Introducción

Neisseria meningitidis (meningococo), bacteria gramnegativa con reservorio humano en la nasofaringe, es una de las principales causas de infecciones bacterianas invasivas en el mundo¹. Seis serogrupos, que se clasifican por sus polisacáridos capsulares, tienen riesgo para la salud: A, B, C, W, X, Y². La bacteria puede superar las barreras defensivas del organismo y propagarse al sistema nervioso central, originando una enfermedad meningocócica invasiva (EMI) y produciendo meningitis, sepsis o ambas. La EMI puede tener consecuencias muy graves, incluyendo daño cerebral, pérdida auditiva, pérdida de miembros, alteraciones del neurodesarrollo y muerte. Se han identificado factores de riesgo que facilitan este proceso de invasión, como la exposición al humo del tabaco, el tiempo seco y frío, el hacinamiento y la infección por el virus de la gripe^2-3.

En 2016 se notificaron 3280 casos de EMI en Europa, con 304 muertes⁴. En España, en la temporada 2017-2018 se notificaron 372 casos, de los que se confirmaron 346 (incidencia de 0,74/100.000 habitantes); de ellos, 142 (41%; incidencia de 0,3/100.000 habitantes) fueron causados por el serogrupo B. La incidencia de EMI por el serogrupo B ha disminuido desde la temporada 1999-2000 (0,69/100.000 habitantes), y el descenso es más importante en los menores de 1 año (24,99/100.000 habitantes en 1999-2000 a 5,85/100.000 habitantes en 2017-2018)⁵.

La técnica de vacunología inversa permitió la identificación de las proteínas (NadA, NHBA, fHbp y PorA) utilizadas para la fabricación de la vacuna frente a N. meningitidis del serogrupo B, 4CMenB (Bexsero®)⁶. Estos antígenos pueden encontrarse o no en las diferentes cepas de N. meningitidis serogrupo B, y la técnica MATS (Meningococcal Antigen Typing System; ELISA cuantitativo y cualitativo) evalúa si la cepa bacteriana estaría cubierta por la vacuna⁷.

La ficha técnica inicial de 4CMenB en 2013 indicaba tres pautas de vacunación posibles según la edad de inicio: comienzo antes de los 6 meses, tres dosis más un recuerdo (3+1); comienzo entre los 6 meses y 2 años, tres dosis (2+1); comienzo desde los 2 años, dos dosis. En junio de 2018 se autorizó una pauta 2+1 para comenzar a los 3-5 meses, utilizada en el Reino Unido para la vacunación sistemática⁸. La primera dosis no debe administrarse antes de los 2 meses de edad, límite actual establecido de seguridad y eficacia para 4CMenB⁶.

Tras su aprobación en España en junio de 2013, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios la clasificó como medicamento de uso hospitalario y autorizó su administración en personas con deficiencias del complemento, asplenia o en tratamiento con eculizumab, personal de laboratorio en contacto con N. meningitidis, y en casos de brote y estudios de contactos, todo ello según la epidemiología del momento y los criterios de introducción de vacunas en el programa vacunal⁹.

Tras una nueva evaluación de su seguridad, en septiembre de 2015 pasó a ser un medicamento sujeto a prescripción médica disponible en farmacias al precio de 105,60 € la dosis¹⁰. Esta modificación originó una gran demanda entre la población. En 2016, España fue el país del mundo donde más se consumió esta vacuna (17% de la producción mundial), aun teniendo unas tasas de la enfermedad inferiores a las de otros países. Casi el 65% de los niños que la recibieron tenían entre 2 y 11 años, y solo un 13% se administraron a niños menores de 1 año, que es el colectivo más vulnerable¹¹.

La Asociación Española de Pediatría viene defendiendo desde 2014 su inclusión en el calendario vacunal sistemático en España¹².

El objetivo de este estudio es evaluar el coste-utilidad de la inclusión de 4CMenB en el calendario vacunal sistemático en España.

