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INTRODUCCIÓN
Los subtipos histológicos agresivos de cáncer de tiroides son menos frecuentes y tienen peor pronóstico que los bien diferenciados (CDT). Los subtipos agresivos más importantes son el carcinoma de células de Hürthle (CCH), el carcinoma anaplásico y el pobremente diferenciado.
El CCH fue primero considerado como subtipo del CDT. Ahora se incluye dentro de los subtipos histológicos agresivos por su comportamiento biológico. El carcinoma anaplásico puede ser un tumor de novo o puede derivar de la desdiferenciación de un CDT. Durante este proceso, el cáncer de tiroides podría encontrarse como un patrón intermedio de desdiferenciación, clasificado como carcinoma de tiroides pobremente diferenciado (CTPD). Tanto el anaplásico como el pobremente diferenciado tienen pobre pronóstico [1]
En esta revisión, vamos a hablar del papel del PET-CT, especialmente con 2-[18F]-flúor-2-desoxi-D-glucosa (18F-FDG) en estas estirpes histológicas agresivas, así como en subtipos agresivos de CDT (células altas, esclerosante difuso…) y en el carcinoma de tiroides refractario al radioyodo.
DESARROLLO DEL TEMA
1. Papel del PET con18F-FDG en el cáncer de tiroides
El PET con 18F-FDG tiene una moderada sensibilidad para estadios precoces del CDT, y su indicación principal es en casos con sospecha de recidiva, en pacientes con tiroglobulina sérica elevada y rastreo corporal total (RCT) con radioyodo negativo [2,3]. Continuando con el CDT, el PET con 18F-FDG se utiliza, aunque con menos frecuencia, en otros escenarios: como herramienta pronóstica en pacientes con enfermedad metastásica, para valoración de la respuesta post-tratamiento y para la selección de pacientes no candidatos al tratamiento con radioyodo [4].
Un estudio señala que la desdiferenciación del cáncer de tiroides se caracteriza por la sobreexpresión de transportadores de glucosa (GLUT1) y una reducida expresión del transportador sodio-yodo (NIS) [5]. Este es el motivo por el que se recomienda el PET 18F-FDG como una herramienta diagnóstica eficiente en el diagnóstico del carcinoma anaplásico, el pobremente diferenciado y otras estirpes histológicas agresivas.
Según la ESMO, el PET 18F-FDG es más sensible que el RCT post-terapéutico para detectar enfermedad persistente en pacientes con estudios de imagen negativos, niveles de Tg sérica > 10 ng/dl, y/o histologías agresivas (ca papilar de tiroides agresivo, carcinoma de tiroides pobremente diferenciado, carcinoma folicular invasivo). La captación de la 18F-FDG se asocia con un peor pronóstico y refractariedad al tratamiento con radioyodo, siendo la técnica de imagen isotópica de primera línea para pacientes refractarios al radioyodo [6].
A pesar de la evidencia científica disponible sobre la utilidad del PET 18F-FDG en pacientes con CDT con riesgo alto/intermedio de recurrencia, las guías de práctica clínica disponibles recogen esta indicación con limitaciones o incluso no la recogen [4]. La guía ATA [7], recoge las siguientes indicaciones para la PET 18F-FDG (recomendación 68).
- Debe considerarse en pacientes con CDT con alto riesgo, valores elevados de Tg sérica (> 10 ng/dl) y RCT con 131I negativo (grado de recomendación fuerte),
-
- También debe considerarse (grado de recomendación débil):
como parte de la estadificación inicial en cánceres de tiroides pobremente diferenciados y CCH invasivo, especialmente aquellos con evidencia de enfermedad (por otras técnicas de imagen o por unos niveles de Tg elevados);
como herramienta pronóstica en pacientes con enfermedad metastásica, para identificar lesiones o pacientes con mayor riesgo de progresión rápida y mortalidad específica por cáncer;
como evaluación de respuesta a la terapia local o sistémica de la enfermedad metastásica o localmente invasiva.
