INTRODUCCIÓN

El uso de radioyodo como agente terapéutico de la patología tiroidea tiene su origen en los trabajos pioneros llevado a cabo por Saúl Hertz, desde mediados de 1936 hasta principios de 1940, que condujeron a la primera administración terapéutica de yodo radiactivo a una paciente con hipertiroidismo en 1941 [¹]. El 12 de noviembre de 1936, Hertz, Jefe de la Unidad de Tiroides del Hospital General de Massachusetts, en Boston (USA), asistió a una reunión en la Universidad de Harvard, en la que Karl Compton, presidente del Instituto Tecnológico de Massachusetts (ITM) fue invitado a dar una conferencia titulada «Qué puede hacer la Física por la Biología y Medicina». Al finalizar la misma, Hertz le preguntó: «¿Puede obtenerse yodo radiactivo artificialmente?». Hertz llevaba varios años estudiando la fisiología del yodo en el tiroides, con el objeto de resolver el hipertiroidismo sin necesidad de cirugía. Un mes después, Compton le contestó que sí se puede obtener yodo radiactivo artificialmente.

Hertz, junto con Arthur Roberts, un joven físico nuclear del ITM, empezó una serie de experimentos en conejos que demostraron que la glándula tiroidea bociógena retenía más cantidad de radioyodo (RAI) que una glándula normal. Hertz y Roberts trasladaron sus conocimientos, procedentes de sus experimentos en conejos, a pacientes con patología tiroidea y el 31 de marzo de 1941, Hertz administró la primera dosis de RAI a una paciente con hipertiroidismo. Así, en 2021 se ha celebrado el 80 aniversario del primer uso terapéutico del RAI. De 1941 a 1943, Hertz trató 29 pacientes con hipertiroidismo, de los cuales 20 se curaron y 9 no respondieron al RAI; los resultados fueron publicados en 1946 por JAMA [²]. En 1943, Hertz interrumpió su trabajo para alistarse en la Marina de los Estados Unidos, para servir a su patria durante la II Guerra Mundial. Tras finalizar la guerra, en 1946, Hertz entró a formar parte de la Sociedad Americana de Investigadores Clínicos por su revolucionario trabajo en el desarrollo de la primera modalidad teragnóstica en medicina: El tratamiento con RAI para los trastornos tiroideos [³]. En 1949, Hertz fundó el primer servicio de Medicina Nuclear en el Massachusetts's Women's Hospital. Por todo ello, Saúl Hertz (Figura 1) es considerado el pionero de la Medicina Nuclear y el padre de la primera teragnosis en medicina.

Figura 1. Saúl Hertz descubrió el uso del radioyodo para las aplicaciones médicas, por lo que es considerado el pionero de la Medicina Nuclear y el padre de la Teragnosis. 

PRIMER USO DEL RAI EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE TIROIDES

El éxito del tratamiento con RAI en el hipertiroidismo, alcanzado por Hertz, impulsó, de forma casi intuitiva, el uso del RAI en el cáncer de tiroides. El 11 de marzo de 1943, Samuel Seidlin, endocrino del Hospital Montefiori de Nueva York, administró la primera dosis de RAI a un paciente con cáncer de tiroides metastásico. Paciente que se había sometido a los 30 años a una tiroidectomía total por presentar bocio compresivo subesternal y cuyo estudio anatomo-patológico informó de la presencia de un adenoma maligno. Tras la tiroidectomía total, el paciente no se encontraba hipotiroideo, todo lo contrario, mantuvo un hipertiroidismo durante más de 15 años, hasta que su estado de salud fue tan caótico que tuvo que ingresar para ser tratado con Lugol, con el fin de bloquear la síntesis de hormonas tiroideas. Sin embargo, su estado clínico no mejoró y fue entonces cuando Seidlin se planteó realizar un tratamiento con RAI. Previamente había consultado con Hertz la posibilidad de administrar RAI para manejar las metástasis hiperfuncionantes de este paciente, Hertz manifestó su acuerdo y el día 11 de marzo de 1943, Seidlin le administró la primera dosis de 17 mCi de RAI, a la que siguieron otras 15 dosis más, en un intervalo de 22 meses, hasta alcanzar una dosis acumulada de 268 mCi. Tras la primera dosis, el paciente empezó a experimentar una gran mejoría clínica, que progresivamente aumentó con las sucesivas dosis.

