Introducción

Desde que se diagnosticaron en diciembre de 2019 los primeros casos de neumonía por SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) en Wuhan¹, múltiples fármacos han sido estudiados para valorar su eficacia frente al SARS-CoV-2. Sin embargo, la mayoría de ellos no han resultado eficaces^2-4. Los únicos fármacos que hasta la fecha han demostrado disminución de la mortalidad en pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2 son la dexametasona⁵ y, más recientemente, el tocilizumab⁶.

El remdesivir es un profármaco del nucleótido adenosina que es metabolizado en las células del huésped para dar lugar a su metabolito activo, que es el que inhibe la RNA polimerasa viral. Remdesivir ha demostrado presentar actividad in vitro frente al SARS-CoV-2⁷. Ha demostrado mejoría en el tiempo hasta recuperación respecto a placebo⁸, y aunque en algún estudio ha demostrado reducir la mortalidad a los 14 días, este beneficio no se ha mantenido a los 28 días^8-10.

Desde finales de junio de 2020 los hospitales españoles pudieron acceder al uso compasivo de remdesivir a través del aplicativo de medicamentos en situaciones especiales de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Estos tratamientos requerían autorización de la AEMPS antes de su inicio en base a unos criterios clínicos que se han ido modificando en el tiempo¹¹.

El objetivo de este estudio es describir la efectividad y seguridad de remdesivir en pacientes hospitalizados con neumonía grave por SARS-CoV-2 en nuestro centro.

Métodos

Resultados

Durante el periodo de estudio, 111 pacientes recibieron remdesivir en nuestro centro. Ninguna de las solicitudes realizadas desde nuestro centro de acuerdo con los criterios establecidos fue rechazada por la AEMPS.

Las características basales de los pacientes se muestran en la tabla 1. La edad mediana fue de 56,8 años [43,6-67,8] y 81 (73%) fueron hombres. La mediana del índice de Charlson ajustado por edad fue de 1 [0-4]. Un total de 51 pacientes (45,9%) presentaba obesidad (IMC > 30 kg/m²). Las comorbilidades más frecuentes fueron la hipertensión arterial en 27 pacientes (24,3%) y la diabetes en 25 pacientes (22,5%). En el momento de inicio del remdesivir, 97 pacientes (87,4%) requerían oxigenoterapia de bajo flujo (categoría 5), 8 pacientes (7,2%) requerían OAF o VMNI (categoría 6), 5 pacientes (4,5%) requerían VMI (categoría 7) y sólo uno de los pacientes (0,9%) estaba sin oxigenoterapia (categoría 4). En cuanto a los tratamientos concomitantes, 88 pacientes (79,3%) recibieron dexametasona y 15 (13,5%) tocilizumab.

Tabla 1. Características basales de los pacientes tratados con remdesivir. 

ECMO: oxigenación por membrana extracorpórea; IMC: índice de masa corporal; SAFI: cociente saturación de oxígeno/fracción inspirada de oxígeno (SatO₂/FiO₂); VMI: ventilación mecánica invasiva; VMNI: ventilación mecánica no invasiva.

Los datos relacionados con el tratamiento y su efectividad se recogen en la tabla 2. La duración mediana del tratamiento fue de 5 días [5-5]. El tratamiento con remdesivir se suspendió de forma precoz en 10 pacientes por los siguientes motivos: en 8 casos por deterioro clínico, en 2 casos por toxicidad hepática y en un caso por fallecimiento del paciente. La mediana de tiempo desde el inicio de síntomas hasta el inicio del remdesivir fue de 6 días [4-8] y 76 pacientes (68,5%) recibieron remdesivir en los 7 primeros días desde el inicio de síntomas. En la figura 1 se muestra la distribución de los pacientes según el momento de inicio del remdesivir. Posteriormente al inicio del tratamiento, 29 pacientes (26,1%) requirieron ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI y 20 pacientes (18%) requirieron inicio de VMI. El tiempo hasta la recuperación de los pacientes tratados fue de 9 días [6-14] de mediana y 7 pacientes (6,3%) habían fallecido a los 28 días de seguimiento.

Tabla 2. Variables relacionadas con remdesivir y su efectividad. 

^*Tiempo ≤ 7 días desde el inicio de los síntomas.

UCI: unidad de cuidados intensivos; VMI: ventilación mecánica invasiva.

Figura 1. Distribución de los pacientes según el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el inicio del tratamiento con remdesivir. 

Los pacientes que fallecieron eran significativamente mayores (mediana de 69,8 años [52,1-85,3] versus 54,9 años [42,9-66,2] de edad, p = 0,024) y presentaban una mayor comorbilidad estimada mediante el índice de Charlson (mediana de 3 [1-6] versus 1 [0-3]), aunque sin alcanzar la significación estadística (p = 0,0667).

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad al comparar los pacientes que recibieron dexametasona y los que no; fallecieron 7 de los 88 (8%) que recibieron dexametasona versus 0 de los 23 (0%) que no la recibieron (p = 0,1623). Tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad entre los pacientes que recibieron tocilizumab y los que no: falleció 1 paciente de los 14 (6,7%) que recibieron tocilizumab versus 6 de los 96 pacientes (6,3%) que no lo recibieron (p = 0,9508).