Según esta guía, el PET 18F-FDG es más sensible en pacientes con subtipos histológicos agresivos, incluyendo CCH, CTPD y de células altas. La captación de 18F-FDG en pacientes con CDT metastásico es un factor predictivo negativo de respuesta al tratamiento con radioyodo y un factor pronóstico independiente para supervivencia [8]. También puede identificar lesiones con captación de 18F-FDG elevada que pueden ser más agresivas y deberían ser objeto de terapia dirigida o monitorización estrecha. Es complementaria al RCT con 131I, incluso en presencia de metástasis con captación de 131I, porque la 18F-FDG puede estar presente en focos neoplásicos sin captación de radioyodo.
El acúmulo de 18F-FDG en los focos neoplásicos no es especifico de cáncer. La ratio de falsos positivos de 18F-FDG es de, aproximadamente, 8%, basado en la citología [9]. Además, la captación de 18F-FDG en focos neoplásicos es baja, excepto para histologías agresivas. Finalmente, las lesiones suelen ser pequeñas y localizadas en el cuello, una región que suele tener ganglios inflamatorios.
1.1. Carcinoma anaplásico
El carcinoma anaplásico de tiroides es un tumor indiferenciado del epitelio folicular tiroideo, poco frecuente. Es muy agresivo y tiene pobre pronóstico. La edad de los pacientes con carcinoma anaplásico de tiroides es mayor que la del carcinoma diferenciado; la edad media al diagnóstico es 65 años [10].
Los carcinomas diferenciados de tiroides pueden concentrar yodo, expresar receptores de TSH, y producir Tg mientas que los carcinomas pobremente diferenciados o indiferenciados no pueden. Por tanto, la imagen de 131I no puede ser utilizada y el tratamiento con radioyodo no es efectivo en los pacientes con carcinoma anaplásico [11].
Estadificación
El PET-CT 18F-FDG es esencial para la estadificación de los pacientes con cáncer anaplásico de tiroides, para la detección de los pacientes estadio IVC (con metástasis a distancia), según el sistema de clasificación de la AJCC (8ª edición), siendo considerado la técnica más sensible en la valoración de la extensión de la enfermedad [6].
En la guía ATA [12], recientemente publicada, se establece de elección el PET-CT 18F-FDG y/o como alternativa si el PET no está disponible, CT o RM corporal para determinación de la extensión de la enfermedad, clasificándola como estadio IVA, IVB, o IVC.
Entre los estudios radiológicos pre-operatorios se establecen:
- CT cervical con contraste: debe realizarse para evaluar la extensión de la enfermedad y planificar la cirugía y/o RT.
- Ecografía cervical: puede ser de ayuda para proporcionar una rápida evaluación del tumor primario y valorar la afectación de las cadenas ganglionares linfáticas laterales.
- CT con contraste del tórax, abdomen, y pelvis; alternativamente RM con gadolinio.
- Si está accesible el PET 18F-FDG con fusión con CT, es particularmente útil en la evaluación de la enfermedad metatásica, que en ocasiones no se aprecia en la imagen convencional.
- Si el PET-CT 18F-FDG no está disponible, puede realizarse una gammagrafía ósea para identificar metástasis óseas.
Se debe obtener RM o CT cerebral, si están clínicamente indicadas.
Una vez que se sabe que existen metástasis óseas, debe realizarse despistaje de metástasis adicionales. La gammagrafía ósea con difosfonatos detecta principalmente lesiones osteoblásticas, por lo que es menos sensible y específica que el PET-CT 18F-FDG [12].
Otras indicaciones
El PET-CT también puede ser útil para valoración pronóstica y de la respuesta al tratamiento, y seguimiento en pacientes con carcinoma anaplásico [13,14].
En la valoración de la respuesta al tratamiento, el PET-CT 18F-FDG ha demostrado ser superior al TC aislado [13]. Así mismo, en la experiencia de estos autores, la estadificación inicial del PET 18F-FDG modificó el tratamiento de los pacientes en el 25% de los casos, y la intensidad de captación de FDG y el volumen de captación se correlacionaron con una peor supervivencia.
En la misma línea, un estudio sobre el valor del PET-CT con 18F-FDG pre-tratamiento en la predicción pronóstica de pacientes con carcinoma anaplásico, elevados SUV max, MTV y TLG se asociaron con pobre pronóstico (p<0.001; p=0.002 y p<0.001). Se observaron diferencias estadísticamente significativas (p<0.001) en supervivencia global entre los pacientes con un SUVmax tumoral alto y bajo [15].
