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Introducción
La reciente irrupción de los nuevos medicamentos de terapia avanzada (MTA) de uso humano han supuesto un nuevo reto para los farmacéuticos hospitalarios, profesionales expertos en la seguridad y calidad de los medicamentos, y con funciones en todas las etapas del proceso farmacoterapéutico: selección, elaboración, adquisición, conservación, custodia, dispensación, seguimiento clínico e investigación.
Estos MTA presentan unas características intrínsecas que los hacen especiales y diferentes del resto de medicamentos de estructura química: son medicamentos de alto impacto económico y sanitario, financiación con modelo de riesgo compartido, pago por resultados y condiciones de conservación especiales, que van desde situaciones de refrigeración (o temperatura ambiente) hasta temperaturas más extremas (criopreservación), que han supuesto una adaptación para la farmacia hospitalaria.
Actualmente son cinco los MTA (exceptuando vacunas) que han sido aprobados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA): tisagenlecleucel, axicabtagen ciloleucel, darvadstrocel, voretigen neparvovec y onasemnogen abeparvovec.
El objetivo de este artículo es describir todos y cada uno de los aspectos que se deben considerar en la gestión farmacoterapéutica de los MTA y que hemos desarrollado en los siguientes apartados: definiciones y marco legal de actuación, desarrollo de la investigación y comercialización posterior, selección de pacientes y evaluación de las terapias, logística hospitalaria, evaluación de resultados en salud y pago por resultados, y elaboración y futuro en la farmacia hospitalaria (FH).
Definiciones y marco legal de actuación
Los MTA son un grupo de fármacos autorizados para unas terapias específicas: terapia génica (basada en genes), terapia celular somática (basada en células) o ingeniería tisular (basada en tejidos)1. Por definición, estas terapias corresponden a las siguientes situaciones:
Terapia génica: producto obtenido mediante un conjunto de procesos de fabricación destinados a transferir, in vivo o ex vivo, un gen a células humanas para su posterior expresión in vivo, y con la utilización de vectores de origen viral o no viral.
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Terapia celular somática: la utilización en seres humanos de células somáticas vivas, autólogas, alogénicas o xenogénicas, cuyas características biológicas han sido alteradas sustancialmente como resultado de una manipulación para obtener unos efectos deseados.
Dentro del grupo de terapia celular se encuentran dos tipos de tratamientos:
– Células mesenquimales: células madre multipotenciales que, por sus características regeneradoras tras un proceso de expansión, son importantes terapéuticamente para la fabricación y reparación de tejidos dañados.
– Células CAR-T: linfocitos propios de los pacientes a los que mediante vectores virales se les incorpora receptores quiméricos específicos que identifican, atacan y destruyen células malignas tumorales.
Terapia de ingeniería tisular: productos que contienen o están formados por células o tejidos manipulados por ingeniería, aunque también pueden contener otras sustancias, como productos celulares, biomoléculas, biomateriales, sustancias químicas, soportes o matrices.
Los MTA están regulados en la Unión Europea según el Reglamento 1394/20071 del Parlamento Europeo y del Consejo, que introduce disposiciones adicionales a las establecidas en la Directiva 2001/83/CE. Este Reglamento somete la autorización de los MTA a los mismos principios que el resto de medicamentos, es decir, autorización previa a la comercialización, garantías de calidad, seguridad, eficacia, y balance beneficio-riesgo positivo, así como vigilancia postautorización2, además de cumplir con la normativa de productos farmacéuticos genéticamente modificados3,4.
Como en cualquier otro medicamento, se debe cumplir con las buenas prácticas clínicas, según consta en la “Guía de buenas prácticas de preparación de medicamentos en servicios de farmacia hospitalaria”5, con el interés de la fragilidad de estos medicamentos que los hace diferentes a los de los productos farmacológicos y biotecnológicos tradicionales6,7.
