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INTRODUCCIÓN
La disponibilidad de los nuevos antivirales de acción directa (AAD) para el tratamiento de la hepatitis C crónica ha provocado un cambio significativo en la epidemiología de la enfermedad 1,2. Hasta el año 2012, el tratamiento se basaba en el uso de peg-interferón y ribavirina, que aportaban una eficacia del 40-80% en función del genotipo y grado de fibrosis hepática, con importantes efectos secundarios 3,4. En 2012 se introdujeron los AAD de primera generación (boceprevir y telaprevir), mejorando la eficacia, pero empeorando el perfil de seguridad 5,6. La segunda generación de AAD disponible en 2014, cambió de forma radical el abordaje terapéutico de la hepatitis C crónica 7. La posibilidad de asociar estas moléculas en tratamientos libres de interferón, más breves, bien tolerados y con eficacias superiores al 95%, aumentó la demanda de tratamiento por los pacientes. El elevado coste de estos fármacos generó tensiones financieras en los Sistemas Sanitarios, y en España, impulsó la puesta en marcha en marzo de 2015 del "Plan Estratégico Nacional para el abordaje de la hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud" (PENHC) 8.
El PENHC fue acompañado del mayor presupuesto de la historia de la sanidad española dirigido de forma finalista a una enfermedad concreta (8). Desde el punto de vista de la evaluación económica, el problema no era el coste-efectividad de los medicamentos, sino su impacto presupuestario 8,9. El análisis del impacto presupuestario (AIP) es una herramienta de planificación que estima los cambios esperados en el gasto de un sistema sanitario tras la adopción de una nueva intervención. Puede ser independiente o parte de una evaluación económica integral junto con un estudio coste-efectividad (ECE) 9).
Los ECE basados en los ensayos clínicos mostraron que los nuevos AAD eran, en general, eficientes desde la perspectiva del sistema de salud español 2,10,11,12. Sin embargo, en la práctica clínica puede haber importantes diferencias con respecto a los ensayos clínicos en parámetros de eficacia, seguridad, consumo de recursos sanitarios o coste de los medicamentos. Este hecho, unido a la heterogeneidad clínico-epidemiológica de la hepatitis C crónica, podría generar variaciones en la eficiencia de los nuevos tratamientos 13. En el PENHC se señalaba la carencia de información basada en la práctica real acerca de la efectividad terapéutica de los AAD y se establecía como objetivo su monitorización 8. A partir de bases de datos administrativas, epidemiológicas y clínicas se ha monitorizado la población con infección activa por el virus de hepatitis C residente en Navarra con información sobre el grado de fibrosis hepática, el tratamiento y su resultado 14. Esta información abre el camino a conocer el resultado económico y de beneficio en salud de los AAD.
El objetivo de este estudio fue la evaluación económica de la aplicación del PENHC en Navarra en sus dos primeros años de funcionamiento, mediante la estimación de la razón el coste-efectividad y el AIP con los parámetros obtenidos de la práctica clínica ("real-world data") en la población de pacientes con hepatitis C crónica tratados.
MÉTODOS
Mediante simulación de eventos discretos 15 se modelizó de forma individual para cada paciente el cambio que la respuesta viral sostenida (RVS) produjo en la historia natural de la hepatitis C frente a una alternativa sin tratamiento. El modelo permitió calcular los resultados en salud medidos en años de vida ajustados por calidad (AVAC) y los costes, para obtener la razón coste-efectividad y el impacto presupuestario desde la perspectiva del Servicio Navarro de Salud. Se empleó un horizonte temporal que abarcaba la vida del paciente para el cálculo de la razón coste-efectividad y 30 años para el AIP. La aplicación de la estrategia nacional se comparó con la alternativa de la ausencia de tratamiento, ya que el PENHC establece la no idoneidad de los antiguos tratamientos y que los nuevos se apliquen a todos los pacientes de forma gradual 8. El ECE se realizó con descuento del 3%, tanto para los costes como para la efectividad, estimando a su vez el ICER sin descuento en el análisis de sensibilidad 16. Para el AIP no se aplicó descuento en las estimaciones de costes 9.