Método

Se realizó una evaluación económica de coste-utilidad con perspectiva del pagador (Sistema Nacional de Salud) y siguiendo la guía de López-Bastida et al.¹³ (véase tabla I del Apéndice online). La población de estudio fueron todos los recién nacidos en España durante el año 2015 (418.432)¹⁴. Se compararon dos estrategias: la introducción de la vacunación sistemática en los recién nacidos frente a la no introducción de la vacuna en el calendario sistemático (estado actual). Se realizó un modelo con la pauta 3+1 (2, 4, 6 y 12 meses) y otro con la pauta 2+1 (3, 5 y 12 meses). Como horizonte temporal se consideró la esperanza de vida de la cohorte modelizada (82,7 años).¹⁵

Modelo

Se realizó un árbol de decisión modificado de Gasparini et al.¹⁶ (Fig. 1) que emplea las dos estrategias mencionadas. En la estrategia de vacunación, los niños pueden o no ser vacunados (cobertura de vacunación), y los vacunados sufrirán los efectos adversos de 4CMenB. Los vacunados tendrán protección contra un porcentaje de cepas de meningococo B (estimado según MATS). En los vacunados y cubierta la cepa por MATS, se divide entre vacunación efectiva o no. Los niños vacunados, con cepas cubiertas y vacunación efectiva no padecerán la enfermedad en la franja temporal de cobertura de la vacuna (desde los 2 o 3 meses hasta los 48 meses)¹⁷. Los niños que no se hayan vacunado, que la cepa no esté cubierta por la vacuna o que esta no haya sido efectiva sufrirán la enfermedad igual que en la estrategia de no vacunación. En la estrategia de no vacunación, la enfermedad se presenta en la cohorte según la tasa de incidencia por edad.

Figura 1.  Árbol de decisión. 

Con respecto al modelo de Gasparini et al.¹⁶ se incluyeron el porcentaje de cepas cubiertas en España según MATS y la incidencia en los meses hasta la primera dosis de 4CMenB. Este modelo es adecuado ya que la enfermedad no muestra un patrón de recurrencia-remisión de estados de salud que haga que sea estrictamente necesario un modelo de Markov. Aunque un árbol de decisión no tiene ciclos, nuestro modelo tiene en cuenta el tiempo en que ocurre la aparición de EMI y, si se sobrevive, su impacto en el resto de la vida de la persona, al calcular los costes y los años de vida ajustados por calidad (AVAC) de forma anual y sumarlos para la totalidad del horizonte temporal del modelo.

Todas las variables del modelo (probabilidades, costes, utilidad y tiempo) se presentan en la Tabla 1. Sus fuentes se detallan en la tabla II del Apéndice online.

Tabla 1.  Resumen de las variables incluidas en el modelo (valor en escenario base) 

Variable	Número	Tiempo de imputación	Probabilidad	Coste	Utilidad
Cobertura de vacunación			0,945
Cepas cubiertas según MATS			0,6867
Efectividad de la vacuna			0,95
Incidencia de la enfermedad por edad		0 a 12 meses	0,0000998
		13 a 48 meses	0,0000372
Mortalidad de la enfermedad			0,086
Secuelas de la enfermedad
Amputación		1 año	0,01	11.592,67 €	0,613
Ansiedad		Anual	0,068	950,60 €	0,687
Artritis		1 año	0,025	1.065,86 €	0,69
Depresión		Anual	0,05	1.730,75 €	0,729
Déficit motor		Anual	0,019	7.625,18 €	0,83
Ceguera		Anual	0,004	667,12 €	0,26
Epilepsia o convulsiones		Anual	0,02	3.937,17 €	0,83
Discapacidad neurológica grave		Anual	0,021	93.836,32 €	0,06
Retraso mental		Anual	0,254	7.450,93 €	0,541
Pérdida auditiva con implante coclear		1 año	0,02	38.403,44 €	0,81
		Anual		744,08 €
Pérdida auditiva bilateral grave		Anual	0,05	5.596,42 €	0,91
Pérdida auditiva unilateral grave		Anual	0,05	5.596,42 €	0,91
Necrosis de piel		1 año	0,015	1.054,27 €	0,9
Cicatrices		1 año	0,03	573,48 €	1
Problemas comunicativos		16 años	0,037	9.729,46 €	0,39
Fallo renal		5 años	0,019	49.879,36 €	0,82
Migraña crónica		Anual	0,1	2.854,02 €	0,814
Reacciones adversas de la vacunación			0,02
Coste por dosis de vacuna				64,55 €
Coste de administración de la vacuna				5,22 €
Coste de los tratamientos agudos hospitalarios				11.180,28 €
Coste paracetamol infantil				1,68 €
Coste visita pediatra				59,58 €
Coste rifampicina				3,86 €
Niños contactos de un caso	30
Coste horas epidemiólogo				208,00 €
Consultas de seguimiento	×12			27,57 €
Potenciales evocados visuales (prueba diagnóstica)				126,42 €
Potenciales evocados auditivos (prueba diagnóstica)				143,20 €
Duración y AVAC en los efectos adversos de la vacuna		1 día			0,96
Duración y AVAC en la hospitalización		15 días			0,1
Duración de la inmunidad de la vacuna		36 meses tras recuerdo
Esperanza de vida en el fallo renal		5 años

