ORIGINAL

 

Efecto terapéutico de Mitomicina C en el postoperatorio inmediato de pacientes con tumores vesicales no músculo invasores de bajo riesgo

Therapeutic effect of Mitomycin C in the immediate postoperatory in patients with low-risk non-muscle-invasive bladder tumours

 

 

Jalón Monzón A., Fernández Gómez J.M., Escaf Bramada S.*, Álvarez Múgica M., García Rodríguez J., Regadera Sejas F.J.

Servicio de Urología-1. Hospital Universitario Central de Asturias. *Servicio de Urología. Hospital de Jove.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción: El cáncer vesical es una de las enfermedades con más alta prevalencia entre los distintos tipos de neoplasia debido a su tendencia a la recidiva. El tratamiento en las etapas iniciales es la resección transuretral (RTU). Sin embargo, después de la RTU de un tumor vesical no músculo invasor, un porcentaje alto recidivarán en 1-2 años. Por esta razón, se ha propuesto la administración de quimioterapia o inmunoterapia adyuvante después de la RTU en un intento de disminuir la recidiva y prevenir la progresión.
Pacientes y métodos: Estudio prospectivo, controlado y randomizado. Se incluyeron 100 pacientes con tumores vesicales no músculo-invasores de bajo riesgo. Todos los pacientes sometidos inicialmente a RTU y posteriormente randomizados para recibir Mitomicina C (MMC) postoperatoria en dosis única.
Resultados: Todos los tumores eran menores de 3 cm. La media de seguimiento fue de 26,43 ± 7,65 meses. Se administró MMC en 49 pacientes, de los cuales el 67,3% no recidivó y el 32,7% lo hicieron como tumor vesical no invasor. De los 51 pacientes que no recibieron MMC, el 51% no recidivaron, el 47% recidivaron como tumor no invasor y el 2% como tumor invasor. Se encontraron diferencias significativas en cuanto al tiempo libre de enfermedad según se empleara MMC postoperatoria o nada.
Conclusiones: Cuando evaluamos a los pacientes con carcinoma vesical no músculo invasor de bajo riesgo, pertenecientes a un solo centro sanitario y con dosis alta de MMC en dosis única tras la RTU, evidenciamos un mayor tiempo libre de enfermedad estadísticamente significativa frente a los casos en los que no se utilizó ningún tratamiento.

Palabras clave: No músculo-invasor. Cáncer vesical. Terapia intravesical. Quimioterapia. Mitomicina C.

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ABSTRACT

Introduction: Bladder cancer is a disease with a high prevalence due to its recurrence rate. Transurethral resection of the bladder (TURB) is the treatment in initial stages. Nevertheless, a high percentage of non-muscle-invasive tumors treated will have a recurrence 1-2 years afterwards. Adjuvant quemotherapy or immunotherapy after TURB has been administered in order to decrease the rate of recurrence and to prevent progression.
Patients and methods: A prospectived, controlled and randomized study was performed. We included 100 patients with non-muscle-invasive and bladder tumors the low grade. All patients had initially a TURB performed and were randomized to either receive or not a single dose mitomycin C (MMC) in the immediate postoperatory.
Results: All low grade tumors was less than 3 cm. Mean follow-up was 26,43±7,65 months. MMC was administered in 49 patients, of these, 67,3% had no recurrence and 32,7% had a non-muscle-invasive recurrence. Of the 51 patients in the non mitomycin, 51% had no recurrence while 47% had a non-muscle-invasive recurrence, and 2% had a muscle-invasive progression. We found significantly differences in time to recurrence among the two groups.
Summary: We found a greater time to recurrence in the group of single dose adjuvant MMC being this difference statistically significantly when comparing with the other group.

Key words: Non muscle-invasive. Bladder cancer. Intravesical therapy. Chemotherapy. Mitomycin C.

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La incidencia del cáncer de vejiga se encuentra en aumento. Se estima que constituye el 4º tumor en frecuencia en el varón y el 9º en la mujer, y que supone la 9ª causa de muerte tumoral en los hombres¹. En España representa la 6ª causa de muerte tumoral en varones y la 14ª en mujeres.

Este cáncer se manifiesta con mayor frecuencia en hombres que en mujeres, en una relación aproximada de 4:1, siendo poco frecuente en niños y adultos jóvenes².

