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Introducción
Uno de los principales problemas del tratamiento del asma es la no adherencia terapéutica a los inhaladores, que se observa en casi el 50% de los pacientes1. Dicha falta de adherencia se asocia a un aumento de la morbilidad y mortalidad y a un mayor uso de los servicios sanitarios2.
Muchos estudios han tratado de identificar los factores asociados a la no adherencia. Se ha relacionado con las características propias del paciente (por ejemplo, la edad, el sexo, el nivel sociocultural, las malas experiencias con tratamientos anteriores, la depresión, la falta de apoyo social), la complejidad del régimen de inhalación, las peculiaridades de los dispositivos inhaladores y el tipo de agente inhalado3,4.
Para medir la adherencia terapéutica con los inhaladores se emplean métodos directos e indirectos. Los métodos directos incluyen la monitorización electrónica y la medición de niveles de fármaco obtenidas mediante su cuantificación, la de sus metabolitos o la de marcadores en un fluido biológico (sangre, orina, saliva o piel). Estos métodos son objetivos, específicos, precisos y fiables, pero también son caros, complejos y sólo pueden utilizarse con algunos fármacos3. En contraste, los métodos indirectos, como la obtención de información mediante la toma de la historia clínica, son económicos y pueden emplearse para todo tipo de inhaladores, aunque los resultados obtenidos suelen ser menos fiables5. Por ello, en la práctica clínica se recomienda el uso de cuestionarios validados con una fiabilidad aceptable. La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica ha desarrollado un cuestionario, el Test de Adherencia a Inhaladores (TAI), para evaluar en la práctica clínica diaria la adherencia terapéutica de pacientes que utilizan inhaladores. Sin embargo, como se ha mencionado anteriormente, los cuestionarios para pacientes tienden a sobrestimar el cumplimiento6, por lo que se recomienda el uso de otros métodos concomitantes para medirlo, por ejemplo, la tasa de retirada de la medicación en las farmacias, obtenida a partir de los datos de registros de dispensación farmacéutica (RDF)6-8. La Iniciativa Global para el Asma (GINA) y la Guía Española para el Manejo del Asma proponen utilizar estos dos métodos de forma simultánea debido a la sencillez, el bajo coste y la fiabilidad aceptable de ambos métodos6,7.
Los estudios previos que han evaluado el grado de adherencia terapéutica a los inhaladores mediante el cuestionario TAI y el RDF en pacientes con asma, analizan de forma conjunta todos los grados de intensidad de la enfermedad, pero ninguno se centra en pacientes de asma con tratamiento biológico2,9. El uso de agentes terapéuticos como la anti interleucina 5 (anti-IL-5) en el tratamiento del asma se ha asociado con mejoras en los síntomas respiratorios, la función pulmonar y el control de la enfermedad10-14. Sospechamos que la elevada eficacia de los biológicos anti-IL-5 podría predisponer a los pacientes a abandonar el tratamiento con inhaladores y, como consecuencia, a reducir la adherencia. Por este motivo, nos propusimos determinar la prevalencia de la no adherencia a los inhaladores utilizando el cuestionario TAI y el RDF en pacientes con asma grave tratados con biológicos anti-IL-5 y determinar el grado de concordancia entre ambas medidas.
Métodos
Diseño del estudio
Se trata de un estudio transversal, retrospectivo y observacional que analizó la adherencia terapéutica con inhaladores mediante dos métodos diferentes: los resultados del cuestionario TAI registrados en la historia clínica electrónica, y RDF. Los análisis se realizaron con datos recogidos durante los 6 meses anteriores al inicio del estudio, en diciembre de 2020.
