Generalidades de la reglamentación vigente para el registro de productos biológicos y biotecnológicos en distintos países de América Latina

En las Tablas 2 y 3 se aprecia información solicitada para el registro sanitario de productos biológicos y biotecnológicos en uno o más países de Centroamérica, el Caribe y Sudamérica, la cual fue establecida a partir de la revisión y el análisis de los Reglamentos mencionados con anterioridad. Dicha información aplica tanto para un producto innovador como para un biosimilar. Aspectos básicos que se solicitan en uno o más de los Reglamentos incluyen dentro de sus definiciones: un listado de autoridades reguladoras de referencia (Autoridades Reguladoras Estrictas de acuerdo con las regulaciones de El Salvador, Guatemala y República Dominicana), medicamento biotecnológico, medicamento biológico de referencia, medicamento o producto innovador, así como la solicitud de documentos legales (entre ellos el Certificado de Producto Farmacéutico o CPP, por sus siglas en inglés, y el Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura o GMP, por su siglas en inglés), información clínica y no clínica, datos de inmunogenicidad y programa de farmacovigilancia.

Información solicitada en las regulaciones revisadas para el registro de biosimilares en distintos países de América Latina

Las Tablas 4 y 5 muestran los rubros esenciales para registrar un biosimilar en los países de América Central, el Caribe y América del Sur antes descritos. Se incluye la definición de biosimilar y de ejercicio de biosimilitud, la solicitud de información clínica y no clínica, de inmunogenicidad y un programa de farmacovigilancia, e información propia de los biosimilares como la extrapolación de indicaciones y la intercambiabilidad o sustitución automática, y aspectos del etiquetado de estos medicamentos.

Generalidades de la reglamentación vigente para el registro de productos biológicos y biotecnológicos en distintos países de América Latina

Al apreciar la información encontrada en los reglamentos revisados, se muestra de forma clara que no existe armonización para el registro sanitario en diversos países de la región latinoamericana. Lo primero encontrado en las Tablas 1 y 2 es referente al listado de autoridades reguladoras de referencia.

En el caso de los reglamentos revisados, únicamente tres países indican el nombre de estas autoridades: El Salvador, Guatemala, y República Dominicana, y se encuentran dentro de las definiciones delimitadas por los mismos como Autoridad Reguladora Estricta. Esta habitualmente se refiere a un miembro del Consejo Internacional de Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Medicamentos de Uso Humano (ICH, por sus siglas en inglés) (FDA, EMA, Ministro de Salud, Labor y Bienestar de Japón o MHLW, por sus siglas en inglés), un observador del ICH (Swissmedic y Health Canada) o una autoridad asociada a un miembro de ICH a través de un acuerdo de reconocimiento mutuo, incluyendo Australia, Islandia, Liechtenstein y Noruega²².

Como complemento, en el caso de la legislación guatemalteca, se debe de demostrar que se tiene la aprobación por las autorizadas de referencia mencionadas anteriormente o cualquiera considerada de referencia al momento de solicitar el respectivo registro sanitario¹⁵. Por su parte, para Costa Rica es aplicable el reconocimiento de la evaluación y la aprobación de informes finales de estudios clínicos y no clínicos por parte de las autoridades reguladoras de referencia como evidencia para el registro sanitario de medicamentos¹³. Además, para Honduras, aunque no está incluida la definición, sí se solicita que el producto se halle registrado previamente por una autoridad reguladora de referencia¹⁶.

Otra definición esencial en este tipo de documentación es la de producto biotecnológico. En este aspecto, Panamá y Cuba no presentan una descripción de este concepto, sino la de producto biológico^17,18. En el resto de países, se mencionan aspectos claves referentes a este tipo de productos farmacéuticos, como el ser obtenidos mediante la modificación genética de un organismo empleando técnicas como la tecnología de ADN recombinante, hibridoma y líneas celulares^13,15,16,20. También se incluyen ejemplos de ellos como proteínas recombinantes, anticuerpos monoclonales, vectores para el transporte de material genético y vacunas^16,19.

