ABSTRACT

Sepsis and septic shock continue being a topic of enormous interest for their high frequency, and for not existing a decrease in the figures of mortality in spite of the new acquired knowledges relationed with their physiopathology and the advances arisen in the diverse applied treatments.

The purpose of the present study is to update the present notions in the specialized literature, trying to summarize the complex existent interaction among different mediators of double character: exogenous and endogenous, and to enunciate the possible causes for those that the novel treatments applied in the sepsis continue not to be very promising.

KEY WORDS: Sepsis. Septic shock. Consensus conference. Inflammatory mediators. Endotoxin. Proinflammatory cyotkines. Antiinflammatory cytokines

Trabajo aceptado: 23 de Abril de 2001

Correspondencia: Hipólito Durán Giménez-Rico. Servicio de Cirugía General. Hospital del Bierzo. c/ la Dehesa s/n. 24411 Ponferrada. León.

INTRODUCCIÓN

En los últimos años se ha producido un extraordinario aumento en la incidencia de la sepsis y el shock séptico (1) por lo que nos enfrentamos a un capítulo dentro de la medicina de enorme interés y debate, no sólo ya por su creciente aparición, sino también por tratarse, en los albores del sigo XXI, de un auténtico reto terapéutico pendiente de una solución definitiva. No hay que olvidar que su mortalidad oscila entre el 35-80% y que ésta, apenas ha variado en las dos últimas décadas a pesar de los enormes progresos en el conocimiento de su fisiopatología y de las novedades curativas y de soporte vital surgidas en los últimos tiempos (2,3).

La sepsis y el shock séptico constituyen, sin duda, una realidad clínica en la que los mediadores químicos de la inflamación propios del organismo desempeñan un papel relevante en su explicación fisiopatológica. Dentro de la biología quirúrgica el estudio de estos mediadores es donde quizás estén siendo más evidentes los avances en biología molecular y celular. El actual interés que ha suscitado este estudio no nos debe sorprender y ello se debe, fundamentalmente, a dos razones. Por un lado, una gran parte de la morbimortalidad asociada con la práctica quirúrgica diaria es debida a anomalías en la respuesta inflamatoria; por el otro, es cada vez más patente en la patogenia de afecciones tan dispares como la artritis reumatoide, el asma bronquial, el infarto cerebral o el síndrome de distrés respiratorio del adulto, todas ellas, pertenecientes a distintas especialidades médico-quirúrgicas, la alteración en la síntesis de tales mediadores (4).

Por otra parte, en un mundo sanitario como el actual, en el que parece que la calidad asistencial solo atiende a cifras y números, éste es también un episodio de primera magnitud. No es de extrañar, si atendemos a un estudio reciente que estima en 81400 millones de pesetas la cifra que es necesaria invertir en el tratamiento de los 70000 nuevos casos de sepsis al año en nuestro país, de los que un 40% (29600) presentarán un shock séptico y un 35% (26000) fallecerán (2). Puesto que es un problema de tiempo que dispongamos de tratamientos efectivos que disminuyan la morbimortalidad de un síndrome tan grave, y que es razonable pensar que su costo sea elevado, asistiremos posiblemente a un dilema entre lo económicamente posible y lo éticamente obligado.


CONCEPTO

Como primera premisa es referencia obligada la cita de la Conferencia de Consenso que reunió conjuntamente en agosto de 1991 a las sociedades norteamericanas The American College of Chest Physicians (ACCP) y The Society of Critical Care Medicine (SCCM) (5), con la firme intención de unificar criterios en torno a diferentes conceptos, todos ellos relacionados y considerados como definiciones previas de la sepsis y de las fases que la preceden y que, en su caso, la prosiguen hasta llegar al shock séptico. Éstos son: septicemia, sepsis, sepsis grave, shock séptico y síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) (Tabla I).

La utilización de tales definiciones introduce una evolución progresiva de la gravedad en la sepsis entendida desde la infección como primer eslabón, hasta el shock séptico como el último y definitivo. Esta idea queda de manifiesto al comprobar una creciente coexistencia de eventos que comprometen la vida del enfermo (hemocultivos positivos, síndrome de distrés respiratorio del adulto, coagulación intravascular diseminada, insuficiencia renal), conforme avanzamos en el espectro de definiciones (6).

