Introducción

El cáncer de cuello uterino es el cuarto cáncer más común y la cuarta causa de muerte por cáncer en las mujeres de todo el mundo. Representa el 7,9% del total de los tumores malignos en el sexo femenino, con 527.500 nuevos casos en 2012. Se estima que la tasa de incidencia estandarizada es de 14 por 100.000 mujeres en todo el mundo, de 9,6 en Europa (EU-28) en 2012¹, de 6,3 en España y de 7 en Mallorca en 2015².

En relación a la mortalidad, el cáncer de cuello uterino representó el 7,5% de las muertes de mujeres por cáncer en todo el mundo, con una tasa de 6,8 por 100.000 mujeres en 2012¹. El 87% de estas muertes suceden en países pobres, principalmente de África, Asia, América Latina y el Caribe. En EU-28, la tasa de mortalidad por cáncer de cuello uterino es de 2,8, en España es de 2,1¹ y en Mallorca es de 2,6³.

Se observa, pues, que el cáncer de cuello uterino es una enfermedad para la que existen grandes desigualdades entre países ricos y pobres, e incluso entre regiones de un mismo país⁴.

La supervivencia del cáncer de cuello uterino también varía ampliamente entre países; en Europa oscila entre el 48% en Malta y el 78% en Finlandia⁵. La media europea fue del 62,4%, y la de España del 63,9%, para los casos diagnosticados entre 2000 y 2007⁶. El estadio en el momento del diagnóstico es el principal factor determinante para la supervivencia, al igual que en los demás cánceres ginecológicos (ovario y cuerpo uterino)⁶. Sin embargo, sorprende la escasa información acerca del estadio en el momento del diagnóstico, ya que en los registros poblacionales de cáncer en España este dato no se recoge de forma sistemática, excepto en el Registro de Cáncer de Mallorca⁷. Contar con información sobre el estadio es de suma utilidad para vigilar las variaciones en las tendencias sobre la supervivencia, para estimar las demandas de los servicios de salud y para evaluar la efectividad de los programas de detección temprana⁸. Aunque se registre, es habitual que dicha variable presente valores faltantes.

El manejo de los datos faltantes es un desafío muy común en investigación epidemiológica, ya que puede provocar sesgos⁹. Por ello, se han desarrollado diversas aproximaciones estadísticas para el manejo de datos faltantes, como el análisis de los casos completos, el método del indicador de datos faltantes, la sustitución por la media de la variable o la imputación simple. No obstante, estas técnicas también pueden producir importantes sesgos¹⁰. La imputación múltiple soluciona los problemas de sesgo y de subestimación de la variabilidad poblacional que se producen al utilizar los métodos tradicionales para el manejo de datos faltantes, y da como resultado estimaciones similares a las calculadas con los datos completos⁹.

Mediante este estudio se pretende: 1) conocer la supervivencia de cáncer de cuello uterino por estadio; 2) determinar los factores recogidos por el Registro de Cáncer de Mallorca asociados a la supervivencia; y 3) identificar la distribución de casos de cáncer de cuello uterino por estadio.

Métodos

Se trata de un estudio poblacional de seguimiento retrospectivo de los casos de cáncer de cuello uterino identificados a través del Registro de Cáncer de Mallorca, con una población en 2012 de 876.147 habitantes, y de estos, 440.211 mujeres¹¹. La población estudiada fueron mujeres residentes en Mallorca diagnosticadas de cáncer de cuello uterino invasivo (código C53 según la 3.ª edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades [CIE-O-3])¹² entre 2006 y 2012. Se excluyeron los linfomas (histologías entre 9590 y 9729)¹² y los casos cuya única fuente de información fue el certificado de defunción.