AVAC: años de vida ajustados por calidad; MATS: Meningococcal Antigen Typing System.

En la tabla II del Apéndice online se encuentran todas las variables y las fuentes de donde fueron extraídos los datos. Costes ajustados al año 2015.

En las secuelas, la columna «Tiempo de imputación» se refiere a la duración de los costes, y «Utilidad» se atribuye a la esperanza de vida.

Los datos de incidencia, mortalidad y cohorte de inicio usados en el estudio fueron los publicados para la temporada 2013-2014¹⁸, ya que fue en septiembre de 2015 cuando se permitió la venta en farmacias de 4CMenB y los datos posteriores podrían estar sesgados por el efecto de la vacuna en la población.

Los costes se ajustaron al valor de 2015 a través del Índice de Precios al Consumidor. Los costes de la vacuna y de su administración se imputan a los cubiertos por la campaña de vacunación; los costes de las reacciones adversas, a los afectados; los costes de salud pública y de tratamientos agudos hospitalarios, a los casos; los costes de seguimientos, a los supervivientes de EMI; y los costes de las secuelas, a los afectados por ellas.

Se usó el umbral de razón coste-utilidad incremental (RCUI) propuesto por Vallejo Torres et al.¹⁹ (24.000 €/AVAC), ya que no existe uno dictado por las autoridades sanitarias. Se aplicó una tasa de descuento del 3% anual para los costes y los AVAC¹³.

En cuanto a los efectos adversos, 4CMenB produce reacción febril (>38°C) y reacciones locales con más frecuencia que otras vacunas sistemáticas, en especial si se administra de manera concomitante con las vacunaciones del calendario, por lo que se recomienda la vacunación separada del calendario actual y en ocasiones el uso de paracetamol profiláctico. Los casos de EMI que se generasen tras los 48 meses no están contemplados en los costes totales de ninguno de los dos modelos, ya que no serían prevenibles según la posología y la inmunogenicidad actual de la vacuna.¹⁷

Resultados

El impacto epidemiológico de la introducción de la vacunación sistemática con 4CMenB supondría, en la franja de 0 a 4 años de edad, una reducción de 31 casos y 3 muertes en el modelo 3+1, y de 29 casos y 2 muertes en el modelo 2+1. Seguirían existiendo casos en las estrategias de vacunación de ambos modelos. Se necesita vacunar a 12.736 niños para evitar un caso y a 148.087 para evitar una muerte en el modelo 3+1, y a 13.681 y 159.079, respectivamente, en el modelo 2+1. La RCUI del modelo 3+1 es de 351.839 €/AVAC (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 265.193-538.428) y la del modelo 2+1 es de 278.556 €/AVAC (IC95%: 210.285-430.122) (Tabla 3 y tablas III y IV del Apéndice online).

La estrategia de vacunación sistemática supondría un coste de 116 M€ con la pauta 3+1 o de 89 M€ con la pauta 2+1. La estrategia de no vacunación supondría en ambos casos 9,4 M€. En la estrategia de introducción, el coste en vacunas supone un 88% del coste total con la pauta 3+1 y un 86% con la pauta 2+1.

Análisis de sensibilidad y escenarios alternativos

Con respecto a los 32 escenarios (Fig. 2), solo dos alternativos se encuentran en el umbral de 24.000 €/AVAC, que son los específicamente creados para ello modificando el precio real de la dosis de 4CMenB. El rango de los otros 30 escenarios va de 92.205 €/AVAC a 555.479 €/AVAC.

Figura 2.  Análisis de sensibilidad determinístico univariante. Escenarios alternativos: precio de la dosis modificado y sin costes de administración. Línea discontinua: límite de la ratio coste-utilidad incremental de 24.000 €/AVAC. 