No cabe duda acerca del esfuerzo empleado por la Conferencia de Consenso del ACCP/SCCM para armonizar criterios, y permitir así, acabar con la lacra que ha caracterizado a las diferentes publicaciones médicas vertidas para evaluar el efecto de diversas medidas terapéuticas aplicadas en la sepsis y el shock séptico - la falta de definición en la selección de grupos homogéneos de pacientes - y por ella, concluir grandes diferencias de mortalidad (10-90%) en sus resultados (7).

No obstante, este problema semántico no parece todavía estar del todo resuelto y desde luego siguen surgiendo voces críticas que claman la necesidad de precisar todavía más el contexto clínico que envuelve al paciente con una sepsis (8-12). En efecto, según tales voces, las definiciones propuestas por la Conferencia de Consenso de la ACCP/SCCM adolecen de ser todavía demasiado amplias. Así, si para definir SRIS bastan dos criterios, cualquier paciente ingresado en la UCI presentaría tal patología al presentar una taquipnea superior a 20 respiraciones por minuto y una taquicardia de más de 90 latidos por minuto. En este sentido, en un estudio publicado en el año 1995 (13) de 3708 pacientes ingresados en tres UCIS y en tres plantas de hospitalización general, 2527 (68%) cumplían criterios de SRIS y posiblemente, por tanto , se cometería un error al seleccionar a un grupo de población sin el suficiente riesgo para que se incluyan en estudios sobre sepsis.

Las conclusiones aportadas por un nuevo Consenso sobre sepsis, esta vez Europeo, y publicadas en 1994, pretendieron matizar más aún las definiciones aportadas tres años atrás por los norteamericanos y establecer con ello criterios más rigurosos en la selección de los pacientes que fueran a ser incluidos en los futuros ensayos clínicos destinados a evaluar las novedades terapeúticas en el shock séptico (14). Estas conclusiones quedan recogidas en la tabla II.

FISIOPATOLOGEA DE LA SEPSIS. MEDIADORES ENDÓGENOS Y EXÓGENOS

La sepsis es un fenómeno que comienza con la infección protagonizada por un microorganismo que invade al huésped atravesando sus barreras epiteliales (piel o mucosas). Antes de que los antibióticos se prodigasen, los microorganismos más frecuentes eran los grampositivos, especialmente el Streptococcus pyogenes y el Staphylococcus aureus. Sin embargo, con la introducción paulatina de los antibióticos de amplio espectro los microorganismos gramnegativos (Echerichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus y Pseudomonas aeruginosa) fueron protagonizando la mayoría de las infecciones causantes de sepsis. En el momento actual, por la aparición de cepas de estafilococos resistentes a antibióticos, la incidencia de sepsis causada por ambos tipos de gérmenes parece haberse igualado en la mayoría de los hospitales. La sepsis y el shock séptico, por último, también pueden ser causados por virus, hongos, Rickettsias, protozoos o metazoos (15).

Si la respuesta inflamatoria del huésped es adecuada la infección se controla y los microorganismos o sus toxinas son eliminados o neutralizados. Sin embargo, si la respuesta es localmente insuficiente, ésta se perpetua por mecanismos moleculares que la tornan excesiva o incontrolada y acaban afectándose órganos distantes del foco infeccioso inicial. Estos mecanismos moleculares que, teóricamente, deberían tener finalidad defensiva, ponen de manifiesto la imperfección de un sistema inmunitario que en determinadas circunstancias se vuelve contra uno mismo de forma suicida (16).

El sistema inmunitario opera con elementos celulares que interactúan entre sí utilizando mediadores y receptores químicos. Una de las familias de mediadores mejor conocidas son las citoquinas proinflamatorias (Factor de necrosis tumoral [TNF], Inteleucina-1 [IL-1], Interleucina-6 [IL-6]), las cuales son liberadas a la circulación sanguínea y causan la activación de varias células, como neutrófilos, monocitos, macrófagos, plaquetas y células endoteliales. Así mismo, son también responsables de la activación de las cascadas proteicas plasmáticas: coagulación, fibrinolisis, complemento y calicreína-quinina; de mediadores lipídicos: eicosanoides (metabolitos del ácido araquidónico) y Factor activador de plaquetas (PAF); y por fin, de radicales de oxígeno y óxido nítrico. Pronto se comprobó que, de forma simultánea, en esta respuesta orgánica también se producían citoquinas antiinflamatorias (Interleucina-10 [IL-10]), antagonistas de citoquinas (antagonista del receptor de la IL-1 [IL-1Ra] y receptores solubles del TNF [sTNF-R]) (17,18).