Se recogieron la edad en el momento del diagnóstico, la sublocalización, la histología de acuerdo con la CIE-O-3¹², la clasificación TNM (Tumor primario, Nodos, Metástasis) y el estadio de acuerdo con la 7.ª edición de la clasificación de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC)¹³, además de la fecha del último seguimiento o la fecha de la muerte, y la causa de la muerte (cáncer cuello uterino u otras). Se combinaron datos anatomopatológicos y clínicos para obtener el estadio según las reglas de la UICC¹³.

En cuanto a la edad, se recodificó en las siguientes categorías: 15-44, 45-54, 55-64, 65-74 y de 75 años hasta la edad más alta. Las sublocalizaciones se agruparon como endocuello uterino, exocuello uterino, más de una sublocalización y localización indeterminada. La histología se recodificó como adenocarcinoma (8140, 8260, 8263, 8310, 8380, 8384, 8441, 8480 y 8482), carcinoma escamoso (8070, 8071 y 8082), otros carcinomas (8246, 8560 y 8020) y otros tumores (8910, 8950 y 8000).

Para el estadio se utilizó la clasificación en ocho categorías para el análisis descriptivo, y en cuatro categorías para el análisis de Cox¹³. El cálculo del estadio se hizo a partir de la clasificación TNM si estaban disponibles los tres parámetros, o se obtuvo directamente de los informes de anatomía patológica o de oncología. Se hizo una segunda revisión de las historias clínicas, además de la que se hace de forma sistemática en el Registro de Cáncer de Mallorca, para recuperar valores perdidos tanto de estas como del resto de las variables.

La variable tiempo se calculó desde la fecha del diagnóstico hasta la fecha de la muerte o del último seguimiento. La fecha de finalización del estudio fue el 31 de diciembre de 2015. El estado vital se refiere al estado, si sobrevive (0) o muere por cáncer de cuello uterino (1) o por otras causas (2) en el momento del último seguimiento. Las muertes ocurridas por otras causas fueron censuradas, así como los casos de traslados fuera de Mallorca y los casos perdidos.

Análisis estadístico

El análisis de supervivencia se realizó aplicando los métodos actuarial y de Kaplan-Meier para estimar la probabilidad de supervivencia y el riesgo de fallecimiento, la prueba log-rank y el estadístico de Wilcoxon para evaluar las diferencias estadísticas entre las curvas de supervivencia observadas de las categorías de cada variable categórica, y el modelo de regresión de Cox para identificar los factores de pronóstico del riesgo de fallecer.

Se aplicó el método de imputación múltiple con el propósito de estimar el estadio en aquellos casos en que era desconocido, siguiendo el procedimiento establecido en tres fases fundamentales¹⁴:

Finalmente, se seleccionó el juego de m=5 imputaciones debido a que aumentar el número de imputaciones (m=10, 15 y 20) no implicó variaciones en las estimaciones de las tasas de riesgo, sus errores estándar ni su significación.

El procedimiento de imputación múltiple se realizó mediante STATA 13, y el análisis de supervivencia se hizo con SPSS 20.

Resultados

Entre 2006 y 2012 se identificaron en Mallorca 322 casos de cáncer de cuello uterino, de los cuales se excluyó uno por ser linfoma, resultando un total de 321 casos para el análisis, ya que no hubo ningún certificado de defunción. El valor T fue desconocido en el 33,6% de los casos, el N en el 87,9% y el M fue conocido en el 100%. Sin embargo, el estadio se desconocía tan solo en el 8,4% de los casos. Después de aplicar la imputación múltiple, la distribución de frecuencias por estadio fue: 42,6% en estadio I, 24% en estadio II, 19,9% en estadio III y 13,4% en estadio IV. Una descripción completa de los casos se presenta en la Tabla 1.