La definición de producto de referencia es un poco más compleja de lo pensado, pues cada país establece una propia, cuyo alcance varía si se compara con otra nación. En el caso de Costa Rica, se expresa que es el producto biológico contra el que el medicamento de prueba pretende demostrar ser biosimilar¹³. Por su parte, Cuba explica que corresponde a un producto biológico registrado como un medicamento nuevo, o sea, sobre la base de la presentación completa de calidad, no clínica y clínica¹⁸, muy similar a lo indicado por República Dominicana, Brasil y Chile respecto a que debe haber sido registrado de forma previa por su autoridad reguladora respectiva^19,20,21. Para aquellos países que no incluyen esta definición, un estudio para demostrar el ejercicio de biosimilitud, lo cual se abordará más adelante, se complica, dado que no existe un criterio de comparación entre productos con el mismo principio activo que se deseen comercializar en uno de estos mercados. Adicionalmente, diversas apreciaciones resultan ser problemáticas tanto para autoridades sanitarias como para industrias farmacéuticas, dado que generan diferentes mecanismos para la elección del medicamento de referencia, pudiendo imposibilitar el uso de la información de ensayos que en otros países sí es válida.

Abonado a lo anterior, una definición necesaria y que también difiere significativamente con cada legislación es la del producto innovador. Para el caso de Honduras, Cuba, Brasil y Chile, la regulación carece de este concepto. En ese caso, no habría la posibilidad de saber si un producto se considera innovador o no frente a uno de estos reglamentos. Para el caso de Costa Rica y Guatemala corresponde a aquel que se autorizó primero para su comercialización, en el primer país de origen^13,15. Esto no quiere decir que sea el primero que se comercializó en el país. Para Guatemala, este es el producto a utilizar como referencia, lo cual hace más fácil su selección para estudios de biosimilitud, a diferencia del caso de Costa Rica. Esta misma situación sucede con República Dominicana, dado que se indica que su definición es la misma que el medicamento de referencia¹⁹, lo cual, aunque difiere del hecho de que sea el primer producto fabricado en una determinada nación, facilita su selección para los estudios antes mencionados. Cuba indica que debe ser un producto cuyo tiempo de uso en el mercado sea menor a los cinco años¹⁸. Tal definición ocasiona que cualquier producto con un tiempo menor al expresado en la definición pueda ser considerado de referencia, sin importar el país de producción.

Con respecto a la documentación legal, en el caso de los países de Centroamérica, Panamá, República Dominicana y Chile es requisito la presentación del CPP y del certificado de GMP. El CPP provee evidencia, en un formato estandarizado, que un producto farmacéutico ha sido evaluado y aprobado por la autoridad del país que emite este documento, basándose en la calidad, la seguridad y la eficacia a ser mostrada en el mercado, detalles de la fecha de aprobación y el número de registro, la confirmación de que el producto es desarrollado de acuerdo con las GMP, la formulación del producto farmacéutico y los sitios en los cuales dicho producto es comercializado. Asimismo, en algunos casos se adjunta una copia de la información del producto autorizado²³.

Con respecto al certificado de GMP, este evidencia que se están cumpliendo las regulaciones, códigos y guías para la manufactura de los productos farmacéuticos²⁴. Para Brasil, también es requerido y se especifica que debe ser para el fabricante de cualquier etapa del producto, es decir, principio activo, producto biológico a granel, acondicionador primario, producto terminado y solvente. Junto con esta información, también exige una copia de la prueba del registro en el país de origen del producto biológico emitido por la respectiva autoridad de salud²⁰. Cuba lo hace de igual forma, aunque lo indica únicamente para el principio activo, el producto terminado y los sitios de empaque¹⁸.