Consecuentemente, es importante acabar desterrando ideas pasadas que concebían la presencia de los microorganismos en la sangre como la principal causante de la morbimortalidad en la sepsis (19). Nadas más lejos de la realidad. Hoy día se sabe que la infección por sí misma no es la causa de las repercusiones sistémicas, sino que es la propia respuesta del organismo a la infección la que origina la mayoría de los problemas del paciente.

Desde un punto de vista fisiopatológico, la pregunta que cabe realizarse es cómo se interpreta una respuesta orgánica en la que se comprueba la presencia de elementos moleculares de signos contrarios: citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias. La teoría esgrimida por R.C. Bone (20) pretende aclarar la incógnita suscitada: la respuesta proinflamatoria intensa contribuye al inicio y al mantenimiento de la sepsis, pero también se produce una respuesta compensatoria antiinflamatoria que pretende restaurar la homeostasis. Cuando se produce una excesiva cantidad de mediadores proinflamatorios que apocan la respuesta antiinflamatoria el resultado sería una progresiva respuesta inflamatoria sistémica con fracaso multiorgánico. Por el contrario, una respuesta antiinflamatoria excesiva causaría inmunosupresión, que también sería considerada causa de fallo multiorgánico. Por lo expuesto, parece que el fracaso terapéutico estriba en la enorme dificultad que conlleva el equilibrio inmunológico entre dos fuerzas de sentido contrario que son estimuladas al mismo tiempo por un agente exógeno al individuo (21).

Estudiaremos a continuación, y de forma detallada, los diferentes mediadores, exógenos y endógenos, implicados en los mecanismos fisiopatogénicos de la sepsis y el shock séptico.


MEDIADORES EXÓGENOS

Endotoxina: la endotoxina o lipopolisacárido (LPS) es un componente estructural de la membrana externa de las bacterias gramnegativas y es el factor microbiano, entre los que activan la respuesta inflamatoria, mejor caracterizado y estudiado, considerándosele el mediador exógeno más importante del shock séptico (22-24). Estructuralmente está formada por dos dominios químicamente diferentes, uno hidrofílico (antígeno 0 y núcleo central) y otro hidrofóbico (lípido A). Este último, de composición semejante en todas las enterobacterias, es el principal responsable de la toxicidad del LPS (25).

Cuando la endotoxina es inyectada en animales de experimentación, provoca un estado muy parecido al del shock séptico, con hipotensión y disfunción orgánica. Este trastorno en la homeostasis hemodinámica está relacionado, en gran parte, con la liberación masiva de una amplia variedad de mediadores endógenos merced a la capacidad que tiene el LPS para unirse y activar diferentes tipos celulares (macrófagos, células endoteliales y plaquetas) y sistemas enzimáticos del medio extracelular (sistema del complemento, cascada de la coagulación y el sistema kalicreína-cinina) (26).

Más detalladamente, el LPS se puede unir a varias moléculas de superficie de células de mamíferos pero la única proteína de unión que le permite efectuar una señal funcional patológica en las células es CD14 que se expresa en monocitos, macrófagos, granulocitos y con menor intensidad en linfocitos B (27). En el plasma, el LPS puede unirse a proteínas como la proteína enlazante de LPS (LBP), formando un complejo que favorece y aumenta la sensibilidad del receptor CD14 al LPS (28). El resultado de la interacción LPS-receptor CD14 potencia la fosforilación y activación de quinasas intracelulares, en concreto, proteín tirosina quinasas (PTK) y MAP quinasa, del inglés, Mytogen Activated Protein quinasa. Las quinasas activadas modulan la expresión genética de la célula incrementando, en este caso, los niveles de ARN mensajero que codifican proteínas tales como las citoquinas, receptores de citoquinas, moléculas de adhesión, proteínas de fase aguda, factor tisular o la enzima sintasa NO (Óxido Nítrico) inducible (29,30). Es decir, como resultado final se obtiene la liberación de mediadores que activan, intensifican y perpetúan la respuesta inflamatoria que de esta forma, puede volverse incontrolada.

