carried out into the effect of thyroid hormones on the osteoblasts, osteoclast and the chondrocyte. This research has led to better genetic knowledge into the physiology of the cellular action of these hormones. Recently, possible D2 deodinase interventions in osteoporosis have been proposed. The link between bone mineral dignity, bone quality and the risk of fractures with thyroid hormones in normal postmenopausal women suggest a role for these hormones, even within the range of normal thyroid, in these diseases. On the other hand, the incidence of differentiated thyroid cancer, experimental in vivo thyroid hormone suppression by therapy, recurrent disease, has increased significantly. There are management guides, but it is clear that the secondary derivatives require a precise balance-adjusted indication, risk-benefit ratio of thyroid hormone dosage, prescribed long term, especially in cases of low tumor aggressiveness, advanced age and even in fragile patients. High risk patients should be referred for a bone densitometry, to consider treating future fractures. Prevention of osteoporosis, particularly in postmenopausal women, is highly desirable and should include adequate diet in calcium and vitamin D supplementation if necessary. There is still no consensus on osteoporosis treatment in the patient with thyroid cancer and suppressive treatment, but the indicated criteria for postmenopausal osteoporosis seem to be applicable in general.