En cuanto a la realización de PET-CT 18F-FDG durante el seguimiento, según la guía NCCN, en estadio IVC se recomienda valorar la realización de esta técnica, 3-6 meses tras tratamiento inicial [11].
1.2. PET con 18F-FDG en carcinoma de tiroides pobremente diferenciado (CTPD)
El carcinoma pobremente diferenciado de tiroides es un subtipo histológico intermedio entre el CDT y el anaplásico, y puede ser una forma de transición. Contrariamente al carcinoma anaplásico, el CTPD preserva algunos marcadores de diferenciación, tales como Tg y el factor de transcripción tiroideo 1 (TTF1), y no representa un tumor de novo [16].
El cáncer de tiroides desdiferenciado se acompaña de una sobreexpresión de GLUT1 y aumento de proliferación. El CTPD se encuentra en una posición intermedia entre el CDT y el anaplásico, en términos de expresión de GLUT1, captación de 18F-FDG o 131I-Na sugiriendo que el fenómeno de flip-flop ocurre durante la desdiferenciación. Lo que, es más, los resultados sugieren que la PET-CT 18F-FDG es una modalidad de imagen importante para el CTPD y el anaplásico [5,17].
Por tanto, el PET 18F-FDG tendría indicación en la estadificación inicial de estos pacientes, a pesar de la presencia de lesiones con afinidad por el 131I, ya que pueden poner de manifiesto lesiones sin captación del mismo [4].
En un estudio realizado a 38 pacientes de los cuales el 42% eran CTPD (el resto, otras estirpes histológicas agresivas -el 45% carcinoma papilar de células altas-), el PET 18F-FDG fue más sensible que el RCT con radioyodo, post-terapéuticos, para la detección de lesiones individuales (69% vs 59%). Según estos autores, el PET 18F-FDG post-operatorio se debería realizar de forma rutinaria en pacientes con CDT con histología agresiva [18].
El carcinoma insular de tiroides es un subtipo raro de carcinoma folicular de tiroides, mostrando pobre diferenciación y pronóstico desfavorable. En un estudio [19] los autores destacan el valor del PET 18F-FDG en la re-estadificación y seguimiento de esta patología. Según estos autores, el PET con 18F-FDG tuvo un impacto directo en el manejo del paciente en los 5 casos presentados. La caracterización in vivo de las localizaciones tumorales permite una decisión terapéutica rápida hacia terapias alternativas (radioterapia, terapia de rediferenciación, etc)
1.3. Carcinoma de células de Hürthle (CCH)
El carcinoma de células de Hürtle es una neoplasia diferenciada de tiroides poco frecuente, de origen folicular (aproximadamente 5% de los canceres de tiroides). Este tipo de tumor ocurre de forma más frecuente en mujeres, sobre la edad de 60 años. Puede mostrar afectación extratiroidea al diagnóstico, pero las metástasis linfáticas son infrecuentes [20].
El PET o PET-CT 18F-FDG parece ser un método de imagen funcional útil en la estadificación inicial o re-estadificación del CCH, presentando una exactitud diagnóstica elevada en este contexto [1,17].
En un estudio de 14 pacientes diagnosticados de carcinoma de células de Hurthle se evaluó la captación de 18F-FDG y su valor en el manejo de los pacientes. El carcinoma de células de Hürthle demostró intensa captación de 18F-FDG. El PET mejoró la detección y el manejo de la enfermedad respecto a la imagen anatómica (CT, ecografía o RM) y con radioyodo. Para los autores el PET 18F-FDG debería ser recomendado para la evaluación y manejo clínico de pacientes con carcinoma de células de Hürtle [21].
En un estudio que incluía 44 pacientes, esta técnica demostró una sensibilidad diagnóstica de 95.8% y una especificidad de 95%. Mejoró los resultados del CT y del RCT con radioyodo. Además, la captación intensa de 18F-FDG en lesiones es indicador de pobre pronóstico. Los autores recomiendan que todos los pacientes con CCH deberían realizarse un PET con 18F-FDG como parte de la estadificación post-operatoria inicial y periódicamente realizarse este estudio para localizar recurrencia oculta, particularmente los pacientes con Tg sérica elevada [22].