Este caso ganó gran notoriedad y fue publicitado en medios nacionales e internacionales. JAMA publicó en 1946 el éxito del primer tratamiento con RAI en cáncer de tiroides metastásico [⁴]. El paciente perdió el anonimato en 1949, cuando la revista Life Magazine publicó un extenso artículo titulado: «El radioyodo detiene un tipo de cáncer», con el subtítulo «El compuesto radiactivo provoca la recuperación de pacientes que mueren de cáncer de tiroides» (Figura 2). Este artículo muestra las fotografías de Bernard Brunstein antes y después de ser curado de cáncer de tiroides con yodo radiactivo. La fotografía del antes, muestra un hombre caquéctico y frágil, que contrasta con la fotografía del después, que muestra un hombre de apariencia saludable y con cara sonriente. A pesar de este éxito con los medios, Seidlin se sentía algo escéptico de haber curado realmente el cáncer y pensó que lo que había curado era el hipertiroidismo del paciente. De hecho, poco más de dos años después de este popular artículo, Brunstein murió en 1952 de un carcinoma anaplásico, confirmado histológicamente [⁵].

Figura 2. El popular artículo publicado el 31 de octubre de 1949 por Life Magazine, mostrando al famoso paciente de Samuel Seidlin, quien fue curado del cáncer de tiroides mediante el tratamiento con yodo radiactivo (Life Magazine). 

Esta descripción tan convincente del RAI como una terapia milagrosa para el cáncer de tiroides produjo una fuerte impresión en la población y en los médicos en ejercicio. La retórica del artículo impregnó la enseñanza médica e influyó en el pensamiento clínico, que pronto colocó al tratamiento con RAI como la opción terapéutica central para el tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides (CDT), en todo el mundo.

El RAI, que es el primer radiofármaco teragnóstico, tiene sus orígenes ontológicos que se remontan al 12 de noviembre de 1936 y cambió para siempre el paradigma de manejo de las enfermedades tiroideas [⁶]. En 1951, el ¹³¹I fue el primer radiofármaco aprobado por the Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de enfermedades tiroideas.

EXPANSIÓN DEL TRATAMIENTO CON RAI

La radioablación del cáncer de tiroides realizada por Seidlin suscitó importantes interrogantes en cuanto a la captación de RAI por los tumores tiroideos. Un interesante estudio autorradiográfico, llevado a cabo por Fitzgerald y col., demostró que de 100 pacientes con cáncer de tiroides, solo 47 pacientes mostraban captación de ¹³¹I y la posibilidad de que un tumor concentrara RAI se correlacionó con lesiones foliculares que fabricaban coloide funcional [⁷]. Beierwaltes, uno de los pioneros más eminentes de la Medicina Nuclear, escribió en su libro Clinical Use of Radioisotopes que menos del 50% de los cánceres de tiroides mostraban captación de RAI [⁸].

Se puede decir que Seidlin, Beierwaltes y sus colaboradores siguieron trabajando sobre los cimientos establecidos por Hertz, en cuanto al uso del RAI en el hipertiroidismo y sentaron las bases conceptuales para el uso de RAI en el cáncer de tiroides. El fundamento para aplicar RAI en el cáncer de tiroides fue claramente establecido en 1957, cuando se afirmó «es recomendable administrar RAI para finalizar el trabajo que comenzó el cirujano» [⁶]. En 1963, Haynie and Beierwaltes publicaron en JAMA los resultados del tratamiento con RAI de 200 pacientes con cáncer de tiroides tratados con RAI, entre 1947 y 1960, en los que el 67% de los pacientes con metástasis ganglionares y el 53% de los pacientes con metástasis a distancia estaban libre de enfermedad, tras 14 años de seguimiento [⁹]. Beierwaltes reflejó el papel del RAI en el cáncer de tiroides en su autobiografía Love of Life: «El primer paso en el tratamiento del cáncer de tiroides es la tiroidectomía total. El segundo paso mantener a los pacientes sin hormonas tiroideas durante seis semanas. El tercer paso realizar un rastreo del cuello y de todo el cuerpo con yodo radiactivo para buscar restos tiroideos o metástasis. Después administrar una dosis terapéutica de RAI: 150 mCi para ablación de restos tiroideos, 175 mCi en caso de afectación ganglionar regional y 200 mCi en caso de afectación metastásica fuera del cuello» [¹⁰]. Bierwaltes estableció los cimientos, pero la metodología para la realización del tratamiento del cáncer de tiroides con RAI se ha ido desarrollando con el paso de los años y hoy día aún continúa en debate.