Debido al gran impacto en los costes de la estrategia de vacunación que tiene el precio de la dosis de la vacuna, una disminución de este tiene una gran repercusión en la RCUI. La tasa de descuento también tiene un gran peso en el modelo, ya que los costes de las secuelas son a muy largo plazo y se ven fuertemente afectados por la tasa de descuento. Destaca la modificación que produce la incidencia de la enfermedad y la cobertura de cepas de la vacuna, que cuanto más altas son más disminuye la RCUI, pero sin llegar en ningún momento al umbral de coste-utilidad.

Al cambiar la incidencia de la enfermedad se modifican el número de casos y de fallecidos por EMI, pero no el porcentaje de casos evitados por la vacunación con respecto al escenario base. Al cambiar la cobertura de cepas por la vacuna no se modifican el número de casos ni las muertes en la estrategia de no vacunación, y sí varían tanto los casos como las muertes en la estrategia de vacunación y el porcentaje de casos evitados por la vacuna. El modelo 2+1 es más costo-efectivo que el modelo 3+1, principalmente por la disminución del coste en vacunas, pero al retrasar el inicio de la vacunación hasta los 3 meses disminuye el número de casos evitados. Los resultados por cada escenario modelizado se encuentran en la tabla III del Apéndice online. En la Figura 3 se muestra el resultado del análisis de Monte Carlo en ambos modelos.

Figura 3.  Análisis de Monte Carlo; 1000 simulaciones por modelo. Línea discontinua: límite de la ratio coste-utilidad incremental de 24.000 €/AVAC. 

Discusión

Los resultados indican que la vacunación sistemática con Bexsero® (4CMenB) no es coste-efectiva al precio actual. En el modelo 3+1, la RCUI es de 351.839 €/AVAC y evita 31 casos y 3 muertes, y en el modelo 2+1 es de 278.556 €/AVAC y evita 29 casos y 2 muertes. En ambos modelos, en la estrategia de vacunación sistemática más del 80% de los costes se debe al precio de la dosis de 4CMenB.

Las variables que más influyen en el modelo son el precio de la vacuna, la tasa de descuento, las cepas cubiertas según MATS y la incidencia de la enfermedad. Solo con un precio alterado de 1,45 € para la pauta 3+1 y de 3,37 € para la pauta 2+1 (el coste para la administración es de 64,5 €²¹) la introducción de la vacunación estaría dentro del umbral de coste-utilidad, considerado un umbral de 24.000 €/AVAC.

Nuestro estudio presenta las limitaciones propias de un estudio de modelización y las dificultades para encontrar datos económicos en el contexto nacional, como ocurre también en otros países europeos. En la modelización de la vacunación asumimos que todos los niños cubiertos reciben las tres o cuatro dosis según el esquema de vacunación, y no se contempla una pauta vacunal parcial.

Nuestro estudio tiene limitaciones que pueden influir en ambos sentidos en los resultados de la RCUI. Aquellas que tienden a un aumento de la RCUI, yendo en contra del coste-utilidad, son cuatro: 1) el uso de la técnica MATS (aunque sea el predictor más usado en los estudios de referencia puede ofrecer resultados conservadores ⁷); 2) la perspectiva del pagador registra menos costes en las secuelas que una perspectiva de costes sociales; 3) la EMI podría causar varias secuelas a la vez (en nuestro estudio económico, como en otros, asumimos que los supervivientes pueden tener una única secuela¹⁴); y 4) el tipo de modelo no nos permite evaluar el efecto rebaño de la vacuna al estudiarse en una única cohorte (el efecto rebaño es la posible externalidad positiva que se crea al disminuir la circulación del agente infeccioso y proteger a sujetos no vacunados). Entre las limitaciones que tienden a disminuir la RCUI, favoreciendo el coste-utilidad, encontramos las siguientes: 1) la incidencia de la EMI en los últimos años está disminuyendo, pero nosotros hemos tenido que tomar la tasa de incidencia de 2013-2014¹⁸; 2) asumimos que no existen pérdidas de vacunas por retiradas de lotes ni por rotura de la cadena de frío; 3) no se han tenido en cuenta el coste del paracetamol profiláctico ni el tratamiento de la fiebre posvacunal que no requiere consulta médica de urgencia; y 4) aunque la capacidad de crear inmunidad no es completa con la primera dosis de la vacuna, consideramos protegido al niño desde la administración de esta¹⁷.