La legislación vigente de los servicios de farmacia hospitalarios (SFH) y las leyes de ordenación farmacéutica de las comunidades autónomas constituyen una estructura de soporte para el uso racional de los medicamentos, garantizando y asumiendo la responsabilidad técnica, además de establecer un sistema eficaz y seguro de distribución que garantice la correcta administración, seguimiento y monitorización de la eficacia y la seguridad de los medicamentos administrados8,9.
Entre las funciones de los SFH destaca la manipulación y adecuación de preparaciones, tal y como se recoge en el artículo 7 del Real Decreto‑Ley 16/2012, de 20 de abril, de medidas urgentes para garantizar la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud y mejorar la calidad y seguridad de sus prestaciones10. Es por ello que los SFH, bajo la tutela de la Dirección General de Cartera Básica de Servicios del Sistema Nacional de Salud y Farmacia, podrán realizar operaciones de manipulación, fraccionamiento, dosificación y transformación de medicamentos.
Estas funciones de manipulación quedan recogidas también en el artículo 47.3 del Real Decreto Legislativo 1/2015, donde se establecen criterios y exigencias generales, así como la normativa europea relativa a la autorización, que serán de aplicación a los medicamentos de terapia avanzada de fabricación industrial.
En los MTA hay que considerar aspectos importantes en la trazabilidad dentro del proceso farmacoterapéutico y que son clave: adquisición, conservación, dispensación en los propios SFH, seguimiento de los pacientes y la correspondiente farmacovigilancia.
Por último, en el caso de los medicamentos CAR-T se debe tener en cuenta también que el Plan de abordaje de las Terapias Avanzadas en el Sistema Nacional de Salud (SNS): medicamentos CAR5, establece la participación del SFH en el proceso asistencial, tanto en el Grupo de expertos para la designación de centros como en el de utilización de medicamentos CAR, a nivel del SNS.
Por tanto, los SFH disponemos de una regulación adecuada para los MTA y son unos medicamentos más dentro del amplio arsenal terapéutico en los que realizar todas nuestras funciones como profesionales responsables del medicamento.
Desarrollo de la investigación y comercialización posterior
En una revisión sistemática realizada por Hanna et al. en 2016, se identificaron 939 ensayos clínicos (EC) con MTA11, si bien en los últimos años se ha observado un crecimiento importante de la investigación con MTA, sobre todo en áreas oncohematológicas y, más concretamente, en la utilización de medicamentos CAR-T. Hay que destacar que durante 2020 ha habido un auge de la investigación con células mesenquimales (300 EC) frente a 2019 (156 EC) en terapias dirigidas a tratar otras patologías no cancerígenas como es el caso de la fibrosis post-COVID, los traumatismos, las heridas y las enfermedades cardiovasculares y neurológicas, entre otras12.
En la tabla 1 se muestran los EC realizados con células mesenquimales y sus patologías asociadas durante el año 2020.
Siguiendo el acuerdo de Alliance for Regenerative Medicine ( https://alliancerm.org), y considerando las fases de investigación y el tipo de terapia avanzada utilizada en la investigación, podemos decir que en 2020 se han llevado a cabo 1.220 EC con MTA13. De ellos, 549 han correspondido a medicamentos del área oncohematológica (un 45% de los casos). Los EC realizados por fase de investigación durante 2020 fueron un total de 1.220: 787 de terapia celular, 423 de terapia génica y 10 de terapia celular.
Por otro lado, según consta en la web de la American Society of Gene + Cell therapy, en la actualidad podemos hablar de 3.080 ensayos con MTA, más de la mitad de ellos en fases de desarrollo I-II14. En la tabla 2 se muestran desglosados los EC de MTA realizados en 2020 por fase de desarrollo.
