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Introducción
La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad rara autoinmune del hígado que tiene una prevalencia de aproximadamente 22,27 casos por 100.000 habitantes en Europa y que afecta predominantemente a las mujeres de mediana edad1. Esta enfermedad autoinmune crónica se caracteriza por altos niveles de fosfatasa alcalina (FA) y de γ-glutamiltransferasa (GGT) debidos a la presencia de inflamación, la destrucción progresiva no supurativa de los conductos biliares interlobulillares y la acumulación de colágeno en el hígado2.
El ácido obeticólico (AOC) es el primer agonista selectivo del receptor farsenoide-X aprobado para el tratamiento de pacientes con CBP que responden inadecuadamente al tratamiento con ácido ursodesoxicólico (AUDC)3.
A pesar de que el tratamiento de la CBP ha experimentado considerables avances en el pasado, y sigue haciéndolo en la actualidad, es preciso tener en cuenta que la efectividad de un tratamiento oral depende en gran medida de la adherencia. Si ésta falla, el éxito del tratamiento puede verse comprometido.
La adherencia al tratamiento se ha definido como el “grado en el que el paciente toma su medicación según se la ha prescrito su médico”. Para la Sociedad Internacional de Farmacoeconomía e Investigación en Resultados, la adherencia es el grado en el cual un paciente actúa de conformidad con el intervalo y dosificación prescritos de un esquema farmacológico4,5.
Aunque las dos definiciones anteriores presentan sutiles diferencias, ambas se traducen en la práctica como el porcentaje de dosis tomadas de forma correcta durante un período de observación determinado.
En septiembre de 2010, se introdujo una nueva taxonomía que define la adherencia terapéutica como el proceso por el cual el paciente toma su medicación tal y como se le ha prescrito. Divide este proceso en tres fases: inicio, implementación e interrupción6,7.
Términos relacionados con adherencia son cumplimiento, que se ha definido como el “proceso pasivo por el que el paciente sigue las instrucciones de su médico”, y persistencia, que hace referencia al período de tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la administración de la última dosis, justo antes de la interrupción5.
Dependiendo del fármaco y del método de medición utilizado, las tasas de adherencia oscilan entre el 35% y el 70%. Históricamente, la adherencia se ha evaluado mediante autocuestionarios, recuentos de comprimidos o registros de dispensación farmacéutica, aunque los últimos suelen sobreestimar la adherencia8,9.
Como consecuencia de los avances tecnológicos encaminados a optimizar la medición de la adherencia terapéutica, existe un reconocimiento cada vez mayor del papel de los sistemas electrónicos de control de apertura de envases como el método más objetivo y de mayor impacto para medir la adherencia en la población y en estudios clínicos9.
Aunque no existe método perfecto, puesto que todos ellos tienen sus limitaciones10,11, los autocuestionarios y los sistemas de monitorización electrónica utilizados juntos se han erigido en el método más efectivo para medir la adherencia terapéutica12.
Claxton et al.13 publicaron una revisión sistemática de 76 estudios en los que se utilizaron sistemas de monitorización electrónica (MEMS) para medir el cumplimiento, observándose que las pautas más complejas eran las que se asociaban con peor cumplimiento. Además, un alto porcentaje de pacientes interrumpieron su tratamiento debido a efectos secundarios y factores psicológicos como la ansiedad, la depresión y el estrés, que les impedían mantener una adherencia adecuada.
Sería deseable identificar factores de riesgo de mala adherencia para actuar sobre ellos y aplicar estrategias de intervención para mejorar el cumplimiento terapéutico.
El presente estudio ha sido diseñado para analizar patrones de adherencia al AOC en pacientes con CBP, así como factores determinantes y la posible correlación entre adherencia y eficacia utilizando un sistema de monitorización electrónica denominado MEMS@ cap en la práctica clínica diaria.
Métodos
Objetivos
Secundarios:
- Evaluar la adherencia a AOC 5 mg en comparación con AOC 10 mg en casos de escalada de dosis basados en evaluaciones de seguridad y tolerabilidad realizadas durante el tratamiento.