El cáncer vesical es una de las enfermedades con más alta prevalencia entre los distintos tipos de neoplasia, ya que aunque su mortalidad es importante, su incidencia es claramente superior debido este hecho por su tendencia a la recidiva. El principal factor pronóstico de los tumores vesicales es la invasión en profundidad. Aproximadamente un 70-85% de los carcinomas de células transicionales de vejiga no invaden la muscular propia siendo definidos durante muchos años como carcinomas “superficiales”. Este término incluía al TIS o neoplasia intraepitelial de alto grado que no infiltra la lámina basal, al Ta o carcinoma superficial papilar que no invade la lámina basal, y al T1 o carcinoma urotelial que invade el tejido conectivo subepitelial. Por esto, el término “superficial” parece inapropiado y no debería ser utilizado para definir a estos tumores. Muchos autores y las Guías Europeas sobre Cáncer Vesical del 2007 se refieren a estos como “tumores no músculo-invasor”, término considerado más apropiado por las características de esta neoplasia^3,4.

Para definir grupos de riesgo con la intención de diseñar estrategias de tratamiento y seguimiento, es importante conocer los factores pronósticos, es decir, las características que predicen el curso que seguirá la enfermedad tras su inicio. En función de la evolución de los tumores vesicales superficiales hay tres variables que interesa conocer, ya que de ningunas otras variables van a depender tanto el pronóstico y la calidad de vida como del momento de aparición de cada uno de estos tres acontecimientos: la recidiva^5-7, la progresión⁸, la mortalidad por tumor⁹ o la combinación de varios.

El grado tumoral como factor de recidiva puede llegar hasta el 50% para los G1 y hasta el 80% para los G3, y como factor de progresión puede llegar hasta el 60% para los tumores de alto grado, lo que influiría en la mortalidad, con tasas de supervivencia a los 10 años del 35% en los G3¹⁰. El estadio tumoral o nivel de invasión, es importante factor de progresión¹¹. La presencia de múltiples tumores incrementa las tasas de recidiva desde un 18% hasta un 43% para los Ta y desde un 33% hasta en un 46% para los T1¹². En cuanto al tamaño, la tasa de progresión se incrementa de un 9 a un 35% en tumores mayores de 5 cm¹². Otros factores implicados en la evolución del carcinoma superficial de vejiga son la recidiva tumoral en la primera cistoscopia a los 3 meses, la falta de respuesta a la terapia endovesical o la afectación del estroma prostático. Las correspondientes guías de la Asociación Europea de Urología (EAU) han propuesto tres grupos de tumores en función del riesgo para recidiva y progresión⁴:

- Tumores de bajo riesgo: únicos, TaG1, menores de 3 cm.

- Tumores de alto riesgo: T1G3, multifocales o alta recurrencia, TIS.

- Tumores de riesgo intermedio: Ta-1, G1-2, multifocales, mayores de 3 cm.

El tratamiento de la enfermedad en estas etapas iniciales es la resección transuretral (RTU) de la vejiga. Sin embargo, después de la RTU de un tumor vesical no músculo-invasor, entre el 40% y el 80% reaparecerán en 12 meses¹³ y aproximadamente el 50% a los 2 años, siendo el riesgo de progresión a tumor músculo-invasor después de 5 años del 5 al 30%¹⁴. Por esta razón, se ha propuesto la administración intravesical de quimioterapia o inmunoterapia adyuvante después de la RTU en un intento de reducir la recidiva y, posiblemente, prevenir la progresión. Mediante este tratamiento intravesical las concentraciones del agente activo se ponen directamente en contacto con la mayor parte del urotelio, sin el riesgo de una exposición sistémica¹⁵.

La Mitomicina C es un antibiótico antitumoral aislado del Streptomices caespitosus en 1956. Es activado en los tejidos formando un agente alquilante que produce rotura parcial del ADN en las células cancerosas e inhibe la división de estas células al interferir en la biosíntesis del DNA. Tiene un peso molecular de 329 KDa. Este elevado peso molecular y el ser relativamente hidrofóbica originan una difusión endovesical lenta con menor absorción sistémica. No existe una dosis estándar, variando de 20-60 mg por instilación, disueltos en 20-40 ml de agua destilada, instilándose bien en el postoperatorio inmediato o una vez por semana, durante 4 a 8 semanas.

