INTRODUCCIÓN

El hipotiroidismo es la condición más común ligada a un déficit hormonal. El reemplazo con hormona tiroidea es el arma utilizada durante más de un siglo para tratarla¹. La levotiroxina está recomendada en todo el mundo por su eficacia en resolver los síntomas, larga vida media, contrastados beneficios y bajo costo². Dos acontecimientos dieron un giro sustancial al tratamiento del hipotiroidismo: el método de inmunoensayo para la cuantificación de la hormona estimulante del tiroides (TSH), que mejoró el diagnóstico y evitó el tratamiento excesivo, y el descubrimiento de la enzima encargada de convertir tiroxina (T4) en triyodotironina (T3), que proporcionó una justificación para el tratamiento en monoterapia con levotiroxina^1,3.

La publicación de varias guías de práctica clínica (GPC) y revisiones sistemáticas puso de manifiesto que existe un desconocimiento de la prevalencia del hipotiroidismo^4,5,6,7. Basados en estudios del siglo pasado⁷, afirman que comunidades sin déficit de yodo tienen una prevalencia de hipotiroidismo entre 1 y 2%, más común en mujeres. Pero la prescripción de levotiroxina en Estados Unidos y en el Reino Unido han aumentado de forma considerable⁸, lo que contradice lo reflejado en dichos documentos.

Los estudios de prevalencia de base poblacional tienen alto coste en tiempo y recursos materiales y generan una importante controversia por distintos motivos: el método de diagnóstico usado, la definición de los trastornos de la glándula tiroides, los criterios de selección utilizados, la influencia de la edad y el sexo o por las diferentes técnicas existentes para evaluar la función tiroidea⁶.

Un método relativamente simple y accesible para estimar la prevalencia de una enfermedad es valorar el consumo de fármacos específicos para su tratamiento aún más si este puede ser obtenido de las bases de datos de facturación del Sistema Sanitario Público (SSP)^9,10. Tanto en España como fuera este método ya se ha utilizado para estimar prevalencias, por ejemplo, de la diabetes mellitus¹¹, de la demencia¹⁰ o del mismo hipotiroidismo^{12,13,14,15,16}. Unos se basaron en la estimación del consumo mediante la dosis diaria definida (DDD)¹⁷ mientras que otros utilizaron el registro de pacientes tratados^13,14. Se demostró que usar la DDD no era útil para estimar prevalencias de hipotiroidismo, ya que la dosis real de consumo de levotiroxina está muy por debajo de la DDD asumida internacionalmente¹⁴.

La levotiroxina, único fármaco incluido en España dentro del grupo terapéutico H03AA de la Clasificación Anatómica Terapéutica [H Hormonas, 03 Preparados tiroideos y AA Hormonas tiroideas (ATC classification system)]¹⁷, tiene una indicación principal, el hipotiroidismo. A la inversa, el hipotiroidismo tiene como único tratamiento la levotiroxina. Existen para ella otros usos, como el tratamiento combinado del hipertiroidismo, del cáncer tiroideo o de la hipotiroxinemia gestacional, pero son de mucha menor entidad¹⁸.

El objetivo de este estudio fue estimar la prevalencia de hipotiroidismo en Andalucía durante el año 2014 así como si existían diferencias entre las áreas estudiadas.

MATERIAL Y MÉTODOS

En este estudio descriptivo se analizó el registro de pacientes que consumieron levotiroxina durante el año 2014. La población censada en Andalucía era de 8.402.000 personas, de ellas 8.132.000 (96,8%) estaban inscritas en la base de usuarios del sistema sanitario público y el 51% eran mujeres. La prestación sanitaria se realizó en 382 Unidades de Gestión Clínica de Atención Primaria (UGCAP), encuadradas en 33 Áreas de Gestión Sanitaria (AGS) o Distritos de Atención Primaria (DAP) a lo largo de las 8 provincias. Se utilizó la población con derecho a asistencia sanitaria por el SPS en lugar de la población censada porque existe una pequeña parte que dispone de financiación de medicamentos por otras vías. En Andalucía, cada persona con derecho a la asistencia sanitaria por el SPS se identifica mediante una clave única [Numero Único de la Historia de Salud de Andalucía (NUHSA)]. Cualquier prescripción realizada dentro del SSP es asignada a ese NUHSA, lo que permite su trazabilidad. El NUHSA permite conocer la procedencia, la UGCAP, el AGS/DAP y la provincia de cada persona.

Los datos de consumo se obtuvieron de la base de datos central de prescripciones del Servicio Andaluz de Salud (MicroStrategy Farma(r)). Estos corresponden a los fármacos retirados en las oficinas de farmacias, no son datos de prescripción. Están identificados por su NUHSA y caracterizados por sexo, edad y dosis utilizada.