– Evaluar el impacto de la adherencia a AOC en el cambio absoluto de los valores de biomarcadores (FA, bilirrubina, alanina transaminasa [ALT]) a los 12 meses, en la proporción de sujetos que, en el mes 12, exhibían niveles de FA < 1,67 el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total ≤ LSN, y en la disminución de FA en ≥ 15% desde el inicio hasta el mes 12.
– Evaluar el impacto de la adherencia a AOC en el cambio absoluto registrado en pruebas no invasivas de fibrosis hepática: Fibrosis-4 (FIB-4), índice aspartato aminotransferasa (AST)/plaquetas y los valores de la elastografía transitoria desde el inicio hasta el mes 12.
– Comparar la adherencia al AOC con la gravedad de la fibrosis hepática.
– Comparar la adherencia al AOC de sujetos de distintos estratos socioeconómicos.
– Evaluar el impacto de la adherencia al AOC en el cambio en calidad de vida desde el inicio hasta el mes 3 en sujetos no tratados previamente y, durante el tratamiento, en los pacientes que ya lo reciben.
– Evaluar la seguridad y tolerabilidad del AOC desde el inicio al mes 12 (5-10 mg).
Diseño
Se trata de un estudio prospectivo observacional multicéntrico sobre la adherencia en pacientes con CBP que reciben tratamiento con AOC debido a su insuficiente respuesta al AUDC o a su incapacidad de tolerar el AUDC (no administración de AUDC durante ≥ 3 meses). El objetivo es identificar casos de no cumplimiento y caracterizarlos más eficazmente con el fin de introducir medidas encaminadas a reducir su prevalencia. El estudio dará comienzo en el último trimestre de 2021 y tendrá una duración de 12 meses. Los datos de adherencia se recogerán de forma prospectiva durante 3 meses en la fase de implementación de la adherencia terapéutica para cuantificar las siguientes variables: la proporción del fármaco prescrito que ha sido tomada por el paciente, la proporción de días durante los que se tomó el número correcto de dosis, la proporción de dosis tomadas a tiempo en relación con el intervalo de 24 horas entre dosis sucesivas, la distribución de los intervalos entre dosis y el intervalo más largo observado entre dos dosis.
Población
Criterios de elegibilidad
Los principales criterios de inclusión serán:
- Pacientes con edad ≥18 años.
-
– Pacientes con CBP:
Diagnóstico de CBP definitivo o probable (según las guías de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado) evidenciado por la presencia de dos o más de los siguientes factores diagnósticos:
Antecedentes de altos niveles de FA durante al menos 6 meses.
Anticuerpos antimitocondriales (AAM) positivos o, si el sujeto es negativo en AAM o si los niveles de AAM son bajos (< 1:80), anticuerpos CBP específicos (anti-GP210 y/o anti-SP100 y/o anticuerpos contra los principales componentes M2 [complejo PDC-E2, complejo ácido 2-oxoglutanico deshidrogenasa]).
Biopsia hepática compatible con CBP.
– Pacientes en tratamiento con AOC debido a respuesta insuficiente al AUDC (FA ≥ 1,67 LSN o bilirrubina > LSN, pero < 2 LSN tratados con AUDC durante ≥ 12 meses) o incapaces de tolerar el AUDC (sin administración de AUDC durante ≥ 3 meses).
– Capacidad de comprender y seguir las instrucciones relacionadas con el estudio.
– Capacidad de firmar el conocimiento informado.
Criterios de exclusión:
- Otras causas de enfermedades hepáticas, incluidos antecedentes de alcoholismo durante el año anterior (definido como > 40 g/día en hombres y 20 g/día en mujeres).
– Presencia de complicaciones clínicas de la CBP o descompensación hepática clínicamente significativa.
– Antecedentes de trasplante de hígado, haber sido incluido en una lista de espera para un trasplante de hígado, o una puntuación ≥ 15 en la escala MELD (Model for Eng-Stage Liver Disease).