Se incluyeron pacientes con seguimiento en la unidad de asma grave de un hospital terciario perteneciente al Sistema Nacional de Salud en Madrid. Los pacientes asmáticos se remiten a esta unidad cuando presentan una enfermedad asmática no controlada, a pesar de utilizar durante 6 meses inhaladores con dosis altas de corticoides y beta-2 agonistas de acción prolongada combinados, o corticoides orales7. En el momento del estudio, la unidad de asma grave seguía a 95 pacientes, 57 (60%) de ellos recibían tratamiento con biológicos anti-IL-5. Los criterios de inclusión fueron: (1) edad ≥ 18 años; (2) uso de biológicos anti-IL-5, y (3) disponibilidad de los resultados del cuestionario TAI en la historia clínica. Se excluyeron los pacientes no residentes en la Comunidad de Madrid, porque no se disponía del registro de medicamentos dispensados en las farmacias comunitarias. No se tuvieron en cuenta las posibles prescripciones de médicos privados, ya que los pacientes eran atendidos en una unidad de asma grave del Sistema Nacional de Salud, y por tanto, todas las prescripciones para su enfermedad crónica son gestionadas por dicha unidad.
El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Hospital Universitario La Paz. Todos los datos personales fueron anonimizados.
Instrumentos de evaluación
Datos de retirada de fármacos en farmacia
Los datos de RDF se obtuvieron de los registros de farmacia de los pacientes. Para medir la adherencia, se calculó la ratio de posesión de medicamentos (TPM), de acuerdo con la siguiente fórmula:
Se incluyeron las unidades prescritas y dispensadas por la farmacia en los 6 meses anteriores. El punto de corte para considerar una falta de adherencia fue < 80%, de acuerdo con el informe de Karve et al.15, que demostró que las hospitalizaciones en las enfermedades crónicas prevalentes se asocian a este valor de TPM.
Al igual que en estudios previos9, se utilizó el RDF para medir la adherencia al inhalador primario. Para ello, tal y como recogen las guías GINA6, se definió como primario un inhalador que incluyese una combinación de fármacos. Por lo tanto, dado que sólo se incluyeron pacientes diagnosticados de asma grave, se consideró como inhalador primario el tratamiento combinado con un corticoide inhalado (CI) y un agonista betaadrenérgico de acción larga (LABA). En todos los demás casos, el inhalador primario era el dispositivo que contenía CI.
Test de Adherencia a los Inhaladores
El cuestionario TAI es una prueba validada que consiste en un cuestionario de 10 ítems completado por los pacientes. A todos los pacientes seguidos por la unidad de asma grave se les pide de forma rutinaria que respondan a este cuestionario. El rango de puntuación para cada pregunta va de 1 (la peor adherencia) a 5 (la mejor adherencia), proporcionando una puntuación total que oscila entre 10 (mínimo) a 50 (máximo). El TAI clasifica a los pacientes como no cumplidores cuando la puntuación es < 50 e identifica el tipo específico de conducta de no adherencia16,17. Se empleó la primera puntuación registrada en las historias clínicas durante el mismo período en el que se obtuvieron los datos de RDF.
Variables del estudio
Variable principal: La proporción de pacientes que no presenta adherencia, según los dos métodos siguientes:
Las variables demográficas fueron la edad y el sexo.
Se consideraron como comorbilidades: el tabaquismo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la bronquiectasia, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la poliposis nasal, el reflujo gastroesofágico, el síndrome ansioso-depresivo, la disfunción de las cuerdas vocales y la enfermedad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico.
Los tratamientos inhalados y concomitantes fueron LABA, antagonistas muscarínicos de acción prolongada, agonistas betaadrenérgicos de acción corta, anticolinérgicos de acción corta, corticoides orales, montelukast y biológicos anti-IL-5.
Análisis estadístico
Las variables cuantitativas se expresaron como medianas (rango intercuartílico [IQR]). Para las variables categóricas se emplearon frecuencias y proporciones. Para comparar las variables cuantitativas se utilizó la prueba U de Mann-Whitney; en el caso de las variables cualitativas, se empleó la prueba de chi-cuadrado o la prueba de Fisher. La concordancia se evaluó mediante la determinación del coeficiente kappa de Cohen. Se analizaron los datos con el programa SPSS (IBM SPSS Statistics versión 19.0), y se consideraron estadísticamente significativas las diferencias con p < 0,05.