Además de activar a monocitos, granulocitos y linfocitos B, LPS también estimula células CD14 negativas, como son las células endoteliales y los fibroblastos. Este efecto parece ser mediado por CD14 soluble que es liberado por los monocitos en dos formas: alfa y beta. Estas dos formas solubles de receptor permiten una función activadora a distancia.

Exotoxinas: los microorganismos habitualmente implicados en la secreción de exotoxinas con capacidad de provocar síndromes de hipotensión y de shock son el Staphyilococcus aureus (síndrome del shock tóxico provocado por la exotoxina TSST-1) y el Streptococcus pyogenes (exotoxina A). Las exotoxinas de ambos pertenecen al grupo de los superantígenos, dotados de una gran capacidad de estimulación del sistema inmunitario induciendo una importante proliferación no específica de linfocitos T y producción de citoquinas (31).

Peptidoglicanos: son compuestos elementales de la pared celular de todas las bacterias. La infusión de peptidoglicanos en animales de experimentación induce fiebre y cambios hemodinámicos comparables a los inducidos por la endotoxina, aunque de menor intensidad.


MEDIADORES ENDÓGENOS

Sistema del complemento: la activación del sistema del complemento en el shock séptico puede ser producida por LPS, por lesión directa extensa de los tejidos blandos, o por interacción con el sistema de coagulación (conversión de C1 a C1 activado por el factor Hageman activado) o con los sistemas fibrinolíticos (conversión de C1 a C1 activado por plasmina) (Fig. 1).

La activación del complemento es importante, porque aumenta la permeabilidad del endotelio y produce la degranulación de los mastocitos con liberación de sustancias vasodilatadoras (acciones mediadas por las anafilotoxinas C3a y C5a). Así mismo C5a es un potente quimioatrayente estimulando la migración, adherencia y agregación de las células polimorfonucleares con lo que potencia a los neutrófilos en su lesión oxidativa y proteolítica del endotelio.

Sistema de la coagulación: la sepsis se acompaña frecuentemente de coagulación intravascular diseminada (CID) (26). La consecuencia de este acontecimiento fisiopatológico sin freno puede ser fatal por el acúmulo de microtrombos en la microcirculación de cualquier órgano, que impiden la normal circulación de la sangre y el normal intercambio de oxígeno y nutrientes.

En su patogenia concurren (32,33): a) un aumento de la activación de la coagulación, b) una depresión de los mecanismos inhibidores de la coagulación, y c) una inhibición del sistema fibrinolítico (Fig. 2).

La cascada de la coagulación se activa, bien por la vía extrínseca, por medio del factor tisular producido por fagocitos mononucleares y las células endoteliales, o bien por la vía intrínseca, al activar el LPS directamente al factor Hageman.

Las alteraciones de la función de los mecanismos inhibidores de la coagulación se atribuyen a la disminución de antitrombina III (AT-III) y a la inhibición del sistema proteína C-proteína S. AT-III es rápidamente consumido por la progresiva formación de trombina. La proteína C se activa mediante la formación de un complejo con trombina, trombomodulina, una proteína endotelial, y proteína S. En la sepsis, el TNF inhibe la síntesis de trombomodulina endotelial, por lo que disminuye la actividad antitrombogénica de la proteína C (34).

La inhibición del sistema fibrinolítico se debe al incremento en la concentración plasmática del inhibidor del plasminógeno activado tipo I (PAI-1), acontecimiento observado a la hora de la administración de LPS.

En la sepsis se produce un estado de máxima sensibilización de las plaquetas, responsable de que éstas expresen en su superficie moléculas de adhesión (35), que desempeñan una función fundamental en la agregación de las plaquetas entre sí y en su adhesión al endotelio vascular y a los neutrófilos. Estos conglomerados son retenidos en la microcirculación y agravan la perfusión de los órganos. Esta sensibilidad plaquetaria viene mediada por sustancias inflamatorias de fase aguda, como fibrinógeno, derivados de proteína C reactiva, complemento e IL-6.