La prevalencia de hipotiroidismo es el resultado de dividir el número de NUHSA que había consumido levotiroxina con cargo al SSP durante el año 2014 por el número de NUHSA con derecho a la asistencia, extraído de la base de datos de usuarios con derecho a la asistencia por el SSP (BDU) y calculados para cada UGCAP. La prevalencia se expresó como porcentaje con dos decimales y se estimaron los límites del intervalo de confianza al 95% (IC95%). Las tasas estandarizadas se calcularon por el método directo tomando como referente la distribución estratificada por edad y sexo de toda la población andaluza para 2014, obtenidos del Instituto de Estadística y Cartografía de Andalucía^19,20.

La muestra se distribuyó por sexo y por grupos etarios (0-14, 15-30, 31-45, 46-60, 61-75 y >75). Para realizar comparaciones, las edades se agruparon en población general, población adulta (PA), que recoge la población mayor de 15 años (cuando las personas pasan a estar adscritas a un médico de familia) y población mayor de 45 años (P>45), punto de corte habitualmente usado en los estudios de prevalencia y cribado²¹.

Para calcular la variabilidad geográficas entre áreas se usó la razón de variación (RV)¹⁹⁾, resultado del cociente entre el valor más alto y el más bajo de las tasas estandarizadas para las áreas estudiadas. Para asegurar su valor se desestimaron los valores extremos y se realizó el cálculo con los valores del percentil 95 y del percentil 5 de la distribución. Los valores más cercanos al uno indican menor variabilidad y los más alejados mayor variabilidad.

La variable "dosis consumida" se distribuyó en grupos: Dosis baja hasta 75 mcg; dosis media desde 76 hasta 149 mcg y dosis alta igual o superior a 150 mcg. De forma independiente, se midió la tasa de usuarios con dosis muy bajas (UDMB), definido como el porcentaje de pacientes que consumieron dosis de entre 25 y 50 mcg de levotiroxina, y su distribución por áreas¹³.

Para las variables continuas que no cumplían criterios de normalidad se calcularon la mediana y el rango intercuartílico (RIC) y para las que sí lo cumplían la media y su desviación estándar (DE). Se realizaron comparaciones entre prevalencias de diferentes grupos mediante los test no paramétricos (U de Mann Withney y Kruskal Wallis) ante la no normalidad de las variables estudiadas. Los datos se procesaron mediante el paquete MedCalc Statistical Software versión 16.2.0 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium; https://www.medcalc.org; 2016). Los mapas de la distribución geográfica del hipotiroidismo se construyeron a partir del software ArcGIS 9.1 (ESRI, Redlands, CA).

El estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki, asegurando el cumplimiento de las normas de buena práctica clínica y se obtuvo la aprobación expresa del Comité de Ética de la Investigación de la provincia de Cádiz (125-N-14).

RESULTADOS

En 2014, un total de 321.364 pacientes ambulatorios consumieron levotiroxina en Andalucía. Esto coloca a la prevalencia regional de hipotiroidismo tratado en el 3,95% (IC95%: 3,94-3,96). La condición era notablemente más común en las mujeres 6,41% (IC95% 6,40-6,42) que en los hombres 1,41% (IC95%: 1,40-1,42) (p<0,001) con una razón de prevalencias (RP) de 4,5.

El 99% de los consumidores eran mayores de 15 años y el 83% mujeres. Debido a estos resultados se realizó una estimación de prevalencias específica para mayores de 15 años y sus distintos grupos etarios (Tabla 1) y para las mujeres, según los distintos grupos etarios y áreas geográficas (Tabla 2).

Tabla 1 Prevalencia de hipotiroidismo ajustada por sexo y edad de la población andaluza de 2014. Distribuida por población total y por sexos, y estratificada por los distintos grupos de edad de forma acumulada (arriba) y detallada (abajo). 

Tabla 2 Prevalencias de hipotiroidismo distribuida por provincias y Áreas de Gestión Clínica o Distritos de Atención Primaria para la población femenina adulta, para el grupo de menores de 45 años y para el grupo de mayores de 45 años. UDMB=Usuarios dosis muy bajas (25 y 50 mcg de levotiroxina) 

La mediana de la edad se situó en 56 años (RIC: 43-70 años), 56 años (RIC: 44-68 años) en mujer y 57 (RIC: 43-70 años) en hombres. El 70% de la población de ambos sexos tenían una edad superior a los 45 años. La prevalencia aumentó con la edad en el hombre pero en la mujer alcanzó el mayor valor en el grupo de 61 a 75 años. Dentro de cada grupo de edad, las prevalencia varió considerablemente entre sexos, con la mayor diferencia para el grupo de edad 15 a 45 años (Tabla 1).