El tratamiento intravesical con mitomicina C (MMC) es efectivo para la profilaxis del cáncer de vejiga T1 y Ta, y es superior a la RTU sola¹⁶. En los ensayos aleatorizados la MMC fue superior a la adriamicina¹⁷ y a la tiotepa¹⁸, y equivalente a la epirrubicina¹⁹.

Los tumores vesicales de bajo riesgo, clasificados como tumores TaG1 únicos, ≤ 3 cm de diámetro, tienen una probabilidad de recidiva al año y a cinco años, respectivamente, de 15-24% y 31-46%, y una probabilidad de progresión, respectivamente, de  ≤ 1% y  ≤ 1-6%²⁰. Por tanto, para estos pacientes, puede considerarse suficiente una instilación inmediata tras realizar la RTU vesical. La dosis única postoperatoria de quimioterapia endovesical en tumores de bajo riesgo parece que evita un tratamiento posterior diferido intravesical con dosis repetidas de diferentes sustancias. Esta aplicación temprana del agente quimioterápico intravesical previene el proceso de implantación de células tumorales después de la RTU, contribuyendo a disminuir la recidiva tumoral. La dosis única postoperatoria inmediata mejoraría, así mismo, la calidad de vida de los pacientes con tumores vesicales superficiales de bajo grado al disminuir la morbilidad que supone una recidiva precoz y reduciendo el riesgo de futuras progresiones.

No obstante, los estudios aleatorizados sobre dosis únicas postoperatorias en cáncer de vejiga no músculo-invasor son escasos y en ninguno de ellos se han empleado dosis altas de mitomicina C en pacientes de bajo riesgo puro, entendiendo por tal el admitido actualmente por las diferentes líneas guía existentes. Por ello, en el presente estudio pretendemos comparar la eficacia de dosis única postoperatoria de mitomicina C frente a la ausencia de tratamiento, en pacientes de bajo riesgo.

 

Pacientes y métodos

Desde febrero de 2003 hasta junio de 2005 se realizó un estudio prospectivo, controlado y randomizado en pacientes con tumores vesicales no músculo-invasores de bajo riesgo, para evaluar la eficacia del tratamiento con mitomicina C administrada intravesicalmente en el postoperatorio inmediato.

La mayoría de los casos procedieron del programa habitual de control de recidivas de tumores vesicales establecido en nuestro Servicio, basado en las guías de la Asociación Europea de Urología (EAU), que se detallaron anteriormente. En algunos casos el tumor fue primario, llegándose al diagnóstico tras estudio por hematuria macroscópica o microhematuria en el sedimento de orina. Según el aspecto macroscópico durante la cistoscopia intraoperatoria, los pacientes eran incluidos o excluidos del estudio. Los tumores de aspecto sésil, recidivantes en los últimos 6 meses o sospecha de Tis, eran excluidos.

Los pacientes fueron sometidos a cirugía transuretral, con la realización de tacto bimanual antes y después de la cirugía, y toma de biopsias múltiples aleatorias. Al finalizar la intervención, los pacientes fueron clasificados desde el punto de vista de cada tumor según el aspecto morfológico macroscópico del mismo, el número de neoplasias, la localización y el tamaño (se tuvo en cuenta el tamaño del tumor más grande en caso de neoplasias múltiples).

Los pacientes sometidos a RTU vesical fueron randomizados para recibir mitomicina C postoperatoria. Inicialmente se incluyeron todos los casos en el estudio, pero posteriormente se seleccionaron únicamente los que cumplían los requisitos histopatológicos de inclusión en el ensayo, eligiéndose para el estudio final sólo aquellos cuyo patrón histopatológico fuese carcinoma transicional Ta G1, sin TIS ni alto grado de malignidad y que no hubieran tenido recidiva en el último año.

Estos tumores clasificados de bajo riesgo pudieron haber sido tratados con mitomicina C postoperatoria o no, según randomización. De todas maneras, en ningún caso requirieron más instilaciones.

En cuanto al seguimiento, en la mayoría de pacientes planteamos realizar control cistoscópico y citologías urinarias cada 4 a 6 meses durante los dos primeros años, incluyendo una UIV o ecografía abdominal anualmente. Posteriormente, se repitieron estos controles cada 6 meses durante el tercer a quinto año pasando luego a realizar ecografía abdominal y citologías anualmente.