Resultados
Características de los pacientes
Se seleccionaron inicialmente 57 pacientes. Se excluyeron 4 pacientes por presentar un RDF sin actualizar o ser menores de edad. Por lo tanto, finalmente se incluyó a 53 pacientes. La mediana de edad fue de 61 años (IQR 51,8-67), y 33 (61%) eran mujeres. En cuanto a las enfermedades concomitantes, el 77,3% de los pacientes presentaba comorbilidades que estaban bajo tratamiento; en particular, rinoconjuntivitis (61,0%), poliposis nasal (38,0%) y ansiedad o depresión (35,6%). Las comorbilidades se describen en la tabla 1.
Tabla 1. Características demográficas y comorbilidades de los pacientes en tratamiento farmacológico
Datos expresados como medianas (rango intercuartílico) y números (porcentajes).
Todos los pacientes recibían tratamiento con inhaladores combinados LABA o CI, y el 75,5% utilizaba de forma asociada un inhalador anticolinérgico de acción prolongada (LAMA). El 35,8% de los pacientes necesitaban corticoides orales, y la mayoría de los pacientes tratados con biológicos anti-IL-5 recibían benralizumab (47,2%). Las terapias inhaladas y orales para tratar el asma se muestran en la tabla 2.
Falta de adherencia al tratamiento inhalado
Combinando ambos métodos, se consideró que el 17,0% de los pacientes presentaba falta de adherencia, mientras que el 35,8% de los pacientes cumplieron con el tratamiento. La falta de adherencia al inhalador primario se detectó en el 58,5% de los pacientes cuando se utilizó el RDF; sin embargo, este porcentaje sólo alcanzó el 22,6% al emplear el cuestionario TAI. Al identificar a los pacientes no cumplidores por cualquiera de los dos métodos (TPM < 80% y cuestionario TAI < 50), se observó una tasa de no adherencia del 64,2%. Asimismo, los dos métodos coincidieron en el 53,1% y discreparon en el 46,9% de los casos (k = 0,137; intervalo de confianza del 95% –0,057 a 0,331; p = 0,318). Todos estos resultados se muestran en la tabla 3.
Tabla 3. Comparación entre la adherencia terapéutica medida por los datos de reposición en farmacia y el cuestionario de adhesión a los inhaladores
Datos expresados en números (porcentajes).
RDF: Registros de dispensación farmacéutica; TAI: Prueba de Adherencia a los Inhaladores.
Al analizar las diferencias según el sexo, observamos que las mujeres presentan una adherencia a los inhaladores ligeramente inferior que la de los hombres, pero sin diferencias significativas (para RDF, 60% frente al 55%, respectivamente, p = 0,688; y para TAI, 24,2% frente al 20,0%, respectivamente, p = 0,721). Considerando las comorbilidades de los pacientes, el mayor porcentaje de no adherencia se detectó en los pacientes con rinoconjuntivitis (54,8% y 50%, medidos por RDF y TAI, respectivamente). Además, en todas las comorbilidades, la concordancia de los dos métodos fue baja (Tabla 4). Por último, la falta de adherencia fue mayor en los pacientes que tomaban montelukast (54,8% para RDF y 50,0% para TAI).
Discusión
Hasta donde sabemos, éste es el primer estudio que analiza el grado de adherencia terapéutica mediante dos métodos, los RDF y el cuestionario TAI, en pacientes diagnosticados con asma grave y tratados con biológicos anti-IL-5. Nuestros resultados muestran que, al combinar ambos métodos, el porcentaje de pacientes sin adherencia al tratamiento terapéutico es superior. Asimismo, hemos detectado que mediante los RDF se identifica un porcentaje mayor de pacientes sin adherencia que con el cuestionario TAI. Por último, los resultados de ambos métodos están poco correlacionados, hallazgo que coincide con los resultados reportados por Plaza et al.9.