– Hipertensión portal con complicaciones, incluidas varices gástricas o esofágicas conocidas de gran tamaño, ascitis mal controlada o resistente a los diuréticos, antecedentes de sangrados varicosos o intervenciones terapéuticas o profilácticas relacionadas, o encefalopatía hepática.
– Cirrosis con complicaciones, incluidos antecedentes o presencia actual de peritonitis bacteriana espontánea, carcinoma hepatocelular, bilirrubina > 2 LSN.
– Síndrome hepatorrenal (tipo I o II) o niveles de creatinina sérica > 2 mg/dl (178 μmol/l).
– Pacientes con carcinoma hepatocelular (actualmente o en el pasado).
– Sujetos portadores del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que hayan desarrollado el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
- Pacientes con prurito severo o que requiera tratamiento sistémico.
- Sujetos con discapacidad neurológica, problemas de expresión, insuficiente apoyo social o cualquier otro factor que, a criterio del investigador, impida al paciente comprender las instrucciones del estudio o cooperar en la realización del mismo.
- Antecedentes de malignidad, incluidos los tumores sólidos y los trastornos hematológicos.
- Sujetos con patologías extrahepáticas significativas que pudieran perjudicar el pronóstico a corto plazo, así como el resultado del CLDQ (cuestionario de las enfermedades crónicas del hígado), tales como la insuficiencia cardiaca congestiva (grado 4 según la New York Heart Association), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (grado > 3 según la clasificación GOLD), o enfermedad renal crónica (creatinina sérica > 3 mg/dl o pacientes con tratamiento tras trasplante renal).
- Patologías que puedan dar lugar a incrementos no hepáticos de la FA o que disminuyan la esperanza de vida a < 2 años, incluidos los tipos conocidos de cáncer.
Intervención
Variables
- Recogida de datos demográficos: sexo, edad, etnia, nivel de estudios (primarios, secundarios, superiores o universitarios), situación laboral (estudiante, desempleado, jubilado o pensionista).
-
- Adherencia: el control del número de comprimidos ingeridos y de la hora de cada toma se realizará mediante un contenedor que registra electrónicamente y en tiempo real cada vez que se abre la tapa. Se trata del dispositivo MEMS® cap (Aardex, Ltd., Zug, Suiza), que registra las aperturas y cierres de la tapa del frasco que contiene el medicamento en un software llamado medAmigo (Aardex, Ltd.). En cada visita se dispensará a cada paciente la cantidad de medicación exacta para cada ciclo.
El farmacéutico validará los datos electrónicos recogidos. Calculará el índice recuento de comprimidos/adherencia y evaluará la adherencia percibida por los pacientes formulando alguna de las siguientes preguntas: ¿Piensa Vd. que se ha saltado alguna toma desde su última visita? ¿Cuándo toma su medicación diaria?
- Evaluación de parámetros bioquímicos y de función hepática: AST, ALT, FA, bilirrubina, GGT, albúmina, tiempo de protrombina, índice internacional normalizado, creatinina y otros.
- Marcadores de seguridad cardiovascular: lipoproteínas (LDL, HDL, VLDL, ApoB, ApoA-1, ApoE, Lp[a]), colesterol total, triglicéridos.
- Pruebas inmunológicas (AAM, anticuerpos antinucleares, anticuerpos frente al antígeno soluble hepático y el antígeno hígado-páncreas, inmunoglobulinas IgG, IgA e IgM).
-Evaluaciones no invasivas de patología hepática evaluada mediante marcadores séricos y pruebas de imagen para calcular el grado de fibrosis hepática de forma no invasiva: se utilizará un panel de marcadores no invasivos de fibrosis circulante como APRI o FIB-4.
- Medición de la rigidez hepática mediante el dispositivo FibroScan® tras ayuno nocturno y un examen ecográfico completo del abdomen. Deberán realizarse al menos 10 mediciones con un rango intercuartílico/ mediana ≤ 30% para garantizar la fiabilidad del resultado.