En cuanto a efectos adversos, 51 pacientes (46%) presentaron alteración de AST y/o ALT: en 37 casos (33%) fue de grado 1, en 10 casos (9%) fue de grado 2 y en 4 casos (4%) fue de grado 3. Ningún paciente presentó alteración de grado 4. El valor medio inicial de AST fue de 52,8 UI/l (DE 34,8) y el valor medio final fue de 64,7 UI/l (DE 58,9), siendo la diferencia entre la AST final y la inicial no significativa (11,9 UI/l, IC 95%: –2 a 25,9, p = 0,0928). En el caso de ALT sí que hubo diferencias estadísticamente significativas entre el valor medio inicial (55,2 UI/l, DE 56,7) y el valor medio final (100,4 UI/l, DE 85,1), con una diferencia de 45,2 UI/l (IC 95%: 26,4 a 64,0, p < 0,0001). En 13 pacientes (11%) no se pudo valorar la alteración en AST y/o ALT debido a la ausencia de datos de seguimiento.

Discusión

Nuestro estudio describe los resultados clínicos de remdesivir en pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2 en la práctica clínica real de acuerdo con los criterios de acceso de la AEMPS.

El tiempo hasta la recuperación de nuestros pacientes fue de 9 días. Este dato contrasta con el descrito en el ensayo clínico de Wang et al.⁹, que fue de 21 días, no mostrando diferencias respecto a placebo. Esta diferencia puede explicarse por varias razones. En primer lugar, en el ensayo Wang et al., el tiempo medio desde la aparición de síntomas hasta el inicio del tratamiento fue de 11 días, mientras que en nuestro estudio fue casi la mitad (6 días). Según los autores, un tratamiento más precoz podría ser más eficaz a la hora de inhibir la replicación viral, como se ha visto en modelos animales¹⁶. En segundo lugar, la definición del tiempo de recuperación fue diferente. Finalmente, los pacientes incluidos eran mayores (65 años de media) y presentaban con mayor frecuencia hipertensión arterial (46%) que nuestros pacientes. La edad, la hipertensión arterial, la diabetes y la obesidad, entre otros, son factores pronósticos negativos en pacientes con neumonía por SARS-CoV-2^17-19.

En el ensayo clínico de Beigel et al.⁸, el tiempo hasta la recuperación fue de 10 días, mostrando diferencias estadísticamente significativas respecto a los tratados con placebo, en que fue de 15 días. Se utilizó la misma definición que en nuestro estudio y, por tanto, el dato es más comparable con el obtenido en nuestro trabajo. En el análisis de subgrupos de este ensayo, el tiempo hasta la recuperación de los pacientes con oxigenoterapia de bajo flujo (grupo en el que están englobados casi el 90% de nuestros pacientes) fue de 7 días. A pesar de que nuestros resultados son similares (9 días de mediana), hay que tener en cuenta que la proporción de hipertensión y diabetes en el ensayo de Beigel et al. era considerablemente mayor (50,7% y 30,6%, respectivamente) que en nuestra población; en cambio, la de pacientes obesos fue similar (45,4%). Estas consideraciones, junto con el hecho de que pocos de nuestros pacientes recibían VMI inicialmente, nos lleva a pensar que presentaban menos gravedad inicial que los pacientes del estudio de Beigel et al.⁸ y que, por tanto, sería esperable obtener un tiempo hasta la recuperación menor en nuestro trabajo.

La mortalidad a los 28 días en nuestra población fue del 6,3%. Esta mortalidad es inferior a la descrita en pacientes tratados con remdesivir en los ensayos clínicos de Beigel et al.⁸ (11,4%), Wang et al.⁹ (14%) o SOLIDARITY⁴ (11%), que no demostraron reducción en la mortalidad respecto al grupo control. En el análisis de subgrupos del estudio de Beigel⁸, en pacientes con oxigenoterapia de bajo flujo inicial (categoría 5), la mortalidad a los 28 días fue del 4% en el grupo de remdesivir, mostrando diferencias estadísticamente significativas respecto a placebo que deberían confirmarse en ensayos clínicos aleatorizados²⁰. Este dato de mortalidad es similar al de nuestro estudio (6,3%) y más comparable, ya que la mayoría de nuestros pacientes presentaba este perfil en el momento de iniciar el tratamiento. Sin embargo, en nuestro trabajo el inicio de remdesivir fue más precoz, hubo menor proporción de pacientes hipertensos y diabéticos y la mayoría recibieron dexametasona. Por tanto, es difícil valorar un posible efecto beneficioso del remdesivir en la mortalidad de nuestros pacientes porque esta variable podría verse afectada por todos los factores mencionados.