Población de estudio
La población considerada incluyó al conjunto de pacientes con infección crónica por el virus de hepatitis C con residencia estable en Navarra, tratados con AAD entre el 1 del abril de 2015 y el 31 de diciembre de 2016. El modelo reprodujo individualmente las características clínico-epidemiológicas (sexo, edad, grado de fibrosis, coinfección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), RVS y coste del tratamiento) de cada paciente tratado. El tratamiento seleccionado se actualizó periódicamente en función de la aparición de nuevos tratamientos. Las opciones terapéuticas disponibles se priorizaron en función de la evidencia de su eficacia y seguridad, así como de su coste, con el fin de seleccionar las opciones más eficientes. Las opciones empleadas cronológicamente fueron sofosbuvir/simeprevir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +/- dasabuvir, sofosbuvir/ledipasvir, elbasvir/grazoprevir o sofobuvir/daclatasvir. En el caso del genotipo 3 se empleó la combinación sofosbuvir/daclatasvir. Otras combinaciones pan-genotípicas más recientes no estuvieron disponibles en el periodo del estudio.
Modelo de simulación de eventos discretos
La simulación de eventos discretos es una técnica de modelización que permite construir modelos poblacionales útiles para llevar a cabo ECE y AIP 9,15,17. El software utilizado para la programación fue R. El modelo se estructuró en dos etapas (Fig. 1). En la primera, el paciente evoluciona entre los estados de fibrosis mediante ciclos anuales hasta alcanzar la primera descompensación de la cirrosis. Sus parámetros se obtuvieron de la literatura por no disponer de estudios específicos en población española, aplicando probabilidades de transición entre los diferentes grados de fibrosis, ajustadas por edad y sexo 1,18. Posteriormente, los pacientes evolucionaban de cirrosis compensada a cirrosis descompensada y hepatocarcinoma también en base a probabilidades de transición provenientes de la literatura 18. En la segunda etapa, la fase de enfermedad hepática crónica avanzada se modelizó con los resultados de un estudio en población navarra que analizó la supervivencia en las diferentes etapas posteriores a la descompensación de la cirrosis, y permitió disponer de las funciones específicas del tiempo hasta la ocurrencia de nuevas descompensaciones, hepatocarcinoma y trasplante hepático 19. Partiendo de las causas de descompensación inicial categorizadas en cuatro grupos (ascitis, encefalopatía hepática, infección bacteriana y varices esofágicas), se calcularon los costes por el número y tipo de re-hospitalización entre los pacientes con cirrosis descompensada. Como análisis de sensibilidad probabilístico se llevaron a cabo mil simulaciones de la cohorte de pacientes que se analizaron mediante el plano coste efectividad 15,16, que consiste en un gráfico de dispersión de puntos en el que los valores del eje de abscisas representan la efectividad incremental (medida en AVAC) y los valores del eje de ordenadas el coste incremental (expresado en euros) de cada simulación 20.
Fig. 1 Diagrama de flujo del modelo de historia natural de la hepatitis C (RVS: respuesta viral sostenida; EH: encefalopatía hepática; HGHP: hemorragia gástrica por hipertensión portal; IB: infección bacteriana).
Los pacientes que alcanzaban la RVS se consideraron curados. En los casos de fibrosis 3 y 4 con viremia negativa se mantuvo la progresión de la enfermedad hacia cirrosis descompensada o hepatocarcinoma con una probabilidad más baja 18. Sin embargo, los pacientes con tratamiento fallido o sin tratamiento evolucionaban a lo largo de la historia natural de la enfermedad. El modelo consideró la supervivencia diferencial condicionada por la existencia de coinfección con el VIH 21. La mortalidad extra-hepática se incorporó en el modelo asignando tiempo hasta muerte por causas extra-hepáticas mediante una función de supervivencia paramétrica de Gompertz calculada a partir de las tasas de mortalidad de la población general de Navarra mediante una función de densidad de vida 22. Dado que los parámetros se calcularon en población general, se aplicó un ajuste mediante un hazard ratio, debido a que su mortalidad extra-hepática es mayor en pacientes con hepatitis C crónica 23. Los pacientes en lista de espera de trasplante por cirrosis descompensada fueron tratados con los nuevos fármacos en función a la práctica clínica habitual. Los pacientes trasplantados tratados con éxito se consideraron curados y con una evolución igual a cualquier paciente trasplantado por causa distinta a la infección por virus C 18.
Costes y utilidades
El coste de los fármacos dependió de las combinaciones empleadas y descendió a lo largo de los dos años. El estudio recogió para cada paciente el coste real del esquema terapéutico aplicado a partir de los registros del Servicio de Farmacia.