El protocolo fue aceptado por el CEIC (Comité Ético de Ensayos Clínicos) tras informe pertinente al mismo del ensayo. No existieron contraprestaciones económicas.

El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS, versión 11. Se consideró la existencia de significación estadística cuando la p fue menor de 0,05.

Se recogieron variables de cada tumor referidas a las características de la neoplasia y a la evolución de los pacientes en cuanto a recidiva y progresión: estadio T, grado, tamaño, número de tumores, tiempo libre de enfermedad, tipo de recidiva (superficial, invasiva, recidiva tras cistectomía) y estado actual.

 

Resultados

Se incluyeron 100 tumores vesicales de bajo grado, descartando pacientes con tumores de alto-medio grado y/o presencia de TIS, datos incompletos de la enfermedad o del seguimiento, o por error en la asignación del grupo de randomización. Estos casos fueron inicialmente analizados, pero en esta revisión sólo se presentan aquellos que cumplieron los criterios de inclusión y que tenían los datos completos.

La edad media de los pacientes fue de 69,20 ± 9,55 años (43-89). La distribución por sexos fue de 29 mujeres y 71 varones.

Multiplicidad

Al analizar el número de tumores en este grupo de bajo riesgo, el 100% de tumores eran TaG1, no múltiples (<3 tumores).

Tamaño Tumoral

En cuanto al tamaño tumoral, ninguno de los tumores incluidos en el estudio era mayor de 3 cm, siendo el tamaño medio de 12,51 ± 6 mm (3-30 mm).

Recidivas

Durante el seguimiento de los pacientes incluidos en el estudio se comprobó recidiva tumoral en 41 casos.

La distribución de los grupos de riesgo en relación a las características de las neoplasias recidivadas fue la siguiente (Fig. 1): 20 casos recidivaron como tumores TaG1 (17 de ellos presentaron 1-2 tumores y 3 casos tenían ≥ 3 tumores); 4 casos como tumores TaG2, en todos ellos con 1-2 tumores en la recidiva; 11 casos se clasificaron como tumores T1G1 (9 presentaron 1-2 tumores y 2 de ellos ≥3 tumores); 1 recidivó como tumor T1G2; 4 recidivaron como tumores T1G3 presentando todos ellos en la recidiva 1-2 tumores y sólo hubo un caso de tumor clasificado como T2-4.

 

Seguimiento

La media del tiempo de seguimiento fue de 26,43 ± 7,65 meses (12-42), con una mediana de 35 meses.

Tratamiento endovesical

De estos 100 pacientes pertenecientes al grupo de bajo riesgo se empleó MMC en el postoperatorio inmediato en 49 pacientes, conformando los 51 pacientes restantes el grupo control no recibiendo terapia endovesical tras RTU.

Toxicidad

En estos pacientes pertenecientes al grupo de bajo riesgo no existió ningún caso de toxicidad.

Terapia de mantenimiento

Independientemente del grupo al que fueron asignados los pacientes para recibir o no terapia con MMC postoperatoria, si el estudio anatomopatológico tras la RTU practicada clasificaba al paciente como de alto riesgo de progresión o medio-alto riesgo de recidiva, el paciente recibió profilaxis con BCG o MMC según el caso.

De este modo, en 20 pacientes se empleó MMC con la pauta estándar (MMC 40 mg endovesical una vez por semana durante 6 semanas) y de mantenimiento, y en otros 16 pacientes se utilizó BCG con diferentes pautas de dosificación y duración de la terapia, según las características de las recidivas y el grupo de riesgo correspondiente.

Estado actual

Al finalizar el seguimiento (media: 26,43 ± 7,65 meses; mediana: 35 meses), el 91,4% de pacientes estaban libres de enfermedad y el 8,6% habían fallecido por otra causa distinta a la neo vesical.

Recidivas

El total de pacientes incluidos en el estudio que pertenecían al grupo de bajo riesgo fue de 100.

Se empleó MMC postoperatoria en 49 pacientes, de los cuales 33 casos no recidivaron durante el tiempo de estudio (67,3%) y 16 de ellos (32,7%) lo hicieron como tumor vesical no músculo infiltrante.

De los 51 pacientes del grupo de bajo riesgo que no recibieron MMC postoperatoria, 26 no recidivaron durante el tiempo de estudio (51,0%), 24 casos (47,0%) recidivaron como tumor superficial y un caso recidivó como tumor invasor (2,0%) (Tabla 1).