Tabla 2. Ensayos clínicos de medicamentos de terapia avanzada MTA realizados en 2020 por fase de desarrollo
La investigación clínica con medicamentos debe realizarse con estudios metodológicos robustos, es decir, aleatorizados, controlados y cegados, pero hay aspectos que nos hacen plantearnos situaciones especiales relacionadas con la investigación:
– Los periodos de seguimiento no son lo suficientemente extendidos para capturar la eficacia a largo plazo; por ello, para algunos MTA las comparaciones indirectas y las extrapolaciones pueden ser particularmente relevantes, principalmente en dos situaciones: cuando el comparador no representa el estándar de tratamiento o cuando consideraciones éticas reclaman un ensayo de un solo brazo15. Además, se han aprobado y comercializado dos MTA con EC de un solo brazo y control histórico, concretamente en el caso de tisagenlecleucel y axicabtagen ciloleucel, lo que ha obligado a planificar e iniciar ensayos controlados en la fase de postaprobación16.
– Los rangos de dosis de los estudios son difíciles de identificar, ya que los clásicos estudios de farmacocinética de búsqueda de dosis son problemáticos o incluso imposibles en este tipo de pacientes por gravedad y patología asociada.
– La determinación de la eficacia, como es el caso de estudios de terapia génica, depende de tres aspectos importantes: la eficiencia de transferencia génica realizada, la capacidad del vector para alcanzar las células diana y del nivel de expresión del gen de interés, por no olvidar la existencia de partículas inactivas que impacten en la eficiencia de la transducción y en su potencia, y la muy posible mutagénesis que se puede producir por inserción o la alteración inadvertida de la expresión génica, que puede suponer a priori un problema grave, que ya se puso de manifiesto en el pasado con la utilización de este tipo de terapia génica o de terapia celular17.
– Las poblaciones de estudio de cohortes son pequeñas, por baja prevalencia de enfermedad o baja capacidad de fabricación, comparadores no adecuados para aleatorización, cegamientos imposibles o placebos no justificados éticamente.
En definitiva, existen una serie de aspectos metodológicos como la situación del paciente, eficiencia del injerto o de la transducción que, si bien deben estar justificados en el protocolo del ensayo y estar ampliamente avalados por los datos existentes del manual del investigador7, nos aportan un nuevo marco metodológico que implica nuevos retos en la investigación, y que van ligados inexcusablemente a la comercialización posterior.
Selección de pacientes y evaluación de las terapias
La irrupción de las terapias avanzadas en terapéutica ha supuesto un importante desafío para las agencias reguladoras y también para los profesionales implicados en la evaluación de medicamentos. Consciente de ello, la EMA estableció en 2009 el Committee for Advanced Therapies (CAT) para la evaluación inicial de los MTA. Este comité está compuesto por expertos en terapia génica, terapia celular, terapia tisular, biotecnología, ética, farmacovigilancia, gestión de riesgos, dispositivos médicos o cirugía17. Aunque sorprende que ningún experto farmacéutico en evaluación de medicamentos forma parte del citado comité.
Los aspectos clave para los SFH son: la evidencia, la evaluación económica y la ética.
Evidencia
Según datos de 2021, 11 son los MTA presentados a la EMA para su autorización, de los cuales 4 fueron rechazados16. En la tabla 3 se muestran los medicamentos con su nombre comercial, área terapéutica, principio activo y estado de la autorización.
Tabla 3. Medicamentos de terapia avanzada presentados a la Agencia Europea del Medicamento hasta junio de 2021 con su nombre comercial área terapéutica principio activo y estado de la autorización
EICH:Enfermedad injerto contra huésped.
Elsallab et al. valoraron las evidencias enviadas a la EMA para la autorización de un MTA, y observaron que había más presencia de ensayos no aleatorizados, no enmascarados y con menor número de pacientes. Además, los tamaños de efecto en general son pequeños en el resultado primario y se recurre con frecuencia a los secundarios, a subrogados o a análisis de subgrupos para demostrar la eficacia16. Esto ha llevado a algunas agencias reguladoras a instar a los fabricantes de MTA a que generen evidencias adicionales postaprobación por urgencia y necesidades no cubiertas de los pacientes.