En otro estudio de 17 pacientes con CCH en el que se realizó PET 18F-FDG en el seguimiento, bien por Tg elevada o por hallazgos sospechosos en técnicas de imagen morfológicas, se realizó un metaanálisis con resultado de sensibilidad global de 92%, especificidad de 80%, VPP del 92%, VPN del 80%, y exactitud de 89% para detección de recurrencia. Por tanto, este estudio apoya el valor del PET en el seguimiento de los pacientes [23].
Según la NCCN, la mayoría de los CCH no son ávidos por el yodo, particularmente la enfermedad de alto riesgo que es negativa en la imagen con 123I o 131I. Si la Tiroglobulina es alta y/o la patología es de alto riesgo, está indicado el PET-CT con 18F-FDG (11). Por otro lado, en el seguimiento, si la imagen con radioyodo es negativa y la Tg estimulada es > 2-5ng/ml, se debe considerar imagen adicional (ecografía cervical, CT cervical con contraste, CT de tórax, PET-CT) [11].
1.4. Otras estirpes histológicas agresivas
Hay limitada experiencia sobre el papel del PET con 18F-FDG en pacientes con subtipos histológicos más agresivos de CDT, como células altas, células columnares, esclerosante difuso, sólido/trabecular… No obstante, hay autores que demuestran que el PET 18F-FDG cambia el manejo de estos pacientes en el 48% de los casos con variantes agresivas. Además, la captación de 18F-FDG se asocia con el pronóstico, y esta técnica es capaz de detectar metástasis indiferenciadas, guiando la actitud clínica [24].
En un estudio mencionado anteriormente [18], el 45% de los pacientes tenían histología de carcinoma papilar de células altas, en el que se detectó enfermedad persistente en el 59%, que se localizó mediante PET 18F-FDG en el 80% de los casos y solamente el 60% mostraron captación patológica en el RCT con 131I.
El PET o PET-CT parecen ser muy útiles para la estadificación y re-estadificación de tales tumores.
1.5. Lesiones yodorefractarias.
Durante el seguimiento de los pacientes con CDT, una tercera parte de los casos con metástasis pierde la capacidad de captar yodo y en otros la enfermedad progresa a pesar de una adecuada captación. Antes de considerar a un paciente refractario al radioyodo, debe existir la seguridad de que este tratamiento se ha administrado de forma óptima, y no ha sido efectivo. Se debe asegurar la presencia de un adecuado estímulo de TSH, el riguroso cumplimiento de la dieta pobre en yodo antes de la administración y descartar la presencia de contaminación por yoduros, determinando incluso la yoduria, si es preciso [25].
Los pacientes refractarios al tratamiento con 131I se engloban en 4 categorías:
Pacientes con enfermedad metastásica que no muestra captación de 131I desde el inicio.
Pacientes cuyo tumor previamente captador ha perdido afinidad por el 131I.
Pacientes con captación de 131I en algunas lesiones, pero no en todas (Figura 1).
Pacientes con enfermedad metastásica que progresan a pesar de una captación significativa de 131I en todas las metástasis y un adecuado tratamiento con 131I [26].
Figura 1. Paciente con CDT refractario al radioyodo. Presenta metástasis óseas, pulmonares y ganglionares, algunas con avidez por el radioyodo y la mayoría sin afinidad por el mismo pero con captación de 18F-FDG. En las imágenes del RCT con radioyodo, en proyecciones anterior y posterior (A) comparadas con la imagen MIP del PET con 18F-FDG (B) destaca menor visualización de lesiones pulmonares y óseas que con la 18F-FDG. Demostrable, así mismo, tanto en las imágenes sagitales, de fusión SPECT-CT con 131I (C) y PET-CT con 8F-FDG (D), centradas en columna vertebral, como en los cortes axiales centrados en ambos pulmones del SPECT-CT (F) y del PET-CT (G), donde las lesiones muestran menor o nula captación por radioyodo y en la mayoría se aprecia actividad significativa de 18F-FDG.