En lo que respecta a información no clínica y clínica, la misma puede dividirse en cuatro tipos de estudios²⁵:

Para las regulaciones evaluadas, algunas requieren información de todo tipo de estudios, tanto clínicos como preclínicos como sucede en Costa Rica, El Salvador, Panamá, República Dominicana, Brasil y Chile^{(13,14,17, 18,19,20,21)}. En contraposición, en Guatemala los estudios preclínicos no son solicitados¹⁵, mientras que, para Honduras, respecto a la información clínica, únicamente interesa la de fase III¹⁶, posiblemente asumiendo que ya ha pasado por las dos etapas anteriores. No obstante, el estudiar esta información siempre es relevante para detectar cualquier inconveniente hallado durante las fases I y II.

La inmunogenicidad también se debe considerar en todo momento para los productos biológicos y biotecnológicos. Esta se refiere a la capacidad de un individuo de generar una respuesta inmune como consecuencia de la administración de un tratamiento^26,27. Se trata de un fenómeno complejo que depende de la interacción entre múltiples factores del medicamento y del paciente²⁷. En el caso de estos productos, la inmunogenicidad es sumamente elevada, porque están constituidos en su mayoría por proteínas, las cuales son altamente inmunogénicas, a pesar de ser, en algunos casos, homólogas a las humanas²⁸. Por eso, en el caso de todas las regulaciones se solicitan estudios de inmunogenicidad, salvo en Honduras¹⁶. En el caso de Costa Rica, El Salvador, Panamá y Brasil, se requieren estudios clínicos para demostrar el efecto que el medicamento tiene para la generación de este tipo de respuestas en el paciente^13,14,17,20.

La monitorización de los perfiles de seguridad de los medicamentos a partir de su uso clínico permite detectar casos de inmunogenicidad, lo cual se define como farmacovigilancia. En esta etapa en la que se utilizan los productos biológicos y biotecnológicos cada vez con mayor frecuencia, dicha actividad se vuelve imprescindible para asegurar su seguridad y su empleo efectivo, pues algunos eventos adversos poco frecuentes, como las reacciones inmunes, sólo son detectados después de que el producto es comercializado²⁹. Por esta razón, su registro sanitario requiere un plan de manejo de riesgos y de farmacovigilancia posterior a la comercialización. Honduras es el único país de los estudiados que no lo solicita. De manera adicional, En Cuba y Chile se explica de forma detallada este proceso, indicando cómo llevar a cabo el informe y la información que el mismo debe contener^18,21.

Para los requisitos del biosimilar relativos al seguimiento de su inmunogenicidad y la farmacovigilancia asociada al mismo, se rige de forma muy similar a lo encontrado en las Tablas 1 y 2 para los requisitos generales de todo producto biológico y/o biotecnológico que se desee registrar. Un dato importante es que habitualmente en los estudios de biosimilitud estos son exigidos, dado que los datos obtenidos en animales no son predictivos de la respuesta inmune en personas²¹.

Información solicitada en las regulaciones revisadas para el registro de biosimilares en distintos países de América Latina

Los productos biosimilares son un elemento importante de la normativa para el registro sanitario, pues existen muchas diferencias con respecto a lo que sucede con los productos genéricos, cuyo origen es químico. En primer lugar, en la mayoría de las legislaciones, exceptuando Honduras y Panamá, se indica la definición de estos medicamentos (Tablas 4 y 5). En general, la misma abarca a aquellos productos que mediante el ejercicio de biosimilitud, biosimilaridad o biocomparabilidad son altamente similares en cuanto a calidad, seguridad, eficacia e inmunogenicidad respecto al medicamento de referencia, previamente definido, mediante estudios de calidad, estudios no clínicos y clínicos^{13,15,18,19,20,21}.

Otra definición de igual jerarquía es la del ejercicio de biosimilitud, dado que en ella debe quedar claro toda la información por ser adjuntada para demostrar que un producto es biosimilar. Esto corresponde al diseño y a la conducción de estudios de calidad, preclínicos y clínicos, junto con la evaluación de los datos obtenidos para demostrar que un medicamento biológico cuenta con un perfil similar en cuanto a calidad, eficacia, seguridad e inmunogenicidad respecto al medicamento biológico de referencia o innovador^{13,14,16,19,20,21}. Parte de la información solicitada producto de este estudio incluye propiedades fisicoquímicas, identidad, potencia (actividad biológica), pureza, impurezas y contaminantes^14,18. Es necesario resaltar que el estudio debe llevarse a cabo en paralelo con ambos productos, es decir, bajo iguales condiciones^18,19,21. Honduras no menciona este apartado en su respectiva normativa¹⁶.