Evaluación económica
Se puede presuponer que la utilización de MTA genera un alto coste para un bajo número de pacientes potenciales a tratar, con limitación de la propiedad intelectual, competencia y reembolso18.
Para llevar a cabo la evaluación económica de los MTA es necesario considerar otros aspectos claramente diferenciales del resto de medicamentos:
– La dosificación única, con beneficios potenciales a lo largo de toda la vida, genera un desafío para los pagadores a la hora de recompensar suficientemente a los fabricantes del medicamento. Se habla de beneficios a lo largo de toda la vida que no va a ser posible medir en ensayos de corta duración19. Esta ausencia de datos en los análisis económicos es suplida por asunciones que otorgan una elevada eficacia a estos MTA. Sin embargo, no se dispone de las evidencias científicas que prueben dicha asunción, lo que conduce a estimaciones sesgadas de coste-efectividad de estas terapias20.
– Se acepta que el valor de un bien viene dado por la disponibilidad a pagar (perspectiva de la demanda) o por aquello a lo que se estaría dispuesto a renunciar (perspectiva de la oferta o coste oportunidad). En la práctica existen umbrales tácitos o explícitos para ayudar a definir el valor, que varían entre unas organizaciones u otras. En ocasiones se ha propuesto calcular este umbral en función del producto interior bruto per cápita (2-3 veces)2.
Ética
La evaluación de MTA se plantea generalmente en contextos de incertidumbre (evidencias escasas o de baja calidad, desconocimiento de efectos a largo plazo, efectos adversos potencialmente graves y generalmente de incidencia desconocida) que obligan a considerar desde un punto de vista ético “principialista” tanto la beneficencia (maximizar los beneficios) como la no maleficencia (minimizar los riesgos) de las intervenciones. Particularmente, los MTA con exención hospitalaria, que únicamente necesitan para su autorización presentar un dosier con los ensayos que avalen la indicación terapéutica2 y cuya evaluación es inexistente, ponen tanto a pacientes como a clínicos en una situación difícil.
Por otro lado, el principio de justicia, segundo de los principios éticos prima facie que obliga a tratar a todas las personas por igual, ha de ser también considerado, no sólo respetando el derecho de los más desfavorecidos o vulnerables a recibir el mejor tratamiento (por ejemplo, en el caso de los pacientes aquejados de enfermedades raras), sino velando también por la equidad en la asignación de recursos económicos entre la totalidad de la población.
Estos principios, que en no pocas ocasiones pueden entrar en conflicto entre ellos, deben ser tomados en cuenta por parte no tanto de los evaluadores, cuyo papel es presentar, valorar y resumir las evidencias existentes, como de los decisores (políticos) finales.
Logística hospitalaria
El farmacéutico hospitalario tiene asignada la responsabilidad técnica de la adquisición, conservación y dispensación de los medicamentos, y, por tanto, esta responsabilidad está implícita en la logística de los MTA. Asimismo, asegurar la calidad y viabilidad de los tratamientos, mantener la trazabilidad del proceso farmacoterapéutico y monitorizar su eficacia21.
En este sentido, y a nivel logístico, en los SFH se utilizan e integran con el resto de aplicaciones hospitalarias, programas de gestión con interoperabilidad con los laboratorios fabricantes y con asignación de consumos, sistemas de distribución seguros y eficaces para garantizar la correcta administración al paciente y sistemas de farmacovigilancia activa para el manejo de los posibles efectos adversos. Todos estos aspectos aportan un valor añadido a las funciones del farmacéutico como miembro integrado en el equipo multidisciplinar y asistencial del hospital.