DEL «ENSAYO Y ERROR» A UNA «PRÁCTICA HETEROGÉNEA»

Los primeros pacientes con cáncer de tiroides tratados con RAI recibieron múltiples pequeñas dosis de RAI a intervalos variables de tiempo. Los efectos de cada dosis fueron meticulosamente evaluados en cada paciente, registrando todas las variables y parámetros clínicos, para evaluar la respuesta clínica; dada la ausencia de medios que pudieran estudiar la distribución del radioisótopo en el paciente, con la intención de hacer un diagnóstico y poder identificar la extensión y distribución de la enfermedad, y sobre todo estimar la dosis absorbida. De ahí que se utilizaran dosis relativamente bajas (desde 2 mCi hasta 50 mCi) y se observara y registrara minuciosamente la respuesta en cada paciente. Fue una práctica de ensayo y error, representando cada paciente la oportunidad de realizar modificaciones que mejoraran esta emergente modalidad terapéutica [¹¹].

La experiencia acumulada condujo a mediados de 1949 a las siguientes conclusiones: 1) el mejor tratamiento para el cáncer de tiroides era la cirugía, 2) la captación de RAI en las metástasis era posible y aumentaba cuando se extirpaba todo o la mayoría de tejido tiroideo, 3) la elevación sérica de los niveles de hormona estimulante del tiroides (TSH) estimulaba la captación de RAI, 4) múltiples administraciones de pequeñas dosis podían producir supresión de la médula ósea y 5) múltiples administraciones a menudo conducían a la pérdida de la avidez del RAI por el carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) [¹¹]. Estas conclusiones sentaron las bases de las dos tendencias claves que ofrecían formas conceptualmente diferentes de resolver las deficiencias observadas. Una, liderada por el grupo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, defendía administrar la máxima actividad tolerada, determinada mediante complejos cálculos dosimétricos [¹²]. La otra, liderada por la Universidad de Michigan, defendía administrar un rango empírico de actividad, variable según la extensión de la enfermedad, que iba desde los 100 mCi, en caso de que solo hubiera presencia de restos tiroideos, hasta los 175 mCi en caso de enfermedad metastásica, pasando por los 150 mCi en caso de afectación ganglionar cervical [¹³]. De aquí se paso a administrar una dosis estándar de 100 mCi a todos los paciente con CDT hasta que el rastreo pos-tratamiento fuera negativo [¹⁴]. La efectividad terapéutica de estos diferentes procedimientos se desconoce, porque no hay evidencia de estudios adecuadamente diseñados y las comparaciones entre estudios suscitan muchas críticas.

La administración empírica de una dosis fija resultó en un amplio rango de dosis de RAI administrado y condujo a una gran heterogeneidad en la práctica clínica.

MANEJO ACTUAL DEL CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES

El diagnóstico y el manejo del cáncer diferenciado de tiroides (CDT) se basan en una clasificación histológica internacional y en la presencia de alteraciones genéticas específicas en el tumor. La clasificación de la OMS de 2017 establece 4 tipos de CDT que derivan de las células tiroideas epiteliales, que son: a) el carcinoma papilar de tiroides (CPT), que es el más frecuente (>85%), b) el carcinoma folicular (CF) de tiroides con tres variantes: CF mínimamente invasivo con invasión capsular, el CF encapsulado invasivo vascular y el CF ampliamente invasivo, c) el cáncer de células de Hürthle y d) el carcinoma pobremente diferenciado.

El CDT representa el 90% de los cánceres de tiroides y en más del 90% de los casos está localizado en el cuello. Tiene un excelente pronóstico, con una supervivencia a 5 años de 98,3% y una tasa de mortalidad específica de 0.4/100000 habitantes.

