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NUEVOS FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
Desde hace años, se vienen investigando nuevas vías para reducir las complicaciones cardiovasculares de las dislipemias, pero muchos fármacos no han pasado de la investigación en las primeras fases, o bien no han llegado a comercializarse tras ensayos clínicos fallidos. Hay dos grupos que deben citarse, por un lado los inhibidores de la CEPT (proteína transportadora de ésteres de colesterol) que fundamentalmente actúan elevando el colesterol de las HDL, pero cuyos resultados en la prevención cardiovascular no son positivos (torcetrapib, dalcetrapib, evacetrapib)13, de tal manera que el único fármaco de este grupo que demostró algún beneficio clínico, anacetrapib, no ha seguido su desarrollo dado que aquel fue escaso, tal como se demostró en su ensayo clínico de referencia14.
Por otro lado, existen los inhibidores de la PCSK9. La PCSK9 (proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9) es una enzima que interviene en la degradación de los receptores de LDL en el hepatocito (tiene menor expresión en riñón e intestino), facilitándola, de tal manera que su bloqueo reduce dicha degradación con lo que se consigue que los receptores estén en continua actividad, permitiendo incrementar la captación y retirada de las partículas de LDL del plasma15,16, con la consiguiente reducción en sus concentraciones plasmáticas. Se ha comprobado que los pacientes con deficiencia funcional espontánea de la PCSK9 tienen una concentración de colesterol de LDL (cLDL) reducida y un menor riesgo cardiovascular a largo plazo17. La inversa también es cierta, habiéndose descrito, en 2003, que el incremento funcional espontáneo de la PCSK9 es una de las causas de la hipercolesterolemia familiar18. Se ha comprobado que el tratamiento con estatinas produce un incremento de la función de la PCSK9, lo que origina un fenómeno de escape que atenúa el efecto hipolipemiante de las mismas19.
Se han diseñado varios fármacos para bloquear el efecto de la PCSK9. Los más importantes, ya en uso clínico, son anticuerpos monoclonales elaborados para bloquear la unión de la PCSK9 al receptor de LDL: evolocumab, alirocumab y bococizumab (el desarrollo del LY3015014 se ha detenido por menor eficacia)20. En los estudios in vivo, estos fármacos, además de reducir las concentraciones de cLDL, tienen efectos antiinflamatorios y de reducción de la placa de ateroma21. Los inhibidores de la PCSK9 producen un bloqueo tan completo que hacen a esta casi indetectable, con el consecuente descenso del cLDL que se prolonga varias semanas, por eso su uso, via subcutánea, puede realizarse cada 2-4 semanas22.
Hay otras vías en investigación para bloquear el efecto de la PCSK9, una es mediante un ARN pequeño de interferencia, sintetizado químicamente, que produce silenciamiento específicamente en el hepatocito para la síntesis de la PCSK9, favoreciendo su degradación (se está estudiando el fármaco inclisirán en el estudio ORION-1); otra forma consiste en el uso de vacunas que inducen la generación de anticuerpos específicos y con alta afinidad por la PCSK9, bloqueando su efecto (de momento solo hay estudios en animales y preclínicos)20; por último, resaltamos que el uso de péptidos miméticos que compiten con la PCSK9 en su unión con el receptor (adnectinas) ha sido abandonado20,22.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 constituyen una novedad terapéutica para el tratamiento de las hipercolesterolemias, ya que utilizan una nueva diana terapéutica y un mecanismo de acción totalmente distinto al de otros fármacos empleados hasta el momento. Vamos a centrarnos en diferentes aspectos que consideramos relevantes respecto a ellos.
Estudios de eficacia hipolipemiante
En los primeros estudios realizados, de corta duración, se analizó fundamentalmente la potencia hipocolesterolemiante.
Con evolocumab los primeros estudios, de 12 semanas de duración, se realizaron en pacientes sanos con RCV bajo (MENDEL-2 pacientes sin otros fármacos), pacientes con hipercolesterolemia y espectro de RCV de moderado a muy alto (LAPLACE-2 pacientes no tratados o tratados con estatinas), pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (RUTHERFOD-2, en pacientes tratados con estatinas), y pacientes intolerantes a estatinas tratados con ezetimiba (GAUSS-2), siendo el comparador siempre placebo menos en el LAPLACE que también fue ezetimiba. En estos estudios Evolocumab (140 mg subcutáneo cada 2 semanas o 420 mg cada mes, dosis que se consideran equivalentes) lograba una reducción de cLDL del 57-74 % mayor que placebo y 38-46 % mayor que ezetimiba23-26. Posteriormente se comprobó la persistencia del efecto a más largo plazo. Así en el OSLER 1 y 2, se comprueba que la reducción del cLDL se mantiene a lo largo de dos años25.