En el caso de los MTA, debido a sus propias características intrínsecas dependientes de su función terapéutica y su obligada manipulación previa de modificación y expansión celular para cubrir sus expectativas, suelen tener unas condiciones específicas de conservación que incluyen un abanico muy amplio de posibilidades para la logística hospitalaria, y que van desde unas condiciones de refrigeración (2-8 ºC) en el caso de las células mesenquimales, hasta situaciones más especiales de ultra refrigeración (–80 ºC) para la terapia génica o incluso de criopreservación (–180 ºC) para las terapias CAR-T.
Estas necesidades especiales de conservación marcan la fragilidad de los MTA y esto se refleja en su viabilidad. De hecho, suelen ser medicamentos con caducidades cortas (48-72 horas en células mesenquimales y 6-9 meses para las terapias CAR-T) y muy lejos de los 5 años que se establecen para los medicamentos de estructuras químicas.
Otro aspecto muy importante que se ha de considerar es el hecho de que las necesidades de fabricación de los MTA van asociadas a una necesidad terapéutica en un momento puntual, lo que obliga a no ser fabricados hasta el momento en que se solicitan y para pacientes muy concretos y determinados. Esta necesidad de elaboración suele ir asociada a una situación clínica crítica del paciente, por lo que, desde un punto de vista industrial, los laboratorios deben obtener productos útiles y con controles de calidad adecuados, aunque, en muchas ocasiones, el material biológico de partida del paciente no se encuentre en unas condiciones muy favorables.
El propio proceso de elaboración de los MTA requiere unos tiempos obligatorios y mínimos en cada una de las fases del proceso hasta la liberación final del producto y su envío al almacén de distribución. Esto obliga a una demora de tiempo mínima desde la solicitud de fabricación hasta su recepción en el SF, que oscila entre unos 15-20 días para las células mesenquimales (que no suelen utilizar material de partida del propio paciente) hasta 30 días para las CAR-T (que emplean linfocitos del propio paciente). Además, si contamos el tiempo añadido desde la recepción en el SF hasta su dispensación al servicio clínico y su posterior administración al paciente, éste puede oscilar entre 24 horas para células mesenquimales y 7 días para CAR-T, debido a la necesaria linfodepleción en el paciente y previa a la administración del medicamento.
Por todos estos aspectos, los SFH debemos estar implicados y formados en el proceso logístico hospitalario para asegurar la viabilidad de los MTA desde su recepción hasta su administración al ser medicamentos únicos, para pacientes concretos, en situaciones clínicas delicadas y con una laboriosa fase de elaboración. Esta implicación de los SFH supone todo un desafío para el farmacéutico en la cadena logística, sobre todo en el caso de la obligada criopreservación de los medicamentos CAR-T, tal y como se recoge en el Procedimiento de gestión de medicamentos CAR-T, elaborado por la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH)22.
La necesidad de criopreservación de los medicamentos CAR-T, junto con las estrictas condiciones para la acreditación de los centros por parte de los laboratorios fabricantes, generan la necesidad de desarrollar una nueva estructura dentro de la unidad de terapias avanzadas del SFH con una sala de criopreservación y cuya misión es la de garantizar el correcto desempeño logístico de los medicamentos CAR-T, así como la necesidad de terapias de apoyo en el seguimiento del paciente en la fase de postadministración23.
Esta sala de criopreservación debe estar acondicionada, señalizada y separada del resto de instalaciones del SFH, con zonas de trabajo diferenciadas en su interior para la manipulación de medicamentos CAR-T (recepción, transferencia de terapias y cuarentena) y cumplir con los requisitos técnicos de espacio y seguridad exigidos24 para el manejo de medicamentos que requieran criopreservación y que son necesarios para desarrollar correctamente las funciones de recepción, conservación, custodia y dispensación, así como la posible activación, en caso de necesidad, de un plan de contingencia asociado.
Desde el punto de vista de la infraestructura, el local debe disponer de todos los requisitos y fungibles necesarios para la correcta conservación de medicamentos CAR-T en nitrógeno líquido en fase gaseosa25, garantizando, en todo momento, las medidas de protección y de seguridad del personal manipulador relativas a la utilización de equipos de protección individual y siguiendo en todo momento la legislación vigente26.