El tratamiento estándar del CDT incluye tiroidectomía total o subtotal, tratamiento hormonal sustitutivo y tratamiento con ¹³¹I bajo estimulación de TSH, bien de forma endógena, suprimiendo el tratamiento hormonal (levotiroxina), o exógena mediante la administración de TSH recombinante humana (rhTSH). Sin embargo, el manejo terapéutico óptimo debe adaptarse a cada paciente, según su pronóstico. Para establecer el pronóstico de cada paciente con CDT se usa la clasificación tumor-nódulo-metástasis (TNM) de la American Joint Comission on Cancer (AJCC) (8ª edición) y la estratificación de riesgo de recidiva de la American Thyroid Association (ATA) 2015 [¹⁵]. En la estratificación de riesgo ATA 2015, los pacientes son clasificados como bajo (<5%), intermedio (5-20%) y alto riesgo (>20%) de recidiva. Más del 80% de los pacientes con CDT son clasificados como de bajo riesgo [¹⁵,¹⁶].

¿POR QUÉ ADMINISTRAR RAI?

El tratamiento con ¹³¹I es un término amplio que abarca los tres objetivos primarios asociados con la administración de RAI (Tabla 1) [¹⁷,¹⁸], que son:

Está claro que hay que administrar RAI a los pacientes con CDT tras la cirugía. La controversia está en a quién hay que administrarlo, cómo y cuánto hay que administrar.

¿A QUÉ PACIENTES HAY QUE ADMINISTRAR RAI?

Mazzaferri y col. publicaron en 1994 que la administración de RAI, a pacientes con tumores >1,5 cm y sin evidencia inicial de metástasis a distancia, disminuía la tasa de recidivas y aumentaba la supervivencia tras un seguimiento de más de 15 años [¹⁹]. Esta estrategia fue seguida en muchos centros y usada en gran número de pacientes con CDT. Pero desde que se hicieron los primeros estudios de este trabajo, a principios de 1970, hasta hoy han pasado muchos años y han cambiado muchas cosas. Han cambiado las técnicas diagnósticas, ahora contamos con equipos con mayor resolución diagnóstica, test ultrasensibles de Tg y se han publicado distintas guías, como la ATA 2009 y 2015, etc.

Por todo esto, es evidente que tenemos que cambiar de estrategia. Cambiar la estrategia de dosis empírica estándar de 100 mCi con supresión hormonal a tratamientos individualizados, basado en factores pronósticos de la enfermedad [²⁰]. El beneficio esperado del tratamiento con RAI tras la cirugía depende del riesgo de cada paciente y la cantidad de RAI que administremos debe ser tan baja como sea posible, para evitar exposiciones a las radiaciones innecesarias, acorde con los criterios de radioprotección. Por lo tanto, la dosis a administrar va a variar en función del riesgo del paciente.

¿QUÉ DOSIS DE RAI HAY QUE ADMINISTRAR?

La cantidad de RAI que hay que administrar debe ser tan baja como sea posible, para evitar exposición innecesaria de los pacientes a las radiaciones, particularmente cuando se espera poco beneficio, acorde con los criterios de radioprotección.

Pacientes con CDT con metástasis a distancia

La incidencia de metástasis a distancia en CDT es 5-7/1.000.000 habitantes. En la mitad de los casos, las metástasis están presentes al diagnóstico y son más frecuentes en pacientes muy jóvenes o de edad avanzada; así como en tumores de gran tamaño y con histologías agresivas, con invasión capsular y vascular y afectación ganglionar extensa. Las metástasis se localizan principalmente en pulmón y en hueso [¹⁵,³⁶].