Un total de 262.018 mujeres mayores de 18 años utilizaron levotiroxina en Andalucía en 2014, dando lugar a una prevalencia regional de hipotiroidismo tratado del 7,59% (IC95%: 7,57-7,61). Para la mujer entre 15 y 45 años se situó en el 4,67% (IC95%: 4,65-4,69) mientras que en las mayores de 45 alcanzó el 10,16% (IC95%: 10,14-10,18).

La estratificación por provincias se describe en la Tabla 3 y Figura 1 y la realizada por cada AGS/AGP para las mujeres en la Tabla 2 y en las Figuras 2 y 3. Granada fue la provincia donde la prevalencia de hipotiroidismo fue mayor, tanto en población general (4,97% (IC95%:4,95-4,99) como en las mujeres 9,55% (IC95%: 9,54-9,56), mientras el resto se situó entre el 6 y el 7% (RV: 1,2) (p<0,001)]. A nivel de AGS/DAP, las diferencias fueron mayores, encontrando desde un 5,67% en el Poniente almeriense hasta un 11,66% en Granada Noreste (RV: 1,8) (p<0,001)].

Tabla 3 Prevalencias de hipotiroidismo distribuida por provincias para la población general y para la población adulta. Los límites del intervalo de confianza al 95% de las prevalencias se encuentran entre ±0,01 y ±0,02 por lo que no se han detallado en la tabla 

Figura 1 Mapa de prevalencias de hipotiroidismo distribuido por provincias para la población adulta 

Figura 2 Mapa de prevalencias de hipotiroidismo distribuido por Áreas de Gestión Sanitaria o Distritos de Atención Primaria para mujeres mayores de 15 años 

Figura 3 Mapa de prevalencias de hipotiroidismo distribuido por Áreas de Gestión Sanitaria o Distritos de Atención Primaria para mujeres entre 15 y 45 años (A) y mayor de 45 años (B) 

La mediana del consumo diario de levotiroxina fue 90 mcg (RIC: 50-112 mcg), 96 mcg en los hombres y 90,5 g en mujeres (p<0,001). El tipo de dosis se distribuyó en 45% con dosis bajas, 45% con dosis medias y el 10% con dosis altas.

La prevalencia regional de UDMB fue del 27% (IC95%: 26,7-27,3), más frecuente en la mujer 27,1% (IC95%:26,8-27,4) que en el hombre 26,8% (IC95%:26,1-27,5) (p<0,001) y aumenta con la edad 8,4% (IC95%: 8,0-8,8) en la mujeres <45 años y 18,6% (RIC: 18,3-18,9) en las mayores.

En la Figura 4 se detalla la distribución regional de los UDMB.

Figura 4 Mapa de prevalencia de usuarios de dosis muy bajas (UDMB) de levotiroxina en la población de mujeres adultas, distribuido por Áreas de Gestión Sanitaria o Distritos de Atención Primaria 

DISCUSIÓN

La prevalencia del hipotiroidismo en Andalucía calculada por el consumo de levotiroxina resulta mucho más elevada que lo descrito hasta ahora para la población europea. Cuando se descarta la población pediátrica, los valores toman mayor importancia: una de cada trece mujeres adultas en Andalucía recibe tratamiento con hormona tiroidea. Como se ha puesto de manifiesto en distintas revisiones^5,6,7 existe escasez de datos en la epidemiología de la disfunción tiroidea (DT). Garmendia y cols.⁷ situaron la prevalencia de hipotiroidismo total en el 3,05% (IC 95%: 3,1-3,9), pero del manifiesto solo en un 0,62% (IC 95%: 0,55-0,69). Cifras tan bajas posiblemente se deban a que en esos estudios no se incluyeron pacientes ya tratados con hormona tiroidea²².

En este trabajo, al igual que en lo anteriormente publicado, queda netamente definido el predominio del sexo femenino entre la población que padece hipotiroidismo. Sin embargo, el montante de este desequilibrio contrasta con las cifras que anteriormente se habían sugerido (10 veces)⁶, aunque coincide con los datos más actuales^13,14,24,25. La diferencia por sexo queda aproximadamente en la mitad y va disminuyendo de forma progresiva con la edad, debido principalmente a un aumento de prevalencia en los hombres. En este sentido, Lucas y cols.²² afirmaron que por encima de los 60 años ambos sexos tienen una incidencia similar de disfunción tiroidea. Esto puede argumentar una defensa del cribado intencional en ciertos grupos de edad, una cuestión debatible que apoyan los resultados de este trabajo, a pesar de disentir de las recomendaciones internacionales²⁶.