En la agregación plaquetaria al endotelio también participa activamente el endotelio mediante la expresión de endotelina-1 (ET-1) (36). ET-1 induce la liberación de factor Von Willebrand por las células endoteliales que contribuye a la adherencia de la plaqueta al endotelio. Además ET-1 estimula la actividad fosfolipasa y la liberación de Tromboxano A2, conocido factor por favorecer la vasoconstricción y la agregación plaquetaria.

Asimismo en la sepsis se produce el factor activador plaquetario (PAF), fosfolípido producido por numerosas células como macrófagos, neutrófilos, plaquetas y células endoteliales en respuesta a diferentes estímulos tanto inmunológicos como no inmunológicos. Entre sus efectos se citan la inducción de agregación plaquetaria y trombosis intravascular (Fig. 3).

Sistema Kalicreína-cinina: la activación del sistema de contacto de la coagulación (vía intrínseca de la coagulación, mediada por el LPS al activar al factor XII de Hageman) genera bradicinina a partir de cininógeno. La bradicinina es un potente hipotensor, acción mediada por el óxido nítrico y la prostaciclina liberados por el endotelio vascular, inducido por la bradicinina (Fig. 4).

Metabolitos del ácido araquidónico: el LPS estimula la capacidad de los macrófagos para producir metabolitos del ácido araquidónico (37), genéricamente denominados eicosanoides, bien por la vía de la ciclooxigenasa sintetizándose las diferentes prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX), bien por la vía de la lipooxigenasa produciéndose los leucotrienos (LT). Este efecto podría estar mediado por la activación directa de la fosfolipasa de membrana por parte del TNF-alfa. Como mecanismo de retroalimentación, estos eicosanoides han demostrado in vitro su capacidad de modular la producción de citoquinas, así como alguno de los efectos de dichas sustancias sobre las células diana (17).

Los principales eicosanoides hoy día implicados en la mediación de los efectos de la endotoxina son el Tromboxano A₂ (TXA₂), la prostaciclina (PGI₂), la prostaglandina E₂ (PGE₂) y el leucotrieno B₄ (LTB₄).

Citoquinas: cuando se descubrió en 1985 que una citoquina, TNF-alfa, producía los mismo síntomas que la endotoxemia, esto es, fiebre, hipotensión arterial, acidosis metabólica, hipertrigliceridemia y taquicardia la investigación se polarizó hacia el estudio de las citoquinas como mediadores centrales en las consecuencias deletéreas de la infección (38,39).

Según mencionamos anteriormente, en la infección incontrolada que ocasiona una sepsis existe una liberación simultánea de citoquinas de signos contrapuestos: proinflamatorias y antiinflamatorias. Es, precisamente, la falta de equilibrio en la secreción de las mismas el detonante, si no se detiene a tiempo, que conduce a los dos grandes trastornos hemodinámicos precursores del fallo irreversible en cadena de todos los órganos de la economía: el fallo cardíaco como bomba y la alteración de la microcirculación.

Las citoquinas proinflamatorias TNF-alfa e IL-1 son los principales mediadores endógenos de la sepsis (40,41). Ambas citoquinas tienen diferente estructura y receptores aunque sus actividades biológicas se superponen y son sinérgicas. El TNF-alfa es secretado mayoritariamente por los macrófagos estimulados por la endotoxina, si bien también puede ser sintetizado por otras células como monocitos, mastocitos, células Kupffer, astrocitos, estimulados, no sólo por la endotoxina sino también por exotoxinas, virus, antígenos de hongos y parásitos, fracción C5a del complemento y complejos antígeno anticuerpo. Existen dos formas de IL-1: alfa y beta, que se unen a los mismos receptores y tienen idénticos efectos biológicos. La forma alfa rara vez se encuentra en los líquidos corporales en forma soluble, al contrario que la forma beta. En la sepsis la forma beta alcanza elevadas concentraciones plasmáticas, aunque por lo regular son inferiores a las que alcanza el factor TNF-alfa.