El estado vital de dos casos fue desconocido, y por tanto el análisis de supervivencia se realizó sobre un total de 319 casos. De ellos, 193 pacientes (60,5%) sobrevivieron a la finalización del estudio, 113 (35,4%) fallecieron por cáncer de cuello uterino y 13 (4,1%) murieron por otras causas. La media del tiempo de supervivencia fue de 2469 días, con un error estándar de 87,18, y el intervalo de confianza del 95% del parámetro poblacional se sitúa entre 2298 y 2640 días. Tanto antes como después de la imputación múltiple, un 86% de las pacientes sobrevivieron 1 año después del diagnóstico, un 72% 3 años después y un 63% 5 años después. Pueden observarse cambios en la supervivencia después de aplicar la imputación múltiple, cuando esta se analiza por estadio y año de seguimiento, en especial en el estadio IV, observando mejores tasas de supervivencia después de la imputación múltiple (Tabla 2).

Se observaron diferencias de supervivencia según la edad (p <0.001), la histología (p <0.001) y el estadio (p <0.001) (Fig. 1). Se diseñó un modelo de regresión de Cox con las variables edad y estadio antes (modelo 1: datos originales, eliminando del análisis los casos con estadio desconocido) y después (modelo 2: datos imputados, con m=5) de la imputación múltiple (Tabla 3). En general, se observan variaciones en los valores de las tasas de riesgo entre ambos modelos, así como una disminución de los errores estándar asociados a las tasas de riesgo del estadio después de la imputación múltiple. Por su parte, tanto la edad como el estadio se identifican como factores de pronóstico significativos en ambos modelos. Así, tomando los valores de las tasas de riesgo del modelo 2 con los datos imputados puede decirse, en relación con la edad con el grupo de referencia de 15-44 años, que el paso al grupo de 45-54 años supone un aumento de la tasa de riesgo de fallecer de un 44%, el paso al grupo de 55-64 años supone un aumento de la tasa de un 85%, el paso al grupo de 65-74 años supone un aumento de la tasa de un 78% y, finalmente, el paso al grupo de 75 años o más supone un aumento de la tasa de un 278%. En relación con el estadio con el grupo de referencia de estadio I, el paso al estadio II supone un aumento de la tasa de riesgo de fallecer de un 346%, el paso al estadio III supone un aumento de la tasa de un 615% y, finalmente, el paso al estadio IV supone un aumento de la tasa de un 1488%.

Figura 1.  Supervivencia de los casos diagnosticados de cáncer de cuello uterino en Mallorca entre 2006-2012 según la edad, la histología, el estadio y la sublocalización. 

Discusión

La supervivencia a los 5 años del cáncer de cuello uterino en nuestro estudio (63%) se corresponde con los resultados obtenidos para España por EUROCARE-5 (63,9%)⁶. El estadio y la edad fueron los factores asociados a la supervivencia. Las tasas de supervivencia a los 5 años por estadio obtenidas (92%, 59%, 37% y 18%) fueron muy similares a las del American Joint Committee on Cancer para 2016 (93%, 63%, 35% y 16%)¹⁶. Llama la atención que entre el estadio I y el estadio II la supervivencia a los 5 años baja 30 puntos, lo que indica la importancia del diagnóstico precoz. El 42,6% de los casos se diagnosticaron en estadio I, mientras que en Osaka (Japón)¹⁷ el porcentaje de casos en estadio localizado (IA-IB1) fue del 53% y en los Estados Unidos¹⁸ fue del 85,9%, lo que indica que existe bastante margen de mejora.

Con alguna excepción¹⁹, los programas de cribado de cáncer de cuello uterino en España son oportunistas. Tanto la Unión Europea como el Grupo de Expertos sobre la Concreción de la Cartera Común de Servicios para el Cribado de Cáncer de nuestro país han recomendado el cambio a programas poblacionales, así como la inclusión de la determinación del virus del papiloma humano, teniendo en cuenta también las cohortes de mujeres ya vacunadas^20,21. Se ha demostrado que los programas poblacionales son más eficientes y pueden mejorar la participación de las mujeres. En estos momentos, las comunidades autónomas están estudiando cómo hacer el tránsito a programas poblacionales.