Para la estimación de los costes de la progresión de la enfermedad, se diferenció entre costes de transición o coste de evento, y costes derivados de cada estado de salud. Los primeros corresponden a la atención hospitalaria de las complicaciones de la enfermedad hepática crónica y los segundos incluyen los recursos utilizados durante el seguimiento de los pacientes. Los costes de los pacientes ingresados por cirrosis descompensada, hepatocarcinoma y trasplante hepático se obtuvieron de las tarifas por los servicios prestados por el Servicio Navarro de Salud que están basadas en la clasificación de los pacientes por grupos relacionados de diagnóstico de 2014 (24). Los costes de monitorización se calcularon de acuerdo con la práctica médica habitual y los costes unitarios del Servicio Navarro de Salud 24. Los tratamientos de 12 semanas de duración incluyeron una visita médica inicial y 4 visitas posteriores en las semanas 4, 8 y 12 y a las 12 semanas post-tratamiento. En todas las visitas se incluyó la toma de muestras para análisis bioquímico y recuento hematológico. La determinación de la carga viral se incluyó en la visita inicial y en las semanas 4 y 12, y a las 12 semanas post-tratamiento. Los tratamientos de 24 semanas incluyeron 2 visitas adicionales en las semanas 8 y 24, que incluyeron un análisis bioquímico, recuento hematológico y una determinación de la carga viral en la semana 24.
Cada estado de salud incluido en el modelo recibió un valor de utilidad específico según la gravedad de la enfermedad. En ausencia de información de la población española, los valores de utilidad se obtuvieron de un estudio británico que se basó en las tarifas EQ-5D y Time Trade-Off (25).
La validación externa del modelo se efectuó estimando el porcentaje de pacientes que progresaron a cirrosis partiendo de una estructura poblacional similar a la de los pacientes tratados. Debido a la diferente progresión por sexo incorporada en el modelo 2, este parámetro se calculó de forma separada para hombres y mujeres. Además se calculó la esperanza de vida en varios estados de la enfermedad hepática crónica, la tasa de mortalidad por causas hepáticas (enfermedad hepática avanzada, trasplante hepático y/o mortalidad hepática relacionada) y la tasa de mortalidad por causas ajenas a la enfermedad hepática en una cohorte teórica de pacientes con una edad de 49 años.
RESULTADOS
La población de estudio incluyó a 656 pacientes con infección crónica por el virus de hepatitis C en Navarra y tratados entre el 1 de abril de 2015 y el 31 de diciembre de 2016. Un 78% de los pacientes tenía entre 40 y 60 años y el 68% eran hombres. El 68% de los individuos presentaba infección por genotipo 1 del VHC y el 20% tenía coinfección por el VIH. El 30% de los pacientes tenían fibrosis grado F0-F1, el 29% F2-F3, y el 38% tenían diagnóstico de cirrosis sin antecedente de descompensación (Tabla 1).
Tabla 1 Características, costes de tratamiento y respuesta viral sostenida de la cohorte de pacientes tratados por la infección del virus de la hepatitis C en Navarra
F0-F4: fibrosis estadios 0 a 4. *Porcentaje calculado sobre el número de pacientes en cada estadio de la enfermedad.
Los resultados de validación mostraron que desde el diagnóstico el 10% y el 15% de las mujeres progresaron a cirrosis en los primeros 20 y 30 años respectivamente, frente al 13% y 16% de los hombres. En la validación de la esperanza de vida se vio que es decreciente a medida que progresa la enfermedad hepática crónica (Tabla 2). En estadios iniciales las muertes se debieron principalmente a causas ajenas a la enfermedad hepática, mientas que las complicaciones hepáticas ganaron relevancia en el estadio de cirrosis descompensada.
Tabla 2 Validación del modelo mediante el cálculo de la supervivencia por estado para diferentes edades
La razón coste-efectividad incremental media con descuento del conjunto de la cohorte fue de 5.346 euros/AVAC, siendo más eficiente a medida que aumentó el nivel de fibrosis, hasta alcanzar niveles de dominancia en la fibrosis grado F4 (Tabla 3). La RCEI fue notablemente más alta en el grupo con cirrosis descompensada y hepatocarcinoma pendientes de trasplante, y alcanzó 57.821 euros/AVAC. Las estimaciones de la RCEI en el modelo probabilístico se situaron en el cuadrante con costes y efectividades incrementales positivas del plano coste-efectividad y todas las RCEIs se encontraron lejos del umbral de eficiencia de 20.000 euros/AVAC (Fig. 2). El resultado sin descuento fue en la misma línea, aunque los menores costes incrementales indican que es a largo plazo donde se esperan los ahorros en los costes de la enfermedad hepática avanzada (Tabla 3).