 

Recidiva Tumoral según el Estadio y Grado

Del total de pacientes pertenecientes al grupo de bajo riesgo (n: 100), 49 recibieron MMC postoperatoria y 51 se controlaron sin ella.

De los que recibieron MMC postoperatoria hubo 16 recidivas como tumor vesical superficial distribuyéndose de la siguiente manera: 9 casos fueron tumores TaG1 (56,3%), 1 caso fue como tumor TaG2 (6,2%) y 6 casos como tumores T1G1 (37,5%).

De los que no recibieron MMC postoperatoria hubo 24 recidivas como tumor vesical superficial: 11 como tumores TaG1 (44,0%), 3 lo hicieron como tumores TaG2 (12,0%), 5 como tumores T1G1 (20,0%), 1 como tumor T1G2 (4,0%) y 4 casos como tumores T1G3 (16,0%). Hubo 1 recidiva como tumor invasor clasificado como T2-4 (4,0%) (Tabla 2).

En ninguno de los pacientes se demostró TIS aislado o asociado en las recidivas.

Recidiva Tumoral y Número de Tumores

Hubo 16 pacientes que recidivaron como tumor vesical superficial y que si habían recibido MMC. De estos 16 pacientes, 7 (43,8%) de ellos mostraron menos de 3 tumores en la recidiva, y 9 (56,2%) presentaban 3 o más tumores en la recidiva.

Por otro lado, hubo 24 pacientes que recidivaron como tumor vesical superficial y 1 como tumor invasor pero que no habían recibido MMC. De estos 25 pacientes, 24 (96,0%) mostraron 1-2 tumores en la recidiva, y sólo 1 de ellos presentó 3 ó más tumores en la recidiva (Tabla 3).

 

Tiempo libre de enfermedad

La media del tiempo libre de enfermedad fue de 20,34 ± 8,54 meses (4-36). Del total de pacientes incluidos en el estudio (n: 100) se produjo recidiva en 41 casos, existiendo sólo en uno de estos casos progresión a un tumor invasor en profundidad (T2-4).

En este grupo de bajo riesgo, encontramos diferencias significativas según se empleara MMC postoperatoria o nada (Fig. 2). Se encontró un tiempo libre de enfermedad significativamente mayor (p: 0,035) en los que se empleó MMC postoperatoria, con un acercamiento de la probabilidad de recidivas a partir del 2º año (24 meses). En estos tumores, entre los que recidivaron en el primer año, el 71,4% no habían tenido tratamiento y sólo un 28,6% de los que recidivaron, habían sido tratados con MMC postoperatoria. A partir del primer año, la distribución se hace más equilibrada entre ambos grupos, con y sin MMC postoperatoria (Tabla 4).

 

Discusión

Los tumores vesicales no músculo-invasores se caracterizan por un comportamiento biológico favorable con una supervivencia específica superior al 90% y con una esperanza de vida comparable a la de la población de similares edades. Sin embargo, su elevada tendencia a la recidiva conlleva una disminución en la calidad de vida al requerir reiterados tratamientos y necesitar revisiones periódicas. Aunque en unos porcentajes modestos pero importantes, estos tumores superficiales pueden progresar a tumores infiltrantes, con la consiguiente amenaza para la supervivencia específica. Por tanto, el uso de tratamientos intravesicales estaría justificado con un doble objetivo: reducir la tasa de recidiva y la de progresión de la enfermedad.

La tendencia a la recidiva se cifra de manera global en torno a un 60-90% y la progresión a un 10-30%. La posibilidad de recidiva para tumores Ta alcanza un 50%, siendo para los T1 más del 70%. Con respecto al grado, los tumores de bajo grado (G1-G2) muestran recidivas cercanas al 50-60%. Hasta el 80% de tumores G3 o de alto grado recidivarán y cerca del 50% sufrirán progresión de la enfermedad²¹.