Respecto a la edad, se confirma que es un factor de riesgo independiente en el cáncer de cuello uterino, lo que coincide con otro trabajo²². Nuestro estudio mostró una disminución notoria de la supervivencia en las mujeres mayores de 75 años. Este grupo de edad se considera de alto riesgo por varios motivos. En primer lugar, se ha visto que estas mujeres han participado menos en los programas de cribado²³. En este sentido, los programas poblacionales o mixtos, con captación activa de las mujeres, mejoran precisamente la participación de las mujeres de mayor edad²¹. En segundo lugar, reciben tratamientos menos agresivos, o no reciben tratamiento, aunque se ha visto que pueden beneficiarse de estos, en especial de la braquiterapia²². Por todo ello, debería prestarse más atención a las mujeres mayores, tanto en los programas de cribado como cuando se les diagnostica un cáncer de cuello uterino.

En cuanto a la histología, no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos mayoritarios (adenocarcinoma y carcinoma escamoso), lo que coincide con algunos estudios²⁴, pero no con otros²². En cambio, no puede descartarse que existan diferencias respecto a otras histologías más agresivas y muy minoritarias, como el sarcoma y el tumor mixto.

En este estudio se ha aplicado la imputación múltiple cuando el estadio era desconocido. De acuerdo con Eisemann et al.²⁵, la imputación múltiple es un método apropiado para su aplicación a datos faltantes de estadios de cáncer. De hecho, se ha utilizado en cáncer colorrectal²⁶, de pulmón²⁷, de ovario²⁸, melanoma²⁵, de próstata⁸ y de mama²⁹. Esta técnica presenta dos principales ventajas frente a otros métodos. En primer lugar, a diferencia del análisis de los casos completos, se utiliza toda la información de la base de datos en el análisis y, por tanto, los resultados tienen menos probabilidad de estar sesgados. En segundo lugar, los valores faltantes solo pueden ser imputados con algún grado de incertidumbre. A diferencia de los métodos de imputación simple, esta incertidumbre se refleja mediante la variabilidad de las m imputaciones. Como consecuencia, la imputación múltiple proporciona unas estimaciones más eficientes y, en consecuencia, más precisas.

En nuestro estudio se han observado cambios en los valores estimados de la supervivencia por años de seguimiento y por estadio después de aplicar la imputación múltiple, de forma especial en el estadio IV. Al mismo tiempo, en los modelos de regresión de Cox antes y después de la imputación múltiple se han producido variaciones en los valores de la tasa de riesgo, así como una disminución de los errores estándar. Estos cambios pueden atribuirse a que la aplicación de la imputación múltiple proporciona unas estimaciones insesgadas de la supervivencia, así como unas estimaciones más eficientes, y por ello más precisas, frente a la estrategia de eliminar del análisis los casos con valores faltantes^8,25.

Nuestro estudio presenta una limitación, que radica en que la fuente de información es limitada. Poder disponer de datos sobre los antecedentes de cribado de las mujeres a las que se ha diagnosticado cáncer de cuello uterino nos permitiría determinar cuáles de ellas habían pasado por programas de cribado de manera regular, y por tanto conocer la efectividad de la citología en la disminución de la incidencia y en la mejora de la supervivencia del cáncer de cuello uterino. Así mismo, existen otras variables implicadas en la supervivencia y de las que tampoco tenemos información, como consumo de tabaco, actividad física, consumo de alcohol, calidad de vida, anemia y estado socioeconómico, entre otras^4,30. No obstante, aunque limitada, se trata de una fuente de información poblacional, por lo que permite caracterizar el panorama de nuestra comunidad.

En conclusión, el estadio y la edad fueron los factores asociados a la supervivencia del cáncer de cuello uterino. Las Administraciones públicas deberán hacer esfuerzos para mejorar la detección de casos en estadio I, así como en la captación de las mujeres de más riesgo, entre ellas las de edad avanzada. Parece necesario, en España, el tránsito de los programas de cribado de cáncer de cuello uterino de oportunistas a poblacionales.