Fig. 2 Análisis de sensibilidad probabilístico. Plano coste-efectividad comparando la estrategia de tratamiento versus no tratamiento.
Tabla 3 Análisis coste-efectividad con descuento y sin descuento de la aplicación de la estrategia nacional de la hepatitis C en Navarra
AAD: antivirales de acción directa; AVAC: Años de vida ganados ajustados por calidad; RCEI: razón coste-efectividad incremental; F0-F4: fibrosis estadios 0 a 4; CD: cirrosis descompensada; HC: hepatocarcinoma; TH: trasplante de hígado.
El impacto epidemiológico (Tabla 4) y el impacto presupuestario (Fig. 3) se calcularon con un enfoque poblacional. El coste total de los tratamientos en el período de estudio fue de 13 millones de euros. Los costes asociados a la enfermedad hepática crónica van disminuyendo a medida que se va expresando el beneficio del tratamiento y, en consecuencia, aumenta el ahorro debido a los casos evitados de cirrosis descompensada, hepatocarcinoma y trasplante hepático. En la tabla 3 se muestra la evolución quinquenal en cada estado de la enfermedad hepática crónica de los 656 pacientes según la alternativa terapéutica aplicada. El número de pacientes que fallecen a los 30 años por enfermedad hepática pasa de 100 en la alternativa de no tratamiento, a 22 en la de tratamiento, y el total de muertos, de 489 a 448. El número de pacientes en estado de cirrosis desciende de forma importante con el tratamiento.
Tabla 4 Impacto epidemiológico de la aplicación de la estrategia nacional de la hepatitis C en Navarra. Evolución del número de individuos por estadio y opción de tratamiento
RVS: respuesta viral sostenida; CD: cirrosis descompensada; HC: hepatocarcinoma; TH: trasplante de hígado; TS: trasplante libre de virus de hepatitis C; MOC: muerte por causas ajenas a complicaciones hepáticas; MCH: muerte por complicaciones hepáticas.
DISCUSIÓN
La aplicación del Plan Estratégico en sus dos primeros años ha sido una intervención coste-efectiva con una RCEI muy por debajo del umbral de aceptabilidad para nuestro entorno sanitario. Este resultado se debe a la compensación del coste del tratamiento por el consumo de recursos sanitarios evitados a medio y largo plazo, debido a la reducción de eventos relacionados con las complicaciones de la enfermedad hepática avanzada. Aunque las autoridades sanitarias españolas nunca han definido una cifra de referencia o una metodología para apoyar un umbral de disposición a pagar en las evaluaciones económicas, una RCEI de 5.400 euros/AVAC es considerada muy eficiente. Desde hace años se ha utilizado el umbral de 30.000 euros/AVAC propuesto por Sacristán y cols. en 2002 a partir de una revisión de la literatura 27. Recientemente, Vallejo-Torres y cols. han actualizado esa cifra teniendo en cuenta el gasto en salud de las diferentes comunidades autónomas, para situarlo entre 22.000 y 25.000 euros/AVAC 10. Nuestro trabajo mostró una RCEI mucho más favorable que la estimada previamente a partir de los resultados de los ensayos clínicos 2,11,12,18, lo que se explica por la reducción del precio de los AAD, y la utilización como comparador de la ausencia de tratamiento activo. Aunque tanto el análisis del conjunto de la muestra como el de los pacientes con niveles de fibrosis F0-F3 muestran un resultado por debajo del umbral, el tratamiento de los pacientes con nivel F4 es dominante. El concepto de dominancia en la evaluación económica implica que la intervención o decisión bajo evaluación debe ser adoptada porque mejora los resultados de salud medidos en AVAC y ahorra costes 16,20. Por el contrario, en los pacientes pendientes de trasplante por padecer cirrosis descompensada y hepatocarcinoma, la RCEI es superior al umbral. El motivo de esa falta de eficiencia del tratamiento es que en los pacientes no tratados se ahorran los costes del trasplante de los pacientes que mueren antes de recibirlo. Cuando aparecieron los nuevos AAD se les dio prioridad para el tratamiento precisamente por ese alto riesgo de muerte.