Para lograr y mantener el control del asma, es importante utilizar medicamentos de control a largo plazo y, por tanto, también es necesario que los pacientes sigan las recomendaciones prescritas. En el caso del asma grave, el tratamiento requiere muchas veces polimedicación, por lo que la mala adherencia aumenta el riesgo de que la enfermedad no esté bien controlada, lo que conlleva más exacerbaciones y un aumento de la morbilidad y mortalidad18,19. En los países desarrollados, la adherencia al tratamiento en las enfermedades crónicas es aproximadamente del 50%20, y suele ser menor en el asma, donde oscila entre el 22% y el 78%6. En este contexto, hemos observado una prevalencia elevada de no adherencia a los inhaladores en pacientes con asma grave tratados con biológicos anti-IL-5. Así, hemos identificado un mayor porcentaje de no adherencia (58,5%) que los notificados en otros estudios2,9,21,22. Una explicación de las discrepancias podría ser el hecho de que no fue posible encontrar otra investigación que utilizase una población similar a la nuestra. En este estudio, la población procedía de una unidad de asma grave y todos los pacientes estaban bajo tratamiento con biológicos anti-IL-5. Los biológicos anti-IL-5, a diferencia de los inhaladores, tienen la ventaja de administrarse mensual o bimensualmente. Dado que su uso se asocia a una importante mejoría de los síntomas respiratorios, los pacientes presentan un mayor riesgo de abandonar el tratamiento con inhaladores y, como consecuencia, de reducir el cumplimiento de la terapia inhalada. De hecho, el estudio de consenso multidisciplinar Delphi23 apoya que la mejora de los síntomas en el asma predispone a los pacientes a una falta de adherencia, ya que los pacientes piensan que el tratamiento se vuelve innecesario24. Diversos estudios han mostrado una relación entre las creencias sobre el asma y la adherencia del tratamiento preventivo, especialmente en aquellos pacientes que consideran que el asma es una enfermedad episódica y no crónica, y que la terapia es necesaria sólo durante las exacerbaciones25.
Los cuestionarios de autonotificación de pacientes se utilizan habitualmente para medir la adherencia debido a su reducido coste, una fiabilidad aceptable y el poco tiempo necesario para cumplimentarlos (menos de 10 minutos en caso del TAI)16,17. El TAI fue diseñado específicamente para evaluar el uso de inhaladores, y también evalúa el tipo de la falta de adherencia16,17. Por otro lado, el RDF permite calcular la adherencia mediante una comparación de la prescripción realizada a través del sistema de prescripción electrónica con la medicación dispensada en las farmacias en un período de tiempo determinado. Según estudios previos, las reducidas tasas de no adherencia detectadas con el RDF están relacionadas con el bajo coste de los inhaladores en España, gracias a la cobertura sanitaria universal que existe9. Sin embargo, nuestros resultados ponen de manifiesto que la falta de adherencia es mayor cuando se evalúa mediante el RDF que con el cuestionario TAI. Además, sospechamos que los datos de no adherencia obtenida con el RDF podría estar incluso subestimándola, dado que los pacientes podrían retirar los inhaladores de la farmacia (adherencia obtenida con el RDF) pero no utilizarlos (adherencia obtenida con el TAI). En estudios anteriores2,9, el cuestionario TAI identificó más pacientes no cumplidores que el RDF, mientras que en nuestra población sucede lo contrario. La diferencia podría deberse a múltiples factores. En primer lugar, el uso de biológicos anti-IL-5 se asocia a una mejora considerable de los síntomas respiratorios10-14; y en segundo lugar, la creencia de que los inhaladores sólo son necesarios durante la exacerbación de los síntomas25,26. Ambos factores contribuyen a la falta de adherencia terapéutica y, en consecuencia, a que no se retiren de la farmacia.