Una propiedad fundamental de estas citoquinas proinflamatorias es inducir en las células que activan la expresión de una variedad de genes que implican a la microcirculación y al ambiente tisular más próximo (17). Es decir, "genes inflamatorios", cuya activación traduce la síntesis de otros miembros de la familia de las citoquinas y la síntesis de enzimas encargadas, a su vez, de la regulación de mediadores inflamatorios de pequeño peso molecular. Tales mediadores son las prostaglandinas, los leucotrienos y el óxido nítrico.

En este sentido, la IL-1 y el TNF-alfa son potentes inductores de la expresión genética que codifica la síntesis de fosfolipasa A₂ tipo 2 y la ciclooxigenasa-2, enzimas, ambas, determinantes en la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos (37). Ensayos clínicos con humanos en los que se administró dosis reducidas de IL-1 y TNF-alfa advirtieron que éstos experimentaban fiebre, dolores de cabeza y artromialgias, síntomas que se desvanecían con la administración de un antiinflamatorio inhibidor de la ciclooxigenasa (42). Adicionalmente, la IL-1 y el TNF-alfa son potentes inductores de la expresión genética que codifica la síntesis de sintasa NO inducible, con el correspondiente aumento en la producción endotelial de NO, máximo responsable de la hipotensión vascular que acontece en la sepsis (43-45).

La IL-6, también citoquina proinflamatoria, aumenta en el plasma de los pacientes con sepsis y sus concentraciones más elevadas se encuentran en los casos de shock séptico (46). Curiosamente, sí existe una correlación entre la severidad del cuadro clínico de la sepsis y el nivel de esta citoquina en la sangre; dato, que no se aprecia al considerar los niveles de TNF-alfa e IL-1.

Resulta contradictorio el papel de esta citoquina, cuyos niveles en plasma son proporcionales a la severidad del cuadro clínico, pero cuyas funciones biológicas no parecen dotarla de un papel primordial en la activación de la respuesta inflamatoria. Así, se observa "in vitro" que lejos de potenciar la síntesis de PGD, la frena mediante la supresión de la expresión genética celular de la ciclooxigenasa (47-49).

En conclusión, a pesar del aparente efecto beneficioso de la IL-6 frenando la síntesis de mediadores intermedios de la inflamación, ¿cómo es posible que sea la citoquina cuyos niveles sanguíneos elevados se relacionan de una forma más directa con la gravedad del cuadro?. Sin duda, nos encontramos ante un dilema pendiente de solución.

El aumento de la producción y liberación de las citoquinas proinflamatorias se acompaña de la elevación plasmática de las concentraciones de citoquinas antiinflamatorias y de antagonistas de las citoquinas(50).

Dentro de las citoquinas antiinflamatorias cabe destacar a la IL-4, la IL-10, la IL-13 o el Factor transformador de crecimiento beta (TGF-beta). Todas ellas suprimen la expresión genética de las citoquinas inflamatorias, IL-1 y TNF-alfa. Junto a éstas existe además en la sepsis una expresión aumentada de antagonistas de las citoquinas. Entre ellos es obligado citar a los antagonistas del TNF-alfa llamados receptores solubles de TNF (sTNF-I y sTNF-II)(51) y a un antagonista natural de IL-1, que es el antagonista de su receptor, el IL-1ra (52,53). Los primeros, son fragmentos de dos receptores de TNF de membrana que se liberan en la circulación y al unirse a TNF-alfa inhiben sus actividades biológicas. El segundo, es un miembro de la familia IL-1 que se libera en la circulación sanguínea e impide que IL-1 se una a sus receptores.

Desgraciadamente, estos efectos aparentemente apaciguadores atribuidos a los antagonistas de las citoquinas, demostrados ampliamente "in vitro", no se han sucedido de éxitos terapéuticos cuando han sido testados en diferentes estudios randomizados dobles ciego (2,4,54,55). Un argumento frecuentemente barajado para tales resultados es la falta de precocidad en la aplicación de las terapias que son ensayadas (21). En efecto, desafortunadamente los signos clínicos habitualmente reveladores de una sepsis son secundarios a la propia respuesta productora de citoquinas del huésped; en consecuencia, reducir su síntesis una vez han hecho acto de presencia resulta inútil, por cuanto en este momento, las citoquinas ya han "explotado" el complejo sistema inflamatorio del organismo.