Después de la RTU de un carcinoma de células transicionales de vejiga, el periodo de alto riesgo para la recidiva inicial ocurre dentro de los 2 primeros años²². Quizás el factor más importante responsable de una temprana recidiva vesical postoperatoria en pacientes con tumores no músculo invasores sea la implantación de células cancerosas durante la resección²³. En este estudio, en cuanto al tiempo libre de enfermedad, se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes en los que se empleó mitomicina C postoperatoria o en aquellos en los que no se empleó. Existió un mayor tiempo libre de enfermedad significativamente mayor (p= 0,035) en los pacientes que recibieron mitomicina C postoperatoria, con un acercamiento en la probabilidad de recidiva a partir del segundo año. A diferencia de las conclusiones referidas por Solsona et al.²⁴, donde demuestran que el efecto esencialmente observado tras la administración de una dosis única de un quimioterápico en el grupo de pacientes de bajo riesgo era durante el primer año, en nuestro estudio este tiempo libre de enfermedad se alargó hasta el segundo año.

Aunque la resección endoscópica sola es una terapia adecuada para muchos pacientes con cáncer vesical no músculo-invasor, estimándose que el 49% de pacientes tratados únicamente mediante RTU permanecen libres de recidiva^14,25, al comparar la RTU sola frente a RTU más la instilación inmediata de un quimioterápico endovesical, la resección aislada producía una recidiva del 48,4% frente a un 36,7% en los pacientes que recibían una instilación posterior a la cirugía²⁶. Por ello, la resección por si sola no previene la aparición de recidivas ni evita la progresión en un porcentaje alto de casos, por lo que parece adecuado indicar la RTU aislada en aquellos pacientes de bajo riesgo de recidiva y progresión (tumor único, Ta, G1 y menor de 3 cm).

De manera global, y después de la RTU vesical de un carcinoma no músculo-invasor, se debería proponer a todo paciente una instilación inmediata con un agente quimioterápico, ya que podría reducir el riesgo de recidiva en cerca del 50% a los 2 años y más del 15% a los 5 años^26-29. La tendencia más acertada es la de agrupar a los tumores vesicales superficiales en grupos de riesgo, en función del estadio y el grado, para permitir diferenciar comportamientos biológicos más o menos homogéneos, y a su vez aplicar tratamientos diferentes en cada grupo³⁰. Los tumores de bajo riesgo, clasificados como tumores TaG1 únicos, menores o iguales a 3 cm de diámetro, tienen una probabilidad de recidiva al año y a los 5 años, respectivamente, de 15-24% y 31-46%, y una probabilidad de progresión de menos del 1% y de 1-6% respectivamente²⁰.

En este grupo de bajo riesgo, los pacientes que no recibieron tratamiento inmediato después de la RTU vesical tampoco recibieron ningún tipo de tratamiento diferido. A pesar de no ser muy amplio el número de pacientes incluidos que recibieron mitomicina C postoperatoria (n: 49), ya se demuestran diferencias significativas, lo que apoya y fortalece su empleo en este grupo de pacientes de bajo riesgo.

En pacientes con tumores de bajo riesgo, la actitud terapéutica más adecuada sería la observación, lo que evitaría los efectos secundarios de los tratamientos intravesicales. Sin embargo, dada la no despreciable tasa de recidiva en estos pacientes, en torno al 30%, parece recomendable el empleo de una única dosis de un quimioterápico administrado inmediatamente posterior a la RTU con la finalidad de disminuir la recidiva⁴. Gofrit et al. determinan los resultados de practicar una política de espera vigilante en pacientes con pequeños tumores papilares (<10 mm), asintomáticos, con citología urinaria negativa y tumor resecado previamente TaG1-2. Estos autores concluyen que, para este tipo de pacientes, una espera vigilante es razonable, con mínimo riesgo de progresión tumoral³¹. Los resultados de nuestro estudio contradicen esta afirmación. De los 49 pacientes de bajo riesgo incluidos en el estudio a los que se les administró MMC en el postoperatorio inmediato, el 67,3% no recidivaron durante el tiempo de seguimiento, frente al 32,7% que recidivaron como tumor vesical superficial sin mostrar progresión. El grupo control que no recibió MMC postoperatoria en dosis única, supuso una tendencia a la recidiva del 47,1%. La utilización de MMC en dosis única, con mínimos efectos secundarios, parece por tanto justificada también para los pacientes clasificados de bajo riesgo.

Aunque no existe consenso sobre si pacientes con tumor único y de bajo riesgo debiesen recibir quimioterapia intravesical o simplemente ser seguidos mediante cistoscopia después de la RTU, queda confirmado en nuestra revisión que tumores pequeños (menores de 3 cm), de bajo grado y estadio, se puedan beneficiar del empleo de dosis única de un agente quimioterápico (MMC) endovesical, en el postoperatorio inmediato. Evitaríamos, por tanto, el empleo de MMC en dosis única post-RTU en lesiones de mayor grado y estadio, y en aquellos tumores que tienen rápido crecimiento, según las observaciones de Schmittgen y Heney^18,32.