Hay más criterios de refractariedad propuestos por otros autores [25]:
- Ausencia de captación en RCT tras dosis diagnóstica, en pacientes con evidencia radiológica de enfermedad persistente.
- Presencia de enfermedad persistente tras dosis acumulada ≥ 600 mCi.
- Elevada captación de FDG en PET, independientemente de la presencia o no de captación de yodo.
- Presencia de enfermedad locorregional voluminosa e infiltrante que condiciona la persistencia de resto tumoral macroscópico muy significativo tras la cirugía.
El PET-CT con 18F-FDG es una herramienta útil para la detección de metástasis o recurrencia del CDT no ávido por el radioyodo [27], alcanzando una sensibilidad del 79.4% y una especificidad del 79.4% [28].
El CDT que presenta captación de 18F-FDG en el PET y características histológicas tales como necrosis deberían considerarse cáncer diferenciado agresivo, y la captación de 18F-FDG en estos tumores es pronóstico de supervivencia [29].
Según la ESMO [6] en pacientes con enfermedad estable, asintomáticos, puede realizarse un seguimiento activo, considerando el PET-CT 18F-FDG como técnica de imagen opcional. La tendencia a lo largo del tiempo de la Tg sérica, o anticuerpos antitiroglobulina, y la captación de 18F-FDG pueden predecir la progresión de la enfermedad y los resultados.
2. PET-CT con otros radiofármacos en estirpes histológicas agresivas del cáncer de tiroides
El 68Ga-PSMA-11 se ha utilizado en algunos estudios para la valoración de pacientes con histologías agresivas de cáncer de tiroides. En un estudio de 12 pacientes, el PET con 68Ga-PSMA-11 demostró menor ratio de detección comparado con la 18F-FDG para la visualización de lesiones tiroideas cancerosas. Según este trabajo, el subtipo de carcinoma tiroideo solo no es suficiente para predecir captación de PSMA (prostate-specific membrane antigen), y la captación del radiotrazador puede variar entre pacientes o incluso en el mismo paciente [30].
El tratamiento con 177Lu-PSMA puede ser útil para otras lesiones malignas no prostáticas, ávidas por el PSMA, incluyendo en el cáncer de tiroides [31]. Para ello, el paciente debe ser evaluado previamente con 68Ga/18F-PSMA [32].
El 68Ga-DOTATATE es utilizado ampliamente para el diagnóstico de positividad de receptores de somatoastatina, y así valorar el tratamiento con 177Lu- análogos de la somatostatina [33]. Este tipo de tratamiento se ha convertido en una opción terapéutica satisfactoria en cáncer de tiroides no ávido por el yodo, con limitados efectos adversos [34,35].
Según algunos autores, el 68Ga- DOTATOC debería ser considerado en caso de PET/CT con 18F-FDG negativo en pacientes con CDT radioyodo negativo y Tg elevada y en ascenso. La imagen con este trazador parece prometedora especialmente en subtipos oxifílicos y pobremente diferenciados del CDT [36].
CONCLUSIONES
Aunque la principal indicación del PET con 18F-FDG en el cáncer de tiroides es la sospecha de recidiva, en pacientes con CDT con tiroglobulina sérica elevada y rastreo corporal total con radioyodo negativo, dicha técnica también es una herramienta diagnóstica eficiente en el estudio del carcinoma anaplásico, el pobremente diferenciado y otras estirpes histológicas agresivas.
El PET con 18F-FDG es recomendado en las guías clínicas actuales como parte de la estadificación inicial en cánceres de tiroides anaplásico, pobremente diferenciados y carcinomas de células de Hürthle invasivo. Y cada vez se emplea más en otras indicaciones como valoración pronóstica, de la respuesta al tratamiento, e incluso durante el seguimiento de pacientes de alto riesgo.
El empleo de otros trazadores para PET como el 68Ga-PSMA y el 68Ga-DOTATATE no han demostrado claramente su beneficio clínico frente a la 18F-FDG. Suelen limitarse a casos en los que sea necesaria la valoración de la densidad de receptores de análogos de somatostatina y PSMA antes de la terapia metabólica.