Radicales libres, radicales tóxicos de oxígeno: en el shock establecido la infusión de líquidos en altos volúmenes logra, en ocasiones, remontar una precarga adecuada y con ello una perfusión de tejidos que hasta el momento se encontraban en situación isquémica. Este fenómeno de isquemia-reperfusión activa en el seno de las células endoteliales ciertos sistemas enzimáticos de oxidación ajenos a las mitocondrias, por ejemplo el de la xantinaoxidasa, con la consiguiente conversión de oxígeno molecular a radicales tóxicos de oxígeno, en particular, el anión superóxido y el radical hidroxilo (6,7). Tales agentes oxidantes inducen lesión tisular directa (destrucción de enzimas, lesión de ADN, degradación del colágeno, depolimerización y peroxidación de lípidos). La producción de radicales libres puede también ser importante en otras estirpes celulares como los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos.

Adicionalmente, la revascularización del tejido isquémico es responsable de una interacción leucocito-endotelial que conlleva, ulteriormente, una migración transendotelial del leucocito y con ello, la liberación de sus factores lesivos para los tejidos circundantes. Esta interacción leucocito-endotelial es inicialmente laxa, adhesión por rodadura, debida a la interacción entre selectinas del endotelio y del leucocito. Seguidamente, la fijación se convierte en adhesión fuerte cuando los neutrófilos expresan en su superficie unas moléculas llamadas integrinas (CD11 y CD18) que se unen a inmunoglobulinas endoteliales (ICAM-1 e ICAM-2) (36,56). En la expresión de las citadas moléculas de adhesión por parte de las células endoteliales y los neutrófilos intervienen activamente el LPS, el TNF y la IL-1 (57). Por último, en esta interacción leucocito-endotelio también participa la endotelina-1 (ET-1) (36), aunque como vimos anteriormente, su papel era más significado en la inducción de los microtrombos circulatorios por favorecer la agregación entre las plaquetas y el endotelio.

Óxido Nítrico (NO): la síntesis del NO por la célula endotelial, catalizada por la familia de las NO sintetasas a partir del aminoácido L-arginina, es responsable del tono vasodilatador, esencial para la regulación de la tensión arterial y una síntesis excesiva puede ser responsable de la hipotensión refractaria del shock séptico. El LPS, y las citoquinas proinflamatorias estimulan la liberación masiva endotelial de esta sustancia por inducir la expresión de una isoforma, diferente de la habitual, de la enzima sintetasa de NO(45) .

Además, esta liberación desmesurada de NO desencadena un mecanismo de actuación diferente del habitual (Fig. 5). En condiciones fisiológicas, el NO ejerce sus efectos mediante la activación de la fracción soluble de la enzima guanilato ciclasa, con el consiguiente aumento en la concentración del segundo mensajero guanosina monofosfato cíclico (cGMP). En este nuevo marco hiperproductor, el NO actúa independientemente de la cGMP, bien sea aumentando la ribosilación de ADP en las proteínas plaquetarias, inactivando enzimas mitocondriales, o dañando el ADN, en definitiva, causando daño celular intenso irreversible en la microcirculación (58).

Resumir con una frase la compleja interacción existente entre el conjunto de todos los mediadores en la patogenia de la sepsis supone un verdadero ejercicio de compilación, reservado, desde luego, para mentes privilegiadas. Por ello, me he permitido concluir este apartado con una cita textual de Arthur P. Wheeler (16) que satisface sobradamente este cometido: "la fisiopatología de la sepsis implica un estímulo tóxico inicial, por ejemplo la endotoxina, que desencadena la producción masiva de citoquinas proinflamatorias, TNF-alfa y IL-1, las cuales inducen a su vez la adhesión leucocito-endotelial, la activación de la coagulación y la generación de otros y numerosos mediadores secundarios de la inflamación, incluidas otras citoquinas, leucotrienos, prostaglandinas y proteasas. Así mismo no hay que desdeñar la secreción de citoquinas antiinflamatorias IL-6 e IL-10, que pudieran modular la respuesta inflamatoria, pero que en definitiva, son secretadas con un signo desequilibrante, bien por defecto o bien por exceso".