Los dos parámetros determinantes en los modelos coste-efectividad del tratamiento de la hepatitis C fueron el porcentaje de RVS y el coste del tratamiento 28. La efectividad de los tratamientos cercana al 100% con datos de "vida real" ha sido determinante para la disminución del RCEI. El coste de las primeras combinaciones de AAD libres de interferón llegó a alcanzar los 100.000 euros en las fases iniciales de acceso al mercado, como el caso de los regímenes de 24 semanas con sofosbuvir y simeprevir 2. Sin embargo, el coste de los fármacos ha sido muy inferior en los últimos años como consecuencia de las negociaciones para la financiación pública de estos tratamientos dentro del PENHC. Por otro lado, la baja RCEI está condicionada por emplear como comparador la opción "no tratamiento". La "visión poblacional" de tratamiento a larga escala desarrollada por el PENHC no incluía un tratamiento basado en peg-interferón y ribavirina por dos motivos: en los pacientes con fibrosis avanzada estaría contraindicado el uso de interferón, y los pacientes con bajo grado de fibrosis rechazaban un tratamiento con una eficacia parcial e importantes reacciones adversas. Nuestros resultados son consistentes con los del estudio de Turnés y cols. que analizó el impacto económico y en salud del primer año de aplicación del PENHC 29. Sin embargo, al haber utilizado parámetros procedentes del mundo real en lugar de los ensayos clínicos la RVS en nuestro estudio fue mayor (98%). Además, al utilizar el precio real de los medicamentos y haber reducido éstos su precio en el segundo año, el coste medio por paciente fue menor.
Nuestras estimaciones son conservadoras desde el punto de vista de los costes de seguimiento, ya que desde la aparición de los AAD de segunda generación se ha llevado a cabo una monitorización menos intensiva, al haber demostrado buena tolerancia y seguridad (6,30). En nuestro estudio, consideramos un consumo mayor de recursos asociado a consultas médicas y analíticas que el de la práctica clínica actual. Sin embargo, la fase inicial de su uso terapéutico, estuvo condicionada por el previo manejo terapéutico del peg-interferón y ribavirina, asociados a boceprevir y telaprevir, que requirió una estrecha monitorización 3. Posteriormente, la duración de los tratamientos se ha reducido, y la baja incidencia de efectos adversos ha relajado el seguimiento de la terapia con los AAD, que ya raramente asocian ribavirina.
El AIP permite anticipar el flujo financiero necesario para abordar el coste del tratamiento de la hepatitis C en Navarra. El balance empieza a ser positivo, o de ahorro neto, a partir del tercer año (31). El coste total del tratamiento de los 645 pacientes fue de 12,1 millones de euros y evitará la evolución a estadios avanzados de la enfermedad hepática crónica lo que reducirá en 30 el número total de muertos a los 30 años 32. El pico de coste en el sexto año se debe a los trasplantes necesarios en los pacientes que fueron tratados en el estadio de cirrosis descompensada o hepatocarcinoma.
La mayor parte de los estudios de evaluación económica del tratamiento de la hepatitis C se han basado en modelos de Markov que modelizan la historia natural en cohortes de pacientes 33. En este estudio hemos utilizado la "simulación de eventos discretos", que incorpora las características de los pacientes de forma individual 15,17,33) y reproduce exactamente la cohorte tratada y el momento del tratamiento. Se han modelizado dos cohortes, una en el año 1 y otra en el año 2, con un enfoque multicohorte que no es posible con modelos de Markov 15,17,33.
El análisis de las diferencias de la RCEI según el estadio del paciente en el momento del tratamiento apoya la decisión de priorizar a los pacientes con mayor riesgo vital, tal como ya consideró PENHC 8. La explicación del gradiente de eficiencia a medida que avanza el grado de fibrosis se debe a que en los primeros estadios la probabilidad de llegar a la etapa final de la enfermedad hepática crónica es menor, porque la muerte puede producirse antes por otras causas. El tratamiento de los pacientes con cirrosis tiene más impacto en la supervivencia, ya que disminuye la probabilidad de mortalidad por causas hepáticas, que en estos pacientes es especialmente alta. El resultado es una situación de dominancia, con un coste incremental negativo y una efectividad incremental positiva 16,20.
Una limitación del estudio es el empleo de valores de calidad de vida relacionada con la salud provenientes de un estudio realizado en el Reino Unido. La razón es la falta de disponibilidad de estudios de medida de utilidades llevados a cabo en España 25.
En conclusión, la aplicación del Plan Estratégico es coste-efectiva con una RCEI muy por debajo del umbral de aceptabilidad, ya que el coste del tratamiento se compensa en gran parte con el ahorro en gasto sanitario a largo plazo. El impacto presupuestario anticipó un ahorro neto a partir del tercer año. Los dos parámetros determinantes fueron la disminución del precio del tratamiento y la RVS cercana al 100% de los pacientes tratados.