- Resultados clínicos: incidencia de cualquiera de los siguientes eventos: exitus (por cualquier causa), trasplante de hígado, hepatitis C crónica confirmada por dos estudios de imagen complementarios, a menos que se haya realizado una biopsia. Puntuación en la escala MELD ≥ 15, empeoramiento de la puntuación en la escala Child-Pugh de al menos 2 puntos, hospitalización (definida como un ingreso durante ≥ 24 horas) por sangrado procedente de venas varicosas, encefalopatía hepática (definida por una puntuación ≥ 2 en la escala West Haven) o encefalopatía hepática (confirmada por paracentesis diagnóstica), ascitis secundaria a cirrosis y que requiera intervención (por ejemplo, diuréticos o paracentesis).
- Número de medicamentos crónicos tomados de forma concomitante.
- Medición del estado de salud: hospitalización (motivo, duración, procedimientos médicos importantes realizados), visitas a urgencias, visitas a consultas externas.
- Seguridad y tolerabilidad de los efectos adversos: efectos adversos relacionados con el tratamiento aplicado, efectos adversos de interés (incluidos el prurito y la enfermedad hepática), electrocardiograma, signos vitales, prurito y evaluaciones clínicas de laboratorio (incluidos los cambios en el perfil lipídico).
- Cuestionarios de calidad de vida y prurito: cuestionario CLDQ, cuestionario de calidad de vida “European Quality of Life 5-Dimension Questionnaire” (EQ-5D) y escala de intensidad del prurito (Itch Severity Scale).
Procedimientos del estudio
Tamaño de la muestra y reclutamiento de sujetos
Cada participante recibirá un dispositivo MEMS® cap que registrará la fecha y la hora de apertura. Los sujetos del estudio se reclutarán en el Servicio de Farmacia. El Servicio de Farmacia se ocupará de garantizar la continuidad de los pacientes en el estudio y su adherencia al tratamiento.
Para una población estimada de 100 pacientes durante el período del estudio, y teniendo en cuenta los siguientes aspectos: i) el tiempo de reclutamiento propuesto por el equipo investigador; ii) el reclutamiento realizado en todos los hospitales de Galicia, y iii) el número de pacientes a quienes se prescribe el fármaco cada año, tomando en consideración una tasa de adherencia estimada del 90%, y asumiendo un error alfa del 5% y un margen de error de ± 5%, se obtendría una muestra de al menos 58 pacientes según las tablas de cálculo para tamaños de muestras. Suponiendo una pérdida del 15%, es preciso que el estudio cuente con una población mínima de 69 pacientes.
El análisis de datos se realizará una vez recogidos los datos relativos a toda la muestra. Se utilizará el paquete estadístico SPSS Statistics® v. 20.0. El nivel de significación estadística se establecerá en un valor de p de 0,05, mientras que los límites del intervalo de confianza quedarán fijados en el 95%. Se realizará un análisis descriptivo de las características basales de la muestra. El objetivo principal será comparar la adherencia (porcentaje de comprimidos tomados del total prescrito) de los respondedores (FA ≤ 1,67 LSN y bilirrubina ≤ LSN y reducción de la FA en un 15%) con la de los no respondedores. En caso de confirmarse la hipótesis de normalidad, se testaría este extremo mediante una prueba t independiente. En caso de distribución asimétrica, se utilizaría en su lugar la prueba noparamétrica de Mann-Whitney. También se utilizará un modelo de regresión logística para identificar posibles factores que pudieran distorsionar el resultado de adherencia obtenido. Sólo se testarán los predictores más potentes como variables de confusión. Las variables de confusión se añadirán al modelo como variables independientes relacionando la respuesta (variable dependiente) con la adherencia (variable independiente).
Aspectos éticos y legales
Este protocolo fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación con Medicamentos de Galicia (2019/600). También se obtuvo la aprobación del Comité de Ética para la participación en un estudio multicéntrico (abril de 2021). Este estudio se llevará a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki y las buenas prácticas clínicas. Todos los participantes deberán prestar su consentimiento informado antes de ser incluidos en el estudio.