TRATAMIENTO DE LA SEPSIS

"Debemos cambiar las fórmulas de actuación" (59). Con esta frase lapidaria tan pesimista titula Stanley A. Nasraway una revisión sobre las distintos principios activos empleados en el tratamiento de la sepsis (Tabla III), muchos de ellos todavía en fase de investigación, que han protagonizado diferentes artículos originales de otras tantas revistas médicas de prestigio. Así las cosas, para frustración de los investigadores que han conducido tales ensayos en humanos, aunque cada uno de ellos había sido eficaz en modelos animales, ninguno se mostró inequívocamente beneficioso en pacientes sépticos.

En la citada revisión, el autor enumera hasta 11 causas por las cuales, y siempre según su criterio, los resultados vertidos por los ensayos clínicos (28 con carácter prospectivo) aplicados al tratamiento de la sepsis en humanos son tan calamitosos. Sin duda, la que parece más importante de todas ellas es la inadecuada selección de los pacientes en la elaboración de los grupos que formarán parte de los ensayos (10,12,59). No parece coherente incluir en la misma partida enfermos atendiendo sólo a criterios clínicos tales como la presencia de fiebre, leucocitosis, taquipnea o taquicardia, en esencia, aquellos que constituyen la definición de sepsis. En efecto, aunque presentes todos ellos en dos enfermos, sería lógico considerarles en grupos estancos completamente diferentes, cuando el primero, por ejemplo, padeciera una infección por gramnegativos y en el segundo, fuera por grampositivos. Situación similar nos encontraríamos cuando en el primero primara un patrón bioquímico de mediadores proinflamatorios y en el segundo, primara uno antiinflamatorio. Concluyendo, si nos atenemos a grupos homogéneos, el número de enfermos a incluir en los ensayos será menor, pero desde luego, los resultados serán más fiables y por tanto de mayor consideración.

Junto a este defecto de forma se ha insistido en otro, de fondo, que resulta inicialmente mucho más desalentador (11). ¿Sabemos tanto de los mecanismos etiopatogénicos de la sepsis como para afirmar que nuestras investigaciones van por buen camino?. ¿Es cierto que la cascada inflamatoria desenfrenada es el verdadero promotor del fallo orgánico?. ¿Qué importancia tiene el equilibrio entre mediadores proinflamatorios y mediadores antiinflamatorios?. La contestación certera a tales preguntas, si algún día llega, pudiera servir como simiente para las futuras aplicaciones terapeúticas. El presente parece ofrecer pocas alternativas y lo cierto por el momento, es que las medidas de soporte hemodinámico y pulmonar, tan avanzadas, son la única moneda válida para vencer a esta enfermedad.

Un tercer problema crucial con estas terapeúticas es el momento de instaurarlas(21); tal como ocurre con los antibióticos peroperatorios, los antagonistas de los mediadores inflamatorios han sido eficaces sobre todo cuando se dieron antes del comienzo de la sepsis. Algo inusual en la sepsis, ya que su diagnóstico consiste en certificar un conjunto de signos que no son más que la propia respuesta productora de citoquinas del huésped.

Al respecto de estos problemas, cabe recordar a J.L. Vincent (21) cuando escribe: "las estrategias inmunomoduladoras alcanzarán cotas de éxito cuando se aplique la droga oportuna, en el enfermo apropiado, en su justa dosis y en el preciso momento".

En suma, actualmente el tratamiento de la sepsis se enfoca bajo dos puntos de vista: el tratamiento etiológico, de escasa o nula repercusión clínica, que busca diferentes estrategias que puedan modular la batería de mediadores activada y consecuentemente, frenar la respuesta inflamatoria exagerada, y el tratamiento de soporte, hoy por hoy verdadero y único protagonista en la realidad asistencial de los hospitales, que en esencia, se centra en cuatro aspectos. El primero, consiste en el control de la infección con la administración precoz de los antibióticos apropiados y la eliminación de focos sépticos (drenaje de abscesos, retirada de catéteres y prótesis contaminadas); el segundo, en controlar la hemodinámica cardiovascular mediante la terapia hidroelectrolítica y uso de fármacos inotrópicos y vasoactivos; el tercero, pretenderá el control de la ventilación y oxigenación de la sangre, que no en raras ocasiones requiere el empleo de respiradores artificiales, y finalmente, el cuarto, proporcionará un adecuado aporte nutricional.