En resumen, la irrupción de nuevas formas de terapia como los MTA obliga a los SFH a contribuir de forma eficiente a su logística hospitalaria asociada. Además, en el caso concreto de los medicamentos CAR-T, es necesaria una formación específica de manipulación de medicamentos en condiciones de criopreservación en nitrógeno líquido en fase gaseosa y a unas temperaturas de –180 ºC con el fin último de implicar al farmacéutico hospitalario, como responsable del medicamento, en el amplio proceso farmacoterapéutico de los MTA.
Evaluación de resultados en salud y pago por resultados
Los MTA, por su alto impacto sanitario y económico para los sistemas de salud, surgen como terapias motivadoras de nuevos modelos de financiación y accesibilidad basados en resultados en salud.
Entre las principales motivaciones para la orientación a resultados en salud nos encontramos: soporte a la toma de decisiones informada y transparente, mejora de la calidad asistencial, dar respuesta a retos en investigación y orientación a la sostenibilidad.
Nuevos modelos de acceso a la terapéutica
El Comité de Terapias Avanzadas de la EMA señala que las principales incertidumbres sobre la eficacia de los MTA se relacionan fundamentalmente con la falta de evidencia de su efectividad en vida real y a largo plazo, sin olvidar que la administración en condiciones de práctica clínica pueden diferir de los ensayos clínicos.
Se han realizado distintos análisis de resultados del uso de terapias CAR-T fuera del ámbito de ensayo clínico, mostrando la factibilidad del uso con perfiles de seguridad y eficacia similares a los de ensayos clínicos pivotales27-29, pero en algún caso con resultados dispares, como los resultados de tasa de respuesta global y respuesta completa (37% y 21% para axicabtagen ciloleucel, y 29% y 17% para tisagenlecleucel, respectivamente) reportados en centros ingleses30.
En la descripción de dificultades y retos que supone la evaluación de este tipo de medicamentos Jönsson et al. proponen la valoración de opciones de financiación diferentes a las habituales y plantean medidas como la obtención de resultados a largo plazo31.
Esquemas de pago por resultados
En la actualidad, en la mayoría de los países occidentales se llevan a cabo modelos flexibles de acceso, en donde los beneficios y los riesgos se distribuyen entre proveedor y sistema sanitario. Son los acuerdos de riesgo compartido, y entre ellos, son los esquemas de pago por resultados los que darían mayor respuesta ante la incertidumbre en efectividad y en coste-efectividad32.
La experiencia de estos nuevos modelos queda reflejada en el estudio realizado por Jørgensen et al., que revisa los modelos de pago aplicados a medicamentos CAR-T, en el último trimestre de 2019, en los cinco países con mayor mercado dentro de la Unión Europea: Alemania, Francia, Italia, Reino Unido (Inglaterra y Escocia) y España33, frente a modelos tradicionales de pago con precios fijos. Esta investigación muestra cómo tisagenlecleucel (Kymriah.) y axicabtagen ciloleucel (Yescarta.) presentan un precio de registro bastante uniforme en los cinco países evaluados, aunque con ciertas diferencias relacionadas con los esquemas de reembolso y financiación negociados en sus autorizaciones dependiendo del país.
Experiencia en el registro de resultados
Existen distintas iniciativas nacionales de registro de datos en la práctica clínica con MTA con el objetivo de desarrollar estrategias de información de datos, identificar enfoques alternativos para compartir datos anonimizados y optimizar la investigación observacional en base a datos de seguridad y eficacia a largo plazo de las terapias celulares. En la tabla 4 se muestran los registros de datos en la práctica clínica con MTA:
– Cellular Immunotherapy Data Resource (CIDR): impulsado en el año 2016 por el Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Registro americano de datos de tratamientos con inmunoterapia celular (también incluye datos de terapias no comercializadas). Se han reportado en el período 2016-2021 unas 4.308 infusiones en 4.094 pacientes (algunos pacientes han recibido más de un CAR-T), el 80% con terapias comercializadas y el 20% no comercializadas, de un total de 159 centros34.
– Registro Europeo de Terapias Celulares de EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation): permite recoger datos sobre el uso de células hematopoyéticas, progenitoras o diferenciadas (como los linfocitos T), no manipuladas (como la infusión de linfocitos de donante), seleccionadas y/o expandidas in vitro y/o manipuladas genéticamente (como las células CAR-T), utilizadas como tratamientos del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Esta herramienta ha obtenido la valoración positiva de la EMA como plataforma para la recogida de datos de seguridad postautorización de CAR-T. Los datos de seguimiento se registran en el día 0 y hasta el día 100, 6 meses, 1 año y posteriormente de forma anual. La actividad de este registro ha ido creciendo, con más de 2.000 pacientes registrados hasta junio de 202135, y el aumento de actividad permitirá contribuir a mejorar la infraestructura de las unidades de terapia CAR-T36.
– Registro nacional francés DESCAR-T (Dispositive d’Evaluation et de Suivi des CAR-T) : los datos hasta el 12 de abril de 2021 son de 647 pacientes registrados, 550 tratados (200 con tisagenlecleucel y 350 con axicabtagen ciloleucel) para LBDCG (Linfoma B Difuso de Célula Grande), procedentes de 19 centros. Se está trabajando para interconectarse con el registro de la EBMT37.
– Registro Nacional de Valtermed: Sistema de Información para determinar el Valor Terapéutico en la Práctica Clínica Real de los Medicamentos de Alto Impacto sanitario y Económico en el SNS. Se inició en 2019 como iniciativa del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social a través de la Dirección General de Cartera Básica de Servicios del SNS y Farmacia (DGCYF) para disminuir la incertidumbre asociada a la utilización de este tipo de terapias en la vida real, en términos de efectividad y seguridad. Tras 24 meses desde la aprobación del Plan de Abordaje de las Terapias Avanzadas en el SNS se han registrado los datos reportados de 182 administraciones de CAR-T (de 386 solicitudes de tratamiento), con resultados de efectividad en 96 pacientes y de seguridad en 84 pacientes38.
– Registre de Pacients en Tractament (RPT) en Cataluña: el RPT dispone de más de 10 años de recogida de datos para retroalimentar los sistemas de información y mejorar los estándares de calidad y eficiencia de las prestaciones farmacéuticas, así como para establecer objetivos de resultados en salud para los centros y en base a la consecución de éstos fijar condiciones de reembolso39 y realizar informes de evaluación de resultados40. Este programa también registra los datos clínicos de pacientes en tratamiento con CAR-T y con darvadstrocel e integra los mismos en Valtermed.
Elaboración y futuro en la farmacia hospitalaria
La fabricación de MTA supone una nueva adaptación de los SFH que necesitan disponer de una infraestructura necesaria para atender a la demanda. Al igual que cualquier medicamento, se tienen que cumplir las Normas de Correcta Fabricación (NCF o sus siglas en inglés GMP). La Comisión Europea adoptó en noviembre de 2017 las directrices sobre NCF específicas para MTA41, que afectaban tanto a los preparados industriales como a los elaborados de manera individual en hospitales.
Los MTA son productos complejos y los riesgos difieren mucho en función del tipo de medicamento, las características de los materiales de partida y el proceso de fabricación utilizado. Es por ello que las NCF para MTA presentan un enfoque basado en el riesgo, siendo el fabricante el responsable de establecer las medidas organizativas, técnicas y estructurales necesarias para asegurar la calidad del producto final. Además, el manejo de fármacos de terapia génica con vectores virales debe realizarse en campanas de flujo laminar vertical, como los citotóxicos. Pero los productos de limpieza no son los mismos: han de ser viricidas capaces de eliminar los vectores utilizados y debe respetarse un tiempo antes y después de la preparación. Es imprescindible evitar contaminaciones cruzadas42.
Las NCF para MTA establecen un sistema de gestión de riesgos que debe garantizar la calidad del producto. El sistema debe asegurar los siguientes aspectos5:
– Alta cualificación del personal y clara delimitación de responsabilidades.
– Instalaciones y equipamiento apropiados para evitar contaminación cruzada, así como un correcto mantenimiento. Estos locales deben estar cualificados con norma ISO 14644-1 si se trata de una sala blanca, y reevaluarse anualmente. Además, debe establecerse un sistema de limpieza/sanitización para asegurar las actividades encaminadas al control de la contaminación.
– Sistema de documentación exhaustivo, con especificaciones de materiales, productos intermedios, a granel o terminados. Este sistema de documentación debe permitir el control, monitorización y registro de todas las actividades que de manera directa o indirecta puedan afectar a la calidad del MTA.
– Proceso de fabricación adecuado para garantizar una producción consistente, la calidad del producto y el cumplimiento de las especificaciones. – Sistema de control de calidad operacionalmente independiente de la producción.
– Disposiciones para la evaluación prospectiva de los cambios planificados y su aprobación antes de la implementación.
– Capacidad para identificar los defectos de calidad y las desviaciones del proceso, con sistema para investigar las causas y tomar medidas correctoras o preventivas.
– Trazabilidad total del producto final y de las materias primas iniciales y críticas.
– Es preciso realizar pruebas de simulación del proceso aséptico (media fill), con un medio de crecimiento microbiológico estéril y/o un placebo.
La formulación magistral es una actividad que siempre ha estado vinculada a los SFH. El Plan de Abordaje de las Terapias Avanzadas en el Sistema Nacional de Salud: Medicamentos CAR, incluye a los farmacéuticos de hospital como actores del proceso de gestión de los MTA. Además, el Real Decreto 477/2014, que regula la autorización de MTA de fabricación no industrial43, establece la posibilidad de que puedan elaborarse en los hospitales, así como los requisitos de trazabilidad y de farmacovigilancia. Determinados hospitales elaboran MTA de manera ocasional, como es el caso de medicamentos CAR-T, bajo la responsabilidad profesional exclusiva de un médico colegiado y con el fin de cumplir una prescripción facultativa individual de un producto hecho a medida y destinado a un solo paciente. Estos MTA de fabricación no industrial deben disponer de un procedimiento específico de autorización que se adapta a sus especiales características de producción y aplicación con las garantías de calidad, seguridad, eficacia, identificación e información.
Existen ejemplos de autorizaciones para fabricación no industrial de MTA concedidas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), lo que demuestra la capacidad de respuesta de nuestro SNS. En este marco, existen ejemplos de farmacéuticos de hospital que asumen la responsabilidad técnica para la fabricación de MTA44.
Con esta finalidad se creó, tras solicitud y autorización de la AEMPS, la Unidad de Terapias Avanzadas (UTA) del Hospital Politècnic i Universitari La Fe, para el desarrollo de estudios preclínicos y clínicos de programas de Terapias Avanzadas en investigación. Desde el 11 mayo de 2020 el Dr. José Luis Poveda fue nombrado Director Técnico de la UTA, un hito en la implicación de la Farmacia Hospitalaria en los MTA.
Esta unidad está autorizada por la AEMPS para elaborar cuatro tipos de terapias avanzadas para tratamiento de reactivaciones víricas de pacientes oncohematológicos y basadas en linfocitos T alogénicos frente a: citomegalovirus, adenovirus, virus de Epstein-Barr y virus BK.
Existen retos técnicos en la elaboración de MTA no exentos de riesgos, pero los SFH tenemos la experiencia y capacidad necesaria para abordarlos con garantías de calidad y seguridad para los pacientes.