En lo que respecta a la información preclínica y clínica solicitada, Costa Rica, Guatemala, El Salvador, República Dominicana, Brasil y Chile solicitan toda la información obtenida mediante los estudios comparativos, pues como se mencionó en el párrafo anterior, es un requisito indispensable del ejercicio de biosimilitud. Por su parte, Honduras únicamente requiere los resultados de los estudios fase III¹⁶, dejando información de las fases previas por fuera, mientras que Brasil únicamente pide que los estudios comparativos sean en la fase III²⁰, siendo requisito las otras dos fases clínicas únicamente para el producto innovador. Cuba es otra excepción, pues los estudios clínicos son requeridos dependiendo de cuánta información exista a nivel internacional del producto¹⁸.

Dos características que son propias de los biosimilares son la extrapolación de indicaciones y la intercambiabilidad o sustitución automática. La primera se define como la aprobación para el uso de un biosimilar en una indicación dada para el producto de referencia y/o innovador que no fue directamente estudiada en un ensayo clínico con el biosimilar. El potencial para llevar a cabo esto debe ser justificado de manera científica con la información apropiada^30,31. Para los países objeto de estudio, Cuba, República Dominicana, Brasil y Chile permiten esta aprobación. Pero existen ciertos detalles a considerar como el hecho de que en Cuba se valora caso por caso¹⁹.

Para la sustitución automática, esta corresponde a la posibilidad de intercambiar un medicamento por otro del cual se espera el mismo efecto clínico. Sin embargo, para un producto biosimilar resulta ser confuso³². En el aspecto regulatorio, la demostración de intercambiabilidad para el registro sanitario del medicamento depende de cada agencia reguladora. Y en el caso de algunos países, como Brasil, la sustitución automática se considera algo propio de la práctica clínica y no como un aspecto regulatorio³³. En este contexto, los únicos países donde se indica la intercambiabilidad son República Dominicana y Chile. Además, la reglamentación de los dos países es clara al indicar que no se permite la sustitución sin la autorización expresa del médico prescriptor^19,21. En el caso del primero, se establece en la normativa para evitar la inmunogenicidad y/u otras reacciones adversas potenciales¹⁹. Asimismo, en el caso de Chile se especifica que esta acción se posibilita siempre que se realice mediante un proceso escalonado, procedimentado y bajo estrecha supervisión médica^21).

Finalmente, se comparó la información referente al etiquetado de los productos biológicos y/o biotecnológicos biosimilares. El etiquetado corresponde a las inscripciones y las leyendas que identifican al producto, las cuales se imprimen, adhieren o gravan tanto en el empaque primario como en el secundario³⁴, entre ellas las indicaciones y la duración del uso, así como advertencias por el empleo de dosis inadecuadas³⁵. También está el inserto, el cual es desarrollado en un lenguaje apropiado para el paciente o el consumidor del producto³⁶. Los Reglamentos de los países estudiados no cuentan con información sobre el etiquetado de estos productos en particular. Costa Rica, Guatemala, El Salvador, Honduras y Panamá usan el Reglamento Técnico Centroamericano (RTCA) 11.03.59.11, el cual no es específico para productos de origen biológico y/o biotecnológico³⁴. Este caso es el mismo para Cuba y Chile^18,21.

En contraposición, en República Dominicana el producto biotecnológico no innovador puede utilizar la monografía del medicamento innovador o de referencia en su totalidad como si fuera suya y se indica la información que la misma debe contener¹⁹. Para Brasil, se especifica que el inserto y los artes de los empaques primarios y secundarios deben estar acordes a la legislación vigente. Adicionalmente, se debe facilitar una copia del inserto aprobado por la autoridad del país de origen junto con su traducción oficial²⁰.