Discusión
Hasta donde sabemos, este es el primer estudio observacional multicéntrico en estudiar la adherencia a la medicación en la vida real mediante un dispositivo MEMS® cap en pacientes ambulatorios con una enfermedad rara. Otra fortaleza del estudio es que evaluará la adherencia a la medicación a través de diferentes métodos.
El registro de la adherencia mediante un microchip, como el que incorpora el dispositivo MEMS® cap, es una opción atractiva y brinda al profesional sanitario información objetiva sobre el cumplimiento terapéutico.
Existen otros dispositivos similares en el mercado, que también son considerados de referencia para la medida de la adherencia14. Entre ellos, cabe destacar el Med-eMonitor (InforMedix, Rockville, MD, EE. UU.), el eCaps (Information Mediary Corporation, Ottawa, ON, Canadá) y el Medsignals (MedSignals Corporation, Lexington, EE. UU.). Para este estudio se ha seleccionado el dispositivo MEMS® cap debido a que los investigadores ya lo habían utilizado en otros estudios15.
El dispositivo MEMS® cap ofrece una recopilación automática de todas las tomas que ha realizado el paciente (historial de tomas), brindando al profesional sanitario una completa caracterización del grado de adherencia de dicho paciente. Estas estadísticas proporcionan información acerca de qué desviaciones de la pauta terapéutica prescrita son de magnitud suficiente para menoscabar el efecto perseguido por el esquema terapéutico prescrito.
Múltiples estudios han utilizado dispositivos MEMS para demostrar que la adherencia terapéutica está estrechamente relacionada con los resultados clínicos. Por ejemplo, una mala adherencia al tratamiento con imatinib demostró estar significativamente asociada con una respuesta molecular insuficiente y con una supresión viral menos efectiva en pacientes en tratamiento antirretroviral16,17. Por otro lado, en un reciente estudio se observó que la no adherencia a nilotinib o una concentración mínima insuficiente parecían no ser un obstáculo clínicamente relevante para la consecución de una respuesta óptima18.
Una serie de metaanálisis recientes investigaron la efectividad de los controles electrónicos para mejorar la adherencia terapéutica y los resultados clínicos17,19,20. No obstante, la mayoría de estos estudios abarcaban una gran variedad de áreas terapéuticas (VIH, insuficiencia cardiaca, hipertensión o esquizofrenia), fijaban diferentes puntos de corte para determinar la adherencia (los umbrales oscilaban entre el 67% y el 95%, siendo del 80% en la mitad de los estudios), faltaban criterios de evaluación, y analizaban períodos tiempo demasiado cortos, lo que dificultaba el análisis.
Para hacerse una idea más completa de los factores relacionados con la eficacia del tratamiento, este estudio analizará la calidad de vida y los efectos secundarios de forma exploratoria. Concretamente, los efectos secundarios podrían afectar a la adherencia, obligando a realizar ajustes de dosis y, a la postre, desembocar en una menor respuesta.
Puesto que la disminución en la calidad de vida y sus causas podrían constituir un obstáculo para la adherencia, el examen de estos factores brindará una amplia perspectiva del uso del AOC desde la “mirada” del paciente. Puesto que no existe un método ideal para evaluar la adherencia, hacerlo a través de múltiples métodos podría arrojar resultados más cercanos a la realidad. Sin embargo, el tamaño pequeño de la muestra de pacientes, el hecho de ser un estudio observacional, el corto período de seguimiento, la inclusión de adultos de mediana edad y el efecto Hawthorne podrían limitar la validez de este análisis. Aun así, no debe olvidarse la complejidad de analizar e interpretar los resultados cuando se utiliza un enfoque de múltiples mediciones.
En conclusión, esperamos que los resultados de este estudio aporten datos que permitan a los profesionales sanitarios identificar estrategias para incrementar la adherencia en su práctica habitual.