Hemos mostrado que existe una menor concordancia entre los métodos indirectos utilizados. De Llano et al.2, que también utilizaron el cuestionario TAI y el RDF para estimar la adherencia a los inhaladores en pacientes con asma, pero no en pacientes con asma grave tratados con biológicos anti-IL-5, notificaron una concordancia moderada entre ambos métodos. Sin embargo, Plaza et al.9 hallaron que dichos métodos están poco correlacionados, un hallazgo que coincide con nuestros resultados (k = 0,137). La baja correlación entre ambos respalda su uso simultáneo en la práctica clínica, tal y como recomiendan las guías clínicas6,7.
Este estudio cuenta con varios puntos fuertes. En primer lugar, según nuestro conocimiento, es el primer estudio realizado en una población tratada con biológicos. En segundo lugar, nuestros resultados concuerdan con estudios previos9,27 y con las guías6,7, que recomiendan el uso simultáneo de dos métodos para evaluar la adherencia terapéutica en el asma. Demostramos que esta recomendación podría extenderse a los pacientes con asma grave tratados con biológicos anti-IL-5. En tercer lugar, aunque pueda parecer que en términos relativos nuestra muestra es pequeña, si tenemos en cuenta que el asma grave afecta aproximadamente al 4%28,29 de la población mundial, y no todos ellos utilizan biológicos, el número de pacientes incluidos en el estudio es superior que en estudios previos2,9. Los resultados de las pruebas de función pulmonar no se analizaron porque no eran necesarias para nuestro objetivo.
Una limitación del estudio es que ninguno de los métodos utilizados para evaluar la adherencia terapéutica se considera un método de referencia. Otra limitación es su diseño retrospectivo realizado en un solo centro y la ausencia de un grupo de control con pacientes no tratados con biológicos anti-IL-5. Hemos incluido las comorbilidades como una variable del estudio porque también afectan a la adherencia, pero existen otros factores que podrían estar implicados y no se han tenido en cuenta, como el grupo de edad, el número de medicamentos, la duración del asma, los conocimientos de salud de los pacientes o el número de exacerbaciones.
En conclusión, nuestros resultados ponen de manifiesto la elevada prevalencia de la no adherencia terapéutica a los inhaladores en pacientes con asma grave tratados con biológicos. Además, la concordancia entre los métodos indirectos para evaluar la adherencia al tratamiento es baja, por lo que es recomendable el uso simultáneo en la práctica clínica1.
Aportación a la literatura científica
Muchos estudios han intentado medir la prevalencia de la falta de adherencia terapéutica en el asma, pero ninguno se ha centrado en pacientes con asma grave tratados con biológicos. Nuestros resultados destacan la alta prevalencia de la no adherencia a los inhaladores en esta población, con casi el 65% de los pacientes.
En estudios anteriores, se identificó un número mayor de pacientes sin adherencia terapéutica con el cuestionario Test de Adherencia a Inhaladores que con los datos del Registro Electrónico de Retirada de Fármacos en Farmacia, mientras que en nuestra población los resultados muestran lo contrario. Esta discrepancia podría explicarse, primero, por el hecho de que el uso de biológicos anti interleucina 5 está asociado a una mejora considerable de los síntomas respiratorios y, en segundo lugar, por la creencia extendida entre los pacientes de que los inhaladores sólo son necesarios durante la exacerbación de los síntomas.
Una adherencia insuficiente al tratamiento representa un problema de salud pública. Nuestro estudio expone, en primer lugar, las posibles causas de la falta de adherencia terapéutica en el uso de inhaladores en los pacientes con asma grave tratados con fármacos biológicos y, en segundo lugar, compara y muestra las limitaciones de los métodos indirectos disponibles para identificar y cuantificar dicha falta de adherencia. Ambos objetivos servirán para centrar los esfuerzos en intervenciones multidisciplinares dirigidas e individualizadas capaces de identificar y cuantificar la falta de adherencia para eliminar las barreras del cumplimiento terapéutico de los pacientes.