Hay que tener en cuenta que la introducción de la vacuna puede llevar a una selección de cepas no cubiertas por ella, y recordar que la incidencia de EMI tiene una variabilidad cíclica, aunque tendente a la baja en el caso español^3-5.

Entre las fortalezas de nuestro estudio cabe mencionar que hemos creado un modelo muy completo que incluye los costes de salud pública, los costes de seguimiento y la pérdida de calidad de vida por los efectos adversos que no están contemplados en todos los estudios similares. Un estudio con perspectivas de costes sociales disminuiría aún más la RCUI, pero se desconoce si llegaría a cumplir los umbrales de coste-efectividad. 4CMenB fue aprobada para la prevención de la EMI causada por el serogrupo B⁶, por lo que hemos restringido su uso a este serogrupo. Sin embargo, contiene antígenos que se presentan en otros serogrupos de N. meningitidis, aunque su capacidad de inmunogenicidad no ha sido aún bien estudiada²².

Nuestros resultados se enmarcan en el informe del posible impacto epidemiológico de la vacuna del Ministerio de Sanidad en 2013²³, en el que se expone que sería necesario vacunar a 12.853 niños menores de 1 año en España (entre 10.427 y 18.469) para prevenir un caso y 117.827 niños (entre 95.648 y 169.377) para prevenir un fallecimiento en menores de 1 año.

Es complicado comparar nuestros resultados con los de otros países de nuestro entorno, ya que la cobertura de cepas, la incidencia y los costes son diferentes^4,7. Aun así, destacamos que en ninguno de los países en el contexto europeo se obtiene una RCUI coste-efectiva incluso con perspectivas de costes sociales con el precio de la dosis en España²⁴. En un estudio alemán²⁵ que tiene en cuenta los efectos directos de la vacunación (sin efecto rebaño) la RCUI es de 2M €/AVAC, y asumiendo un 60% de eficacia de eliminación del estado de portador es de 1.160.000 €/AVAC. Un estudio italiano¹⁶ muestra una RCUI con la perspectiva de costes del pagador de 120.990 €/AVAC y con perspectiva social de 109.762 €/AVAC. En Francia²⁶ resulta una RCUI de 381.000 €/AVAC en ausencia de efecto rebaño y de 222.600 €/AVAC teniendo en cuenta la efectividad sobre el estado de portador. En Inglaterra²⁷ se prevé una reducción del 26,3% de los casos en los primeros 5 años con efecto rebaño y del 24% sin efecto rebaño, con la misma pauta vacunal que en nuestro estudio. Se observa aquí que el efecto rebaño no parece tener mucha trascendencia en los primeros años de vida. En septiembre de 2015, el Reino Unido incluyó en su calendario oficial esta vacuna para lactantes (esquema 2+1) y se han notificado los resultados de los primeros 10 meses del programa: una cobertura del 88% para las dos primeras dosis y una efectividad del 83% frente a cualquier cepa de meningococo del serogrupo B y del 94% frente a las cubiertas por la vacuna. Los casos notificados de EMI por meningococo del serogrupo B se han reducido un 50% en la población diana de la vacunación (37 casos versus 74 de media)⁸; estos resultados son muy similares a los de nuestro modelo 2+1.

La pauta de administración recomendada actualmente conllevaría tres o cuatro citas más en el calendario vacunal²³. Si se administrase de manera concomitante con otras vacunas, los ensayos clínicos sugieren un aumento de la frecuencia y de la gravedad de la fiebre posvacunal⁸, lo que podría llevar a una disminución en la adherencia a esta y otras vacunas. Además, se envían a la sociedad mensajes contradictorios entre sociedades científicas (Asociación Española de Pediatría y Sociedad Española de Salud Pública y Administración Sanitaria) y se plantea la introducción de la vacuna en el calendario solo en algunas comunidades autónomas, para una enfermedad como la EMI que tiene un alto impacto mediático por sus elevadas mortalidad y morbilidad^12,24,28-29.

En conclusión, dada la epidemiología de la EMI, el precio actual de la vacuna y la información que tenemos en la actualidad, teniendo presentes las limitaciones y las fortalezas de esta evaluación económica, no podemos considerar que la inclusión de 4CMenB en el calendario de vacunaciones sistemáticas español sea una medida coste-efectiva.