Con el objetivo de determinar el papel que tendría la mitomicina C administrada intravesicalmente sobre la recidiva de tumores vesicales no músculo-invasores, Tolley et al.²⁸ realizan un ensayo clínico multicéntrico randomizado. Para ello, reclutan a 502 pacientes procedentes de 17 centros, entre marzo de 1984 y diciembre de 1986. Todos los pacientes tenían un diagnóstico inicial de carcinoma de células transicionales de vejiga estadio Ta o T1, siendo aproximadamente dos tercios de bajo riesgo de recidiva. Después de la RTU completa inicial, eran randomizados para pertenecer en uno de estos tres grupos. El grupo control no recibió instilación de MMC después de la RTU. El grupo 1 recibió una única instilación de 40 mg de MMC en 40 ml de suero, dentro de las 24 horas tras la resección transuretral. El grupo 2 recibió una instilación dentro de las 24 horas de la RTU y 4 instilaciones adicionales durante un periodo de un año. La media de seguimiento fue de 7 años. Con respecto al intervalo libre de recidiva, se compararon los grupos 1 y 2 con el control, evidenciándose que tanto 1 como 5 instilaciones de MMC disminuían el riesgo de recidiva estimándose en un 34% para el grupo 1 y en un 50% en el grupo 2. En cuanto al índice de recidiva, el número de cistoscopias positivas durante los primeros dos años en el grupo control y en los dos grupos de tratamiento fueron 0,82, 0,42 y 0,31, respectivamente. Los grupos que recibieron MMC tuvieron significativamente menores índices de recidiva que el grupo control (p< 0,001 y 0,001 respectivamente). El índice de riesgo de progresión fue menor de 1 para los tres grupos (0,66, 0,50 y 0,74 para cada grupo respectivamente), indicando que el grupo de MMC puede tener un bajo riesgo de progresión. Concluyen que 1 a 5 instilaciones de MMC disminuyen los índices de recidiva e incrementan el intervalo libre de recidiva. Este beneficio de administrar MMC en cuanto a la recidiva se observó en pacientes de bajo, medio y alto riesgo.

De manera similar al estudio realizado por Tolley en 1996, el beneficio que hemos encontrado al emplear MMC se observó en pacientes de bajo riesgo de recidiva, siendo este beneficio más evidente en pacientes con tumores únicos de bajo grado que no hubieran recidivado en los tres siguientes meses a la RTU vesical (bajo riesgo de recidiva).

Sylvester et al. en 2004²⁶, publican un meta-análisis de ensayos clínicos randomizados, para determinar si una instilación inmediata tras RTU vesical disminuía el riesgo de recidiva en pacientes con estadio Ta-T1 para tumores únicos o múltiples. Para ello, compararon los resultados obtenidos tras RTU sola frente a RTU más 1 instilación inmediata de un quimioterápico. Se incluyeron 7 estudios con información referente a 1.476 pacientes, 748 a los que únicamente se les practicó la RTU y 728 pacientes pertenecientes al grupo de RTU más 1 instilación. En este segundo grupo se utilizaron 4 tipos diferentes de drogas: epirrubicina que fue utilizada en 3 estudios (642 pacientes- 43,5 %), mitomicina C utilizada en 2 (427 pacientes- 28,9%), tiotepa en 1 (247 pacientes- 16,8%) y pirarrubicina en otro (160 pacientes- 10,8%). En todos los estudios la instilación se administraba dentro de las 24 horas tras realización de la RTU. La media de seguimiento fue de 3,4 años (rango 2,0 a 10,7) con un máximo de 14,5 años. Recidivaron un total de 629 pacientes (42,6%) de los cuales 362 sólo se les practicó la RTU y 267 pacientes que además recibieron el quimioterápico. Estos datos representan un descenso del 39% en la probabilidad de recidiva para los pacientes que recibieron una instilación (OR 0,61, 95% CI de 0,49 a 0,75, p<0,0001).

También comprobaron que el efecto del tratamiento no sólo se limitaba a pacientes con tