CATEGORIZACIÓN DE RECEPTORES a1-ADRENÉRGICOS
EN EL DETRUSOR DE PACIENTES CON HBP
OBSTRUCTIVA. ESTUDIO INICIAL EN MODELO ANIMAL
DE EXPERIMENTACIÓN

C. GONZÁLEZ ENGUITA, R. VELA NAVARRETE, A. SALCEDO DE DIEGO,
F. PÉREZ MARTÍNEZ, M. RAMÍREZ PÉREZ DEL YERRO, M.J. CANCHO GIL,
F. CRESPÍ MARTÍNEZ, I. BRAVO FERNÁNDEZ, J. CABRERA PÉREZ

Cátedra y Servicio de Urología. Fundación "Jiménez Díaz". Universidad Autónoma. Madrid.

** Trabajo realizado con una ayuda de la FIU (Fundación para la Investigación en Urología).
Fase inicial: Experimentación Animal. 

Los sintomatología clínica que se asocia a la Hiperplasia Benigna de Próstata (HBP), resultante de la obstrucción vesical al flujo miccional, es una situación patológica muy común entre los varones. Los síntomas se diferencian y se agrupan en dos grandes categorías: aquellos de carácter obstructivo y los irritativos. Los primeros (dificultad al comienzo de la micción, chorro débil, micción prolongada, sensación de vaciado vesical incompleto tras la micción,…), están muy relacionados con la existencia del adenoma de próstata en el canal uretral, su compromiso ocupacional y del componente funcional y dinámico de todo el área cervico-uretral. La sintomatología irritativa (urgencia miccional, polaquiuria, nocturia,…), son la expresión clínica de los cambios originados por la obstrucción (HBP) en la dinámica vesical. Los pacientes con HBP y obstrucción vesical al flujo, pueden tener hiperactividad vesical que les provoca contracciones vesicales no controladas. En ocasiones la sintomatología irritativa puede persistir después de haberse resuelto la obstrucción con normalización de los valores de flujo urinario⁵.

Los avances más recientes en el conocimiento neurohumoral y la clínica diaria, han permitido establecer un concepto dinámico del prostatismo. La obstrucción prostática en HBP, no está motivada exclusivamente por la presencia física del adenoma de próstata en la zona uretral, sino también por el tono de todos los elementos incluidos en este área, especialmente del músculo liso del adenoma.

Desde la década de los setenta (s. XX), y gracias a la Investigación Farmacológica, se conoce la existencia de receptores y neurotransmisores autonómicos en el área cérvico-uretral y prostática. Es clínicamente conocido que el bloqueo del simpático a nivel de los receptores a1 mediante fármacos a1 antagonistas en esta zona, mejora considerablemente la sintomatología del paciente que sufre obstrucción prostática. Por estudios moleculares y de contractilidad, se ha demostrado que son los receptores a1a los subtipos responsables de la contracción del músculo liso prostático⁶.

Esta respuesta observada en el tratamiento del prostatismo, puede ser debida a la acción relajante de la obstrucción dinámica de la próstata, sin embargo el flujo miccional no mejora de manera tan activa. Mediante estudios "in vivo" en animales de experimentación (perros) y en el hombre (paciente prostático) se sabe que, la obstrucción vesical crónica provoca hipertrofia del detrusor⁷. Si bien los fármacos antagonistas selectivos de los a1a mejoran la obstrucción, no parece que sean ellos los que actúen sobre los síntomas irritativos, por lo que se presume la responsabilidad de otros subtipos de receptores a1 y un cambio en la cuantía de los distintos receptores a1 en el detrusor en condiciones de obstrucción⁸.

Gracias a todos estos conocimientos y a la observación clínica alcanzada en el tratamiento de pacientes prostáticos con fármacos a-antagonistas, se ha podido diseñar un Proyecto de Investigación Básica que lleva por título: "Categorización de Receptores a1- adrenérgicos en el detrusor de pacientes con HBP obstructiva". En esta publicación se presenta la primera fase del proyecto, ya concluida, en un modelo animal de experimentación, y los objetivos iniciales conseguidos.

MATERIAL Y MÉTODOS

El título del proyecto de Investigación es: "Categorización de Receptores a1-adrenérgicos en el detrusor de pacientes con HBP obstructiva".

La hipótesis de trabajo es: "Indagar sobre la cuantía y signos de las poblaciones correspondientes a los receptores a-adrenérgicos a nivel del detrusor".

El proyecto está planteado en dos etapas, inicialmente en animal de experimentación (conejos) y con posterioridad en pacientes varones.

Grupo A:

Animal de experimentación: Conejos machos de Nueva Zelanda (Conejos NZ). Peso: 3,5 Kg.

El conejo NZ es un animal económico y de fácil manejo quirúrgico.

Este grupo a su vez se subdivide en otros dos grupos:

1. Conejos con uropatía obstructiva provocada quirúrgicamente.

2. Conejos sin uropatía obstructiva (grupo Control).

Grupo B:

Pacientes varones de igual edad y sin patología secundaria.

Éstos a su vez también se subdividen en otros dos grupos:

1. Pacientes con uropatía obstructiva e hipertrofia del detrusor.

2. Pacientes sin uropatía obstructiva (grupo control).

La primera fase del proyecto de investigación se desarrolla "in vivo" en modelo animal de experimentación (conejo NZ).

Estos conejos son sometidos a cirugía bajo anestesia general en el quirófano de Cirugía Experimental. Se les realiza una obstrucción mecánica del flujo miccional a nivel del cuello de la vejiga según la técnica de Robert Levin et al.^1,2. Previa colocación de una sonda vesical de 8F de calibre, se realiza una incisión media abdominal baja para exponer la zona del cuello de la vejiga. Una vez identificado éste, se procede a su oclusión externa mediante ligadura de 2/0, por debajo de los orificios ureterales. Cuando esta ligadura ha sido realizada se retira la sonda vesical. Se mantiene la obstrucción durante cuatro semanas.

El grupo Control de conejos es el grupo de animales sanos, no operados, es decir sin obstrucción vesical creada quirúrgicamente.

A las cuatro semanas ambos grupos de conejos son sacrificados y sometidos a cistectomía. La vejiga tras la cistectomía es sometida a dos tipos de estudios (Figs. 1 y 2):

FIGURA 1. Vejiga del conejo sacrificado para realizar 
la cistectomía.

FIGURA 2. Vejiga del conejo tras cistectomía, abierta, 
preparada para estudios histopatológicos y 
fisiofarmacológicos.

1. Anatomopatológico, en la búsqueda de cambios histológicos acontecidas en el detrusor.

2. Estudios fisiofarmacológicos "in vitro" en "baños de órganos" (solución de Krebs) a Tª 37ºC, mediante fármacos agonistas y antagonistas de a₁-adrenoceptores (Noradrenalina y Epinefrina) y estudios de contractilidad muscular.

Los agonistas empleados son Fenilefrina y Noradrenalina, y los antagonistas: WB4101, AH11101, BMY7378 (antagonistas respectivos de receptores a1a,b,d).

La segunda fase del trabajo de Investigación, sobre el paciente varón con HBP, será motivo de una nueva presentación a la obtención de resultados.

RESULTADOS

Analizado inicialmente el detrusor desde el punto de vista anatomo-patológico se demuestra que existe mayor grosor de la pared vesical en los casos de obstrucción vesical (hipertrofia del detrusor) en comparación con el detrusor de los conejos control (no obstruidos).

De los estudios isométricos y fisiofarmacológicos se han obtenido los siguientes datos, que vienen resumidos en cuatro puntos y reflejados en las tablas y gráficas que se adjuntan. Los datos han sido evaluados estadísticamente siendo significativos aplicando la t de student.

1. En conejos obstruidos (Fig. 3) la población de receptores a1 está incrementada, mientras que la respuesta contráctil al potasio (KPSS) está disminuida cuando se comparan las respuestas con las obtenidas en el grupo de animales sanos (control).

FIGURA 3

  *p < 0,05 significativo.
**p < 0,01 muy significativo, aplicando t de student.

2. Los receptores a1a son posiblemente, los subtipos de receptores activos tanto en condiciones normales como en la obstrucción. En ambos grupos de animales, el bloqueo (WB4101) de estos receptores es muy similar, por lo tanto, no parece que exista un cambio en la población de receptores a1a tras la obstrucción.

3. En relación a los receptores a1b parecen no actuar en la contracción del detrusor. En ambos grupos de animales el bloqueo con el antagonista específico (AH11101) no provoca ningún cambio en la curva dosis-respuesta al agonista fenilefrina, por lo tanto, este subtipo de receptor parece no actuar en la contracción de la vejiga del conejo.

4. En relación a los receptores a1d se observan cambios muy importantes en la población de conejos sometidos a obstrucción quirúrgica. 

En el grupo control (animales sanos) no se observan apenas cambios tras su bloqueo. Sin embargo si que se observan, en el grupo de conejos obstruidos, un aumento de la población de estos receptores (BMY7378) (Fig. 4).

FIGURA 4

DISCUSIÓN

La Investigación Farmacológica permitió ya en los años 60 establecer un mapa de receptores autonómicos en la vejiga y el tracto urinario inferior. Actualmente se conoce que los receptores colinérgicos y los β-adrenérgicos dominan en la región del cuerpo vesical y los receptores a-adrenérgicos están fundamentalmente presentes en la región de la base de la vejiga y la uretra².

Hasta estos años la micción estaba basada en conceptos mecánicos y estáticos. Desde estos hallazgos la micción se configura como un proceso dinámico con un fundamento neurohormonal, concepto que se enfrenta a las teorías mecanicistas tan en boga en tiempos anteriores. La existencia de receptores adrenérgicos en el área cervicouretral, y la posibilidad de manipular farmacológicamente este área, ha sido ampliamente utilizado, durante estos años, en el manejo y tratamiento de las disfunciones miccionales neurógenas^1-4.

La dinámica miccional se establece en dos fases, la fase de llenado y la fase de vaciado, controladas ambas por impulsos simpáticos y mecanismos colinérgicos.

En lo que se refiere a la actividad simpática en la vejiga durante la micción, y en la fase de llenado, a través de la vía β-receptores, se produce una inhibición de la contracción del detrusor, es decir, una relajación del músculo que permite aumentar la capacidad vesical sin aumentar la presión. Simultáneamente y través de la vía a- receptores se produce un aumento de la resistencia del trígono y de la uretra, por contracción del músculo liso, lo que dificulta la salida de orina de la vejiga. Por ambas vías y por mecanismos complementarios se consigue el control de la continencia⁹.

El protagonismo del simpático, conocido inicialmente, como responsable exclusivo de la eyaculación, se constata con estos avances, de su extraordinaria importancia en la dinámica miccional y puede asegurarse que una vez establecido el concepto neurohormonal de la micción y de la continencia, la manipulación farmacológica del simpático, ha sido mucho más rentable farmacológicamente hablando, en las disfunciones vesicales neurógenas que lo correspondiente al parasimpático^10,11.

Es posterior en el tiempo, avanzada la década de los años setenta, y mediante técnicas isométricas, cuando se reconocieron receptores a- adrenérgicos en la próstata: en el área cervicoprostática, en el adenoma y la cápsula prostática, así como la posibilidad de manipulación farmacológica de esta zona, en pacientes con prostatismo^12-14. Estos avances motivaron un notable éxito clínico y un extraordinario entusiasmo investigador tanto a nivel básico como de farmacología clínica.

Con el mismo razonamiento establecido en la micción, se ha podido establecer que la obstrucción prostática, no está motivada exclusivamente por la presencia física del adenoma en el canal uretral sino también por el aumento de tono de todos los elementos incluidos en este área, especialmente del músculo liso del adenoma. Y por ello como pasó con la micción, se establece un concepto dinámico del prostatismo, frente al mecanicista clásico y anterior. Estos hallazgos motivaron los primeros ensayos clínicos farmacológicos con fenoxibenzamina y otros a-antagonistas no específicos¹.

Se conoce que los receptores a-adrenérgicos son de dos tipos: los a1 y a2. De los receptores a1, de estimulación simpática (adrenérgica), recientemente se han identificado tres subtipos: a1a, a1b y a1d. Todos ellos se han clonado, se conoce su ubicación, y el gen que codifica a cada uno de ellos, pero no se conoce aún la existencia de funciones específicas asociadas a cada subtipo de receptor a. El a1a prevalece en el tejido prostático y cuello de la vejiga, el a1b es un receptor vascular y el a1d se ha identificado en el detrusor, en la vejiga^15-18.

Mediante estudios in vivo en animales de experimentación (perros) y en el hombre (paciente prostático) se conoce que, la obstrucción vesical crónica provoca hipertrofia del detrusor y un neto incremento de a-adrenoceptores^19-20. Es clínicamente conocido que mediante fármacos a1- bloqueantes (antagonistas), es decir, que bloquean la acción del simpático a nivel de los receptores a1 del músculo liso cérvico-uretral y del adenoma prostático, podemos mejorar de manera considerable la sintomatología del paciente que sufre una obstrucción prostática²¹. Esta respuesta observada puede ser debida a la acción relajante de la obstrucción dinámica de la próstata. La industria farmacéutica está vinculizada a desarrollar fármacos altamente selectivos correspondientes al subtipo a1a con el objetivo de mejorar la eficacia disminuyendo los efectos adversos de los mismos.

Pero de manera paralela a esta evidencia clínica de mejoría sintomática, los a-bloqueantes no mejoran de manera similar a todos los pacientes, ni mejoran de manera tan llamativa el flujo miccional. La densidad de a1-adrenoceptores es similar en la cápsula de pacientes con y sin HBP, pero la respuesta farmacológica a a-antagonistas puede que sea diferente. Estas variaciones clínicas entre pacientes podrían ser debidas a diferencias de sensibilidad de adrenoceptores (hipersensibilidad) más que ha diferencias cuantitativas⁴.

En cuanto a la escasa mejoría del flujo miccional, posiblemente parte de la acción farmacológica de los a-antagonistas, se deba a la acción sobre los adrenoceptores del detrusor. La mejoría del síndrome irritativo, tan peculiar de la inestabilidad vesical consecuente con la obstrucción prostática^22-24, podría ser explicada con estos conocimientos tan recientes.

Si bien el papel funcional de estos receptores no ha sido claramente establecido hasta la actualidad, si que parece que pueden sufrir cambios en cuanto a su número y función en diferentes momentos de la actividad funcional del tracto urinario como lo demuestra la obstrucción vesical al flujo, la hiperactividad vesical o en la vejiga neurógena²⁵. Se piensa que los receptores a del detrusor, sobre todo en HBP (obstrucción prostática) juegan un especial protagonismo²⁶. Hasta el momento se conoce que en el detrusor existen dos subtipos de receptores a1: a1d y a1a, siendo el a1d el más común. Si esta apreciación se confirmase, para corregir el síndrome irritativo de la uropatía obstructiva, tendría más sentido utilizar a-antagonistas selectivos a1d que a1a, hipótesis que aún no ha sido confirmada.

Esta evidencia clínica que objetivamos diariamente en los pacientes prostáticos tratados farmacológicamente con a-antagonistas, nos ha llevado a diseñar el proyecto de investigación básica que se presenta y cuya hipótesis de trabajo está dirigida a investigar la cuantía y signo de la población de receptores a-adrenérgicos a nivel de detrusor en pacientes que sufren patología obstructiva como consecuencia de HBP.

Los resultados obtenidos de las técnicas isométricas y estudios fisiofarmacológicos indican que efectivamente como consecuencia de la obstrucción prostática se originan una serie de cambios en la población de receptores a del detrusor. La población de receptores a en su conjunto, aumenta en número en el grupo de conejos obstruidos. Los receptores a1a parecen ser los subtipos de receptores activos tanto en condiciones normales como en la obstrucción y sin embargo no aumentan en número en el grupo de conejos obstruidos. Los receptores a1b no parecen actuar en este proceso. Y son los receptores a1d los que realmente aumentan en el detrusor vesical, de manera significativa, durante la obstrucción en comparación con el grupo control no sometido a obstrucción quirúrgica. Paralelamente como consecuencia de la obstrucción, los cambios anatomo- patológicos que sufre el detrusor (hipertrofia) se corresponden con una respuesta contráctil al potasio disminuida.

Estos datos coinciden con los resultados de otros grupos de trabajo que han investigado la presencia y la función de los diferentes receptores a1-adrenérgicos (subtipos) en otros sistemas orgánicos (circulatorio, sistema nervioso central,…) y zonas extraprostáticas (vejiga,…), mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)^27,28. El detrusor expresa predominantemente los subtipos a1d, en menor medida a1a, y no expresa a1b.

En el estudio de Hampel (2000)²⁹, realizado con ratas hembras, después de la obstrucción al flujo, había una tendencia a un aumento de la expresión de los a1 totales que no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, si es muy importante que, hubo un cambio en la expresión del subtipo. La expresión de los a1a se redujo desde un 70% a un 5%, mientras que existió un aumento de la expresión de los a1d desde un 16% a un 91%²⁹.

La segunda parte de esta etapa inicial sobre modelo animal (conejos), primera parte del estudio, está desarrollándose. Todavía sobre modelo quirúrgico animal, se están realizando estudios "in vivo" mediante polígrafo. La segunda parte del proyecto se realizará en pacientes varones con patología prostática obstructiva con el mismo objetivo de trabajo y comparándolo con varones sanos (control).

Para mayor complejidad, en el capítulo de análisis de resultados, si por una parte es conocido que la función exacta de los diferentes subtipos de receptores a no está totalmente identificada, sí que parece estar demostrado, que su acción puede variar según las especies animales estudiadas²⁷.

Si las hipótesis de trabajo establecidas en la investigación que se presenta, sobre modelo quirúrgico animal, se confirmasen en la segunda parte del estudio, para tratar la sintomatología de la HBP, la Investigación Farmacológica a través de su Industria, no sólo tendría que pensar en el desarrollo de fármacos a1-antagonistas dirigidos hacia los receptores a1a (próstata), sino también en otras moléculas que actuasen sobre los receptores a1d (vejiga) que como acabamos de demostrar son realmente los que están aumentados en situaciones de obstrucción al flujo vesical (HBP), localizados a nivel del detrusor, y responsables de la sintomatología irritativa del prostatismo por hiperactividad consecuente de la vejiga³⁰.

CONCLUSIONES

1. La sintomatología del prostatismo está co-protagonizada por el comportamiento de la vejiga. El síndrome irritativo (urgencia miccional, polaquiuria, nocturia,…) es la traducción clínica de la inestabilidad vesical que origina la obstrucción al flujo miccional (obstrucción prostática). Estos cambios funcionales y patológicos que sufre la vejiga en condiciones de obstrucción, están modulados por los receptores a-adrenérgicos, aunque la función de éstos y de los subtipos de receptores a1 (a1a,b,d), no ha sido claramente establecida en el detrusor normal.

2. Parece evidente, tras la observación y el análisis de resultados de esta investigación, en modelo quirúrgico de animal de experimentación, que existe un cambio poblacional de receptores a en el detrusor del conejo, sometido a obstrucción, a favor de los receptores a1d.

3. En el tratamiento medicamentoso de la HBP, no sólo se deberá corregir la obstrucción o disminuir el tamaño de la próstata, si no que además se deberá atender el comportamiento de la vejiga, el síndrome irritativo provocado por HBP, la inestabilidad vesical consecuente de la obstrucción prostática.

4. Para estos fines, y según la experiencia diseñada y sus resultados, a expensas de obtener resultados de la experiencia animal "in vivo" y humana, que se está desarrollando en la actualidad, la Investigación Farmacológica a través de la Industria deberá trabajar con un doble objetivo: fármacos que actúen sobre los receptores a1a (adenoma de próstata, área cérvico-uretral, cápsula prostática,…), y fármacos que actúen sobre los receptores a1d que se encontrarían principalmente en el detrusor y muy aumentados en número, en condiciones de obstrucción al flujo miccional (prostatismo y HBP).

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Dra. C. González Enguita
C/ Costa Brava, 26 - Blq. 2 - 3º A
28034 Madrid

(Trabajo recibido el 7 mayo de 2003)