Clásicamente, el tratamiento con RAI de las metástasis se ha basado en el uso de dosis altas de ¹³¹I. La dosis administrada puede ser una actividad estándar de 5,55 GBq cada 6/12 meses (Figura 3) o una actividad mayor basada en cálculos dosimétricos, tras supresión del tratamiento hormonal (levotiroxina durante 4 semanas o liotironina durante 2 semanas) consiguiendo mayor captación de RAI por parte de las metástasis que con la administración de rhTSH [³⁷], hasta una dosis acumulada de >22 GBq. Se pueden administrar dosis mayores, pero es poco probable que se alcance una respuesta completa [³⁶]. Una respuesta completa se alcanza en el 30% de los pacientes con metástasis a distancia, especialmente en caso de pacientes jóvenes, con pocas metástasis que presentan inicialmente alta captación de RAI [³⁶]. Desafortunadamente, no todas las metástasis con captación de ¹³¹I responden al tratamiento con RAI, especialmente en caso de mucha carga tumoral, pacientes de edad avanzada y presencia de captación de 18F-FDG en el estudio PET/CT [³⁸]. Cuando no se produce captación de RAI en las lesiones metastásicas o cuando las metástasis progresan a pesar de la presencia de captación (Figura 4), la enfermedad se considera refractaria al RAI y no se debe administrar más tratamientos con RAI [³⁹]. Sin embargo, se pueden dar dos circunstancias. La primera, cuando hay captación de RAI en la mayoría de las lesiones, que pueden beneficiarse de la administración de ¹³¹I, y ausencia en pocas lesiones, que pueden beneficiarse de tratamientos locales. La segunda se da en pacientes que han alcanzado la dosis acumulada de 22 GBq y tienen evidencia de enfermedad; en estos pacientes la administración de dosis adicionales de RAI debe decidirse de forma individualizada, basándose en la tolerancia y eficacia de los tratamientos previos y el nivel de captación de ¹³¹I en las metástasis [²⁹].

Figura 3. Carcinoma papilar de tiroides con infiltración ganglionar y metástasis pulmonares en una paciente de 24 años. Rastreo corporal obtenido a los 5 días tras la administración de 150 mCi de ¹³¹I (A), en el que se visualizan focos de captación del radionúclido en adenopatías en región látero-cervical izquierda y región anterior del cuello y en ambos campos pulmonares. A los 6 meses se le administró una segunda dosis de 150 mCi de ¹³¹I y en el rastreo pos-tratamiento (B) se observa una significativa respuesta al tratamiento con RAI, con desaparición de las lesiones a nivel pulmonar y disminución del tamaño y de la intensidad de captación del radionúclido en las adenopatías localizadas en región látero-cervical izquierda y a nivel paratraqueal superior derecho. Los niveles de tiroglobulina descendieron de 529 ng/ml a 91,86 ng/ml bajo estimulación con rhTSH. 

Figura 4. Paciente de 57 años con carcinoma papilar de tiroides con metástasis óseas en parrilla costal izquierda (flecha roja), vértebras (flecha azul), palas iliacas (flechas negras) y fémur derecho (flecha morada), tal como se visualiza en el rastreo pos-tratamiento tras la administración de 5,55 GBq de RAI (A). A los 10 meses se le administra otra dosis de 5,55 GBq de RAI y en el rastreo pos-tratamiento (B) se observa que han aumentado de tamaño las lesiones óseas y han aparecido nuevos focos de actividad, que corresponden a infiltración ganglionar en axila izquierda (flecha verde), lesiones que muestran gran avidez por la 18F-FDG en el estudio PET/CT (C). Se constata progresión de la enfermedad a pesar de mostrar las lesiones avidez por el RAI, la enfermedad se considera refractaria y se ha cesado la administración de RAI. 

PREPARACIÓN PARA LA ADMINISTRACIÓN DE RAI

CONCLUSIONES

El primer uso terapéutico de RAI en marzo de 1941, del que se ha celebrado el 80 aniversario en 2021, cambió para siempre el paradigma de manejo de las enfermedades tiroideas, entre ellas el CDT. Desde entonces, han cambiado las estrategias de administración de RAI a pacientes con CDT y aún hoy día existen controversias. La administración de RAI puede ser para ablación de restos tiroideos y para tratamiento de enfermedad no conocida (adyuvante) y conocida. En pacientes con CDT de muy bajo riesgo (microcarcinomas) no está indicado administrar RAI tras la cirugía. En pacientes con CDT de bajo riesgo, en los que esté indicado administrar RAI, la estrategia es administrar 1100 MBq de ¹³¹I tras rhTSH. En pacientes con CDT de intermedio-alto riesgo, se recomienda administrar 3700 MBq de ¹³¹I o actividades mayores y en CDT metastásico, se recomienda 3700 MBq o más, cada 6-12 meses hasta dosis acumulada de 22 GBq, si existe avidez por el RAI.

ENLACES RELACIONADOS

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837745 (ESTIMABL2)

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01398085 (IoN)

https://doi.org/10.1210/jendso/bvab048.1788, en Eur Thyroid J. 2022 Jan 1;11(1):e210046. doi: 10.1530/ETJ-21-0046