En cuanto al posible efecto de la dexametasona sobre los resultados de nuestra cohorte, si bien no encontramos diferencias significativas de mortalidad entre los pacientes tratados con dexametasona y los que no, la diferencia numérica es clínicamente llamativa (8 versus 0 fallecidos, respectivamente). Esto puede explicarse por el hecho de que en el protocolo asistencial de nuestro centro sólo se recomendaba dexametasona en aquellos pacientes con saturación de oxígeno ≤ 94% a partir del séptimo día desde el inicio de los síntomas y, por tanto, son pacientes que presentan mayor gravedad que los que no reciben dexametasona. Con respecto al posible efecto del tocilizumab, en nuestra cohorte sólo 14 pacientes (13%) recibieron tocilizumab, por lo que no es posible valorar su efecto en nuestro estudio, a pesar de que no encontramos diferencias significativas en la mortalidad entre los que recibieron el tocilizumab y los que no.

García-Vidal et al.²¹ han publicado recientemente los resultados de su experiencia en vida real del uso de remdesivir en 123 pacientes con COVID-19 en un hospital de tercer nivel de nuestro entorno. En este trabajo, la mortalidad en los pacientes tratados fue similar a la de nuestra cohorte (4,1% versus 6,3%, respectivamente), pero la necesidad de ingreso en UCI y de VMI fue superior en nuestra cohorte (26,1% versus 19,5% y 18% versus 7,3%, respectivamente). Los pacientes incluidos presentaban características basales similares a las de nuestro estudio en cuanto a la edad (mediana de 58 años) y el momento de inicio de remdesivir (mediana de 7 días desde el inicio de los síntomas). Sin embargo, es destacable que los pacientes de la cohorte de García-Vidal et al. presentan una mayor comorbilidad que los de la nuestra.

Según los datos del Registro SEMI-COVID²², la mortalidad registrada para la franja de edad de 50-69 años (donde se encuentran la mayoría de nuestros pacientes) fue de entre el 4,7% y el 10,5% durante la primera ola de la pandemia. La proporción de pacientes que recibió remdesivir en el registro fue baja (0,5%) y a pesar de ello los datos de mortalidad son parecidos a los nuestros. Este dato concordaría con toda la evidencia publicada hasta la fecha en la que el remdesivir no ha podido demostrar un impacto en la reducción de la mortalidad a los 28 días de los pacientes con neumonía por SARS-CoV-2^8-10,20.

En cuanto a la toxicidad del tratamiento, casi la mitad de los pacientes presentaron alteración en las transaminasas, aunque sólo en el 4% de ellos la alteración fue grave (grado 3). Este dato es parecido al obtenido en el estudio de Beigel et al.⁸, en el que la alteración de AST fue del 3,4% y de ALT del 2,3%. Según describen los propios autores en el apéndice del estudio, estos porcentajes corresponderían mayoritariamente a efectos adversos de grado 3 o 4. En nuestra cohorte sí detectamos una elevación de ALT estadísticamente significativa, pero hay que tener en cuenta que, a pesar de la relación temporal entre el inicio del remdesivir y la aparición de hipertransaminasemia, la propia infección por SARS-CoV-2 puede provocar una elevación de transaminasas por inflamación hepática.

No se recogieron otros efectos adversos para valorar la toxicidad del tratamiento, puesto que debido al carácter retrospectivo de los datos, podrían haberse infravalorado.

La principal fortaleza de nuestro estudio es que refleja fielmente la práctica clínica real en nuestro medio. Sin embargo, presenta varias limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio observacional, retrospectivo y sin grupo control y, por lo tanto, con este diseño no podemos establecer una relación de causalidad directa entre la intervención y los resultados obtenidos. En segundo lugar, el hecho de que los criterios de acceso al remdesivir hayan variado a lo largo del estudio no ha permitido disponer de diferentes subgrupos de pacientes entre los que comparar el efecto del tratamiento. A pesar de ello, la mayoría de los pacientes estaban recibiendo oxigenoterapia de bajo flujo, que según algunos autores⁸ podría ser el subgrupo que mayor beneficio obtendría del remdesivir. Aunque este beneficio debería demostrarse en ensayos clínicos que incluyan en exclusiva este perfil de pacientes²⁰.

En conclusión, el tratamiento con remdesivir en nuestra práctica clínica presenta resultados similares a los publicados en pacientes con oxigenoterapia de bajo flujo, tanto en el tiempo hasta la recuperación como en la mortalidad a los 28 días de seguimiento.

Aportación a la literatura científica

El presente estudio se ha desarrollado con el fin de describir nuestra experiencia del tratamiento con remdesivir en pacientes con neumonía por SARS-CoV-2 en práctica clínica. La mayoría de los pacientes tratados con remdesivir presentaban insuficiencia respiratoria con necesidad de oxigenoterapia de bajo flujo en el momento de iniciar el fármaco y recibieron el tratamiento de forma precoz (≤ 7 días desde el inicio de síntomas). Este subgrupo se ha postulado como el que puede obtener un mayor beneficio de este tratamiento.

Nuestra experiencia, sin grupo control, muestra resultados parecidos a los publicados en ensayos clínicos. Sin embargo, la realización de un ensayo clínico controlado con placebo en pacientes con COVID-19 y oxigenoterapia de bajo flujo, con un objetivo primario de mortalidad, es necesaria para clarificar la eficacia real de este tratamiento.