De forma indirecta, existen estudios que alertan de un aumento en la prevalencia del hipotiroidismo en nuestro país. Muy atrás queda la publicación de Morant y cols.¹², que utilizaron como estimador el consumo por DDD de levotiroxina para obtener las prevalencias provinciales de España en 1999. Aunque no estratificaron por sexos, describieron una prevalencia nacional del 0,43%, siendo en Andalucía del 0,35%. Más tarde Orueta y cols.²³ llevaron a cabo un estudio para conocer la prevalencia de nueve patologías crónicas de amplia implantación en el País Vasco, incluyendo entre ellas el hipotiroidismo y basándose en diversos registros (encuestas, prescripciones o diagnósticos). Al revisar la prescripción de levotiroxina encontraron una prevalencia del 2,71%, que aumentaba hasta el 3,21% al combinar varios registros. Posteriormente se inició en 2009 el estudio Di@bet.es(24) en el que, a modo descriptivo, se recuperó toda la medicación que consumían los participantes y, a pesar de tener una participación del 55%, el 4,15% de la población total y el 6,4% de las mujeres consumían levotiroxina.

Recientemente, nuestro grupo recopiló las prescripciones de levotiroxina realizadas en la provincia de Cádiz durante el año 2012¹⁴. Además de mostrar lo inexacto de utilizar la DDD de levotiroxina para estimar prevalencias, se encontró una prevalencia para población general del 3,10% (IC95%: 2,85-3,33) y para la mujer adulta del 5,36% (IC95%: 5,31-5,41).

También se detecta un considerable porcentaje de UDMB, alrededor del 26% en la mujer, cuando en la otra publicación que lo tuvo en cuenta fue del 13%¹³. Se mantiene una distribución geográfica muy pareja (RV: 1,1) en los UDMB, aunque existen controversias, por ejemplo los AGS/DAP de Huelva tienen elevados UDMB pero presentan muy diferentes prevalencias. El tratamiento del hipotiroidismo subclínico¹³ podría estar motivando el crecimiento de los UDMB, al comenzar la LT mucho antes y con menor dosis, del momento recomendado en las guías de práctica clínica²⁷. Pero también podría estar en relación con situaciones que precisen menor dosis de fármaco o con métodos más sensibles para determinar TSH1 o por una respuesta variable a la LT3 o por un tratamiento adaptado a los pacientes ancianos²⁸.

La definición de la epidemiología del hipotiroidismo en cada área geográfica puede proporcionar hipótesis sobre la eventual presencia de factores de riesgo y, sin duda, ayudará a identificar áreas donde priorizar recursos de salud pública y de investigación. Se detecta una importante variabilidad geográfica en la prevalencia de hipotiroidismo tratado, menor a nivel provincial y mayor a nivel comarcal. Estas diferencias ya aparecían en los resultados de 1999¹²⁾ (Granada 4,18% frente a Cádiz 2,43%) y continuan hasta la actualidad (Granada 4,97% y Cádiz 3,44%). Muchos argumentos podrían tenerse en cuenta para explicar la variabilidad, incluso dependientes de la propia asistencia sanitaria, entre ellos la disparidad en la formación de profesionales o en el seguimiento de las recomendaciones²⁷, las preferencias del médico²⁹ o la variabilidad, ya descrita, en la solicitud de pruebas de función tiroidea en España³⁰. Mención aparte merece el concepto de monotonicidad, que Boef y cols.²⁹ definen como en todos los casos de todos los países, un paciente era más propenso a recibir levotiroxina si un caso diferente del mismo médico ya había recibido levotiroxina.

Pero al visualizar los mapas resulta evidente que existe un componente geofísico en la variabilidad. Las mayores prevalencias se encuentran en las AGS/DAP del interior y de zonas más montañosas, en contraste con las áreas de predominio costero que presentan menor prevalencia. Las áreas que comparten poblaciones costeras y de interior, por ejemplo la AGS Sur de Granada, pueden ver difuminadas las diferencias. También se constata un gradiente este/oeste provocado por las elevadas prevalencias alrededor de la Cordillera Penibética y sus estribaciones. Además se encuentran sensibles diferencias entre comarcas adyacentes de una misma provincia, por ejemplo, en Huelva o en Málaga.

Los trastornos de la glándula tiroides dependen en gran parte de factores genéticos, pero sobre todo parecen tener una relación directa con el aporte de yodo en la dieta^6,13,31,32. España se ha considerado generalmente como un país donde los residentes tienen una ingesta suficiente de yodo^33,34,35, sin embargo los niveles están tan cercanos al punto de corte que no es posible descartar que existan zonas con ingesta deficiente³⁴. Eso mostraron dos trabajos realizados en Andalucía, diferencias entre comarcas de Huelva (deficiencia)³⁶ con otras de Jaén (suficiencia límite)³⁷, coincidiendo con la disparidad de prevalencias entre AGS/DAP descrita en nuestro trabajo.

Este estudio tiene limitaciones, relacionadas directamente con la metodología que se utilizó. Por una parte, las indicaciones de levotiroxina fuera del hipotiroidismo son pocas y muy concretas. Y por la contraria, es un fármaco barato y que puede adquirirse directamente en farmacia. Pero la cuestión más importante y controvertida es desconocer los pacientes que han sido tratados por un hipotiroidismo subclínico en lugar de por uno manifiesto. La gestión óptima del hipotiroidismo subclínico sigue siendo una cuestión incierta^38,39 y que además se mantiene como polémica durante años^40,41, especialmente en el paciente anciano⁴². No es este el lugar para debatir sobre las distintas indicaciones de su tratamiento⁴³, pero sí para comentar que la prevalencia de hipotiroidismo subclínico es alta en nuestro medio (entre el 12,4 y el 16,9% de las mujeres adultas)⁴⁴, que es un compañero silencioso que aumenta de forma considerable la carga de enfermedad⁴⁵⁾ y que se le ha relacionado con un aumento de la mortalidad en la población anciana⁴⁶. Antes de que se inicie un tratamiento es posible distinguir entre hipotiroidismo clínico y subclínico²⁷, sin embargo una vez iniciado y a lo largo del seguimiento, cual es nuestro caso, es imposible diferenciarlos.

Se utilizaron los datos de la medicación retirada de la farmacia en lugar de los datos de prescripción, evitando así que la falta de adhesión al tratamiento pueda influir en los resultados. A pesar de estar poco estudiada, la adhesión al tratamiento con levotiroxina, parece ser elevada en nuestro medio⁴⁷.

En España, la población de mujeres mayores aumenta, paralelamente el hipotiroidismo se incrementa y, en consonancia, se acrecienta su impacto en los recursos utilizados en la atención primaria, donde habitualmente esta patología se maneja. Las distintas organizaciones internacionales han ido actualizando sus recomendaciones^4,43,48, algo que sin embargo no ha ocurrido en nuestro país⁴⁹. Encontrar una prevalencia de la mujer durante su edad fértil cercana al 5% en nuestra comunidad, parece un dato a tener en cuenta en la continuada disquisición sobre la idoneidad del cribado intencional del hipotiroidismo en el embarazo y su posterior gestión^50,51.

El tamaño de la muestra y la naturaleza de los datos, incluyendo solo pacientes tratados en la vida real (Real World Data), podría eliminar sesgos que están presentes en otros diseños. Evaluar el consumo de levotiroxina aparece como un método disponible y satisfactorio pero, lo que es más importante, puede servir como un estimador periódico de la prevalencia de hipotiroidismo. Además, disponer de una amplia base de datos, regional o nacional, con la prescripción realizada en el tiempo a cargo del sistema sanitario público proporciona un potencial enorme y abre un apasionante campo para desarrollar estudios de farmacoepidemiología de otras patologías. Posiblemente el primer envite sea repetir este de forma periódica, con el interés de profundizar en las diferencias, bien sea por sexo, o por lugar de residencia y con el fin, por supuesto, de aumentar el conocimiento y la formación sobre esta patología de amplia implantación en Atención Primaria.

En conclusión, destacamos que estos resultados denotan una elevada prevalencia de hipotiroidismo en la población adulta de Andalucía, con claro predominio de las mujeres e incrementándose con la edad. La muy reciente publicación del subestudio que evalúa la disfunción tiroidea dentro del proyecto Di@betes⁵² (prevalencia de hipotiroidismo tratado del 4,2%) viene a refrendar los resultados de este trabajo y pone de manifiesto que nuestro método, sencillo y asequible, resulta tan válido como uno de diseño más complejo, pormenorizado y caro. Asimismo se ha descrito por primera vez una variabilidad geográfica en la prevalencia que puede catalogarse como muy importante y digna de profundizar en su estudio. Por todo ello, estas conclusiones justifican plenamente la idea de estimar la prevalencia de hipotiroidismo mediante el consumo de tiroxina a nivel poblacional.