Con alirocumab hay estudios similares dentro del llamado programa ODYSSEY, en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, hipercolesterolemia poligénica, dislipemias mixtas tratados con estatinas con inadecuado control (COMBO I y II de 52 y 104 semanas de duración, OPTIONS I y II de 24 semanas de duración, todos frente a placebo), pacientes intolerantes a estatinas (ALTERNATIVE de 24 semanas de duración, frente a ezetimiba), pacientes con RCV moderado (MONO de 24 semanas, frente a ezetimiba), pacientes con cardiopatía isquémica (o RCV equivalente) tratados con dosis plenas de estatinas sin adecuado control seguidos durante 78 semanas, comparando con placebo (LONG TERM)20,27,28. En estos estudios alirocumab (75-150 mg subcutáneo cada 2 semanas; la dosis de 150 mg puede incrementar el descenso de cLDL 3-14 % según el tratamiento basal del paciente) redujo el cLDL un 39-62 % más que placebo y un 30 % más que ezetimiba20,28.
Evolocumab, pero no alirocumab, se ha empleado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (TESLA) que estaban con estatinas, con o sin ezetimiba, pero sin realizar aféresis de LDL. Se redujo el cLDL un 32 % (es un estudio, lógicamente, con pocos pacientes, 49 en concreto)25. Posteriormente se ha empleado también en pacientes con aféresis (TAUSSIG), administrando el fármaco el mismo día de la aféresis pero después de la misma, con resultados algo más modestos (reducción de cLDL 21 %)25. Los pacientes con receptor negativo no responden al fármaco20.
El efecto hipocolesterolemiante de ambos fármacos se observa a los 15 días pero alcanza su máximo a las 4 semanas25,28. Ambos fármacos reducen también colesterol total, triglicéridos, Apo B y elevan cHDL y Apo A125,28.
No se han descrito en estos estudios iniciales efectos secundarios graves, aunque si algunos leves con pequeñas diferencias respecto al placebo, como son catarros y cuadros pseudogripales, dolor de espalda, artralgias, nauseas, cefaleas y, quizás lo más llamativo, síntomas cognitivos (confusión, amnesia y demencia). Estos fármacos no se han usado en menores de 18 años (evolocumab en hipercolesterolemia familiar por encima de 12 años), siendo la experiencia en mayores de 75 años limitada. Tampoco se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves, considerando que en pacientes con insuficiencia hepática moderada podría haber una menor respuesta al evolocumab. Al administrarse subcutáneamente cada 15-30 días puede estar limitada su aceptación por algunos pacientes (se han descrito alrededor de un 6 % de reacciones locales como eritema, picor, hinchazón y dolor)25,28.
Con evolocumab hay un estudio de regresión (GLAGOV), que duró 76 semanas y demostró una reducción en el tamaño de las placas de ateroma en coronarias frente a placebo en pacientes coronarios con tratamiento asociado a estatinas29. En el estudio DESCARTES se probó que la reducción de evolocumab es consistente cuando se emplea asociado a dieta, atorvastatina 10 mg, atorvastatina 80 mg y atorvastatina 80 mg con ezetimiba 10 mg30.
Un metaanálisis de estudios fase 2 y 3 realizados con ambos fármacos, que incluyó a 13083 pacientes, demostró reducción media del cLDL de un 57 % comparado con placebo y del 36 % comparado con ezetimiba, todo ello asociado a reducción en la mortalidad total (OR 0,43; 0,22-0,82), pero no en los eventos cardiovasculares mortales y no mortales, y con un incremento de los efectos adversos neurocognitivos (OR 2,34; 1,11-4,93)31. Resultados algo diferentes se mostraron en otro metaanálisis previo con 10159 pacientes, en que si encontró reducción de muertes totales (OR 0,45; 0,23-0,86) y los infartos de miocardio (OR 0,49; 0,26-0,93), pero no de las muertes cardiovasculares. En este estudio la reducción media del cLDL fue del 50 % y del 31 % en el colesterol total con un aumento en el cHDL del 6,3 %32. Ambos estudios tienen como limitación la escasa cantidad de eventos, al partir de estudios de corta duración y con pocos pacientes.
Estudios de eficacia clínica
Todos estos resultados de reducción de eventos se han aclarado al haberse finalizado, y publicado, tres grandes ensayos clínicos diseñados, estos si, para medir reducción de eventos clínicos: FOURIER con evolocumab33, ODYSSEY OUTCOMES con alirocumab34 y SPIRE con bocozizumab34. Las características de los pacientes así como los principales resultados se muestran en la Tabla 1. Los resultados negativos de bococizumab35 se han puesto en relación con la aparición de anticuerpos neutralizantes frente al fármaco en el 29 % de los sujetos, aunque este hecho también se ha detectado con evolocumab33 y con alirocumab34, ha sido en mucha menor proporción, 0,3 % y 0,5 %, respectivamente, por lo que no han tenido ninguna repercusión clínica. Tanto FOURIER como ODYSSEY OUTCOMES son estudios realizados en pacientes en prevención secundaria, por lo tanto de muy alto riesgo cardiovascular, en fase estable con evolocumab y en fase más aguda con alirocumab, en ambos casos pacientes tratados con estatinas de potencia alta y que seguían con cLDL > 70 mg/dl. El seguimiento ha sido más corto que en los ensayos clínicos convencionales de prevención cardiovascular, que suelen ser de unos 5 años, lo que puede constituir una limitación en su validez externa, aunque los resultados en la reducción del objetivo principal, definido de manera parecida en ambos estudios, es similar, así como el NNT calculado para evitar un evento, al igual que la reducción de cLDL. En el FOURIER el beneficio fue a expensas de infartos de miocardio no mortales, ictus isquémicos y revascularización coronaria, mientras que no se redujeron las muertes de origen cardiovascular ni las muertes totales33. En el ODYSSEY OUTCOMES tampoco se redujeron las muertes cardiovasculares, pero si los eventos cardiovasculares no mortales y las muertes totales (HR 0,85; 0,73-0,98)34,36.
En el ODYSSEY OUTCOMES se demostró que el beneficio clínico es mayor cuando se parte de cLDL más elevados, de hecho en pacientes por encima de 100 mg/dl el NNT fue de 16 para evitar un evento del objetivo principal34.
Un efecto que se ha confirmado con ambos fármacos, ya detectado en los estudios iniciales, es la capacidad que tienen para reducir la Lipoproteina a (un 30 % aproximadamente), factor de riesgo cardiovascular independiente que, una vez dejó de usarse el ácido nicotínico, no respondía a ningún fármaco37,38. No se conoce el mecanismo exacto de esta reducción, pero este hallazgo puede explicar, en parte, los beneficios clínicos de esos fármacos38.
Respecto a la seguridad, en ambos estudios hubo más reacciones locales con el fármaco activo que con placebo (2,1 % evolocumab y 3,8 % alirocumab), pero ni la aparición de nuevos casos de diabetes ni los ictus hemorrágicos ni los casos de deterioro cognitivo, principales motivos de seguridad a vigilar en función de los resultados de los estudios iniciales, no fue diferente respecto al placebo en ambos fármacos33,34. En la extensión del estudio FOURIER, específicamente diseñado para verificar si realmente hay afectación cognitiva con evolocumab (EBBINGHAUS) en 1204 pacientes con cardiopatía isquémica en base estable, con edad media de 63 años (se excluyeron a los pacientes con demencia), que fueron seguidos durante una media de 19 meses, no se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento y tampoco se observaron diferencias cuando se analizo al grupo de pacientes en función de las concentraciones de cLDL29.
Se acaba de publicar una revisión sistemática con metaanálisis40 que incluye ya los tres grandes ECAS (una revisión Cochrane publicada previamente solo incluía datos previos a la publicación del FOURIER)41, junto con otros estudios pequeños (uno de inclisirán), en total 97910 pacientes de 54 estudios. Se obtuvo una reducción significativa (RR 0,84; 0,79-0,89) de los eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto o ictus no mortales, angina inestable, insuficiencia cardiaca) ictus (RR 0,75; 0,65-0,85) e infartos no mortales (RR 0,83; 0,74-0,93) sin diferencias entre los fármacos (la mayoría, 41 estudios, eran con evolocumab o alirocumab).
Se ha publicado un cálculo de los NNT, según el RCV del paciente y el cLDL de partida tras tratamiento optimizado con estatinas (Tabla 2), que puede ser de utilidad, para valorar y discutir con el paciente, el esfuerzo terapéutico antes de indicar el fármaco42.
Tabla 2 NNT en 5 años para prevenir eventos en pacientes de RCV alto o muy alto, tratados con estatinas de alta potencia, cuando se añaden inhibidores de la PCSK942.
En el momento actual, el principal limitante del uso de estos fármacos, además de la corta experiencia de uso, es su precio, muy elevado, que los hace no ser coste-efectivos43. Se ha calculado, a precios de EE.UU., que deberían reducirse su costo un 70-85 % para que pueda ser considerado un tratamiento coste-efectivo44.
Indicaciones autorizadas en España
La Sociedad Española de Arteriosclerosis ha publicado un documento, recientemente actualizado45, que aclara las indicaciones aprobadas en la ficha técnica para España (Tabla 3), pero su uso y dispensación está efectivamente regulado según las directrices publicadas por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. Son fármacos de uso y dispensación hospitalaria y, además, solo están financiados en determinadas indicaciones25,28:
Pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota no controlados (cLDL > 100 mg/dl), con la dosis máxima tolerada de estatinas.
Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad arterial periférica) no controlados (cLDL > 100 mg/dl), con la dosis máxima tolerada de estatinas.
Cualquiera de los pacientes de los grupos anteriores que sean intolerantes a las estatinas o en los que las estatinas están contraindicadas y cuyo cLDL sea superior a 100 mg/dl.
Evolocumab, pero no alirocumab, está indicado en pacientes, adultos y adolescentes a partir de 12 años, con hipercolesterolemia familiar homocigótica no controlados (cLDL > 100 mg/dl), con la dosis máxima tolerada de estatinas.
Para esta autorización, la intolerancia a estatinas, requiere las siguientes condiciones25,28:
Haber probado al menos dos diferentes, una a la dosis más baja recomendada al inicio y la otra a cualquier dosis.
Presentar efectos adversos intolerables asociados a la estatina o anormalidades de laboratorio significativas, que mejoran o se resuelven tras reducir la dosis o suspender la estatina.
Los síntomas y las anomalías de laboratorio no pueden ser atribuidas a otras causas como interacciones farmacológicas u otras situaciones de riesgo que aumentan la intolerancia a estatinas.
CONCLUSIÓN
El papel que el médico de familia debe tener con estos fármacos es, por un lado, detectar a los pacientes (prevención secundaria o formas de hipercolesterolemia familiar) que no alcancen objetivos terapéuticos con tratamiento optimizado con estatinas, con o sin ezetimiba, o que sean intolerantes a estatinas, para derivarlos al segundo nivel (habitualmente cardiología, endocrinología o unidades de lípidos, donde las haya); por otro lado en los pacientes ya tratados con estos fármacos, el principal papel es el seguimiento clínico para verificar la respuesta al tratamiento y, especialmente, para la detección de efectos secundarios que, en la corta duración de los estudios FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES, pueden no haber aparecido todavía con el uso clínico habitual.
Conviene recordar que debemos ser muy cuidadosos a la hora de etiquetar a un paciente como intolerante a estatinas y privarlo de su uso, pues la intolerancia real se ha calculado en un 5-6 %, aunque en un estudio, tras descartar condicionantes clínicos, psicológicos y el efecto nocebo, se redujo al 2-3 %46. Puede ser de especial utilidad, para ajustar el diagnóstico, emplear el índice de síntomas musculares asociado a estatinas47. Hay que recordar que los fármacos que han demostrado efecto en la prevención cardiovascular consistente son las estatinas, cuyo efecto se mantiene a largo plazo, incluso una vez suspendidas, en lo que se ha llamado efecto legado (ASCOT, WOSCOPS), esto todavía no se ha podido comprobar, obviamente, con los inhibidores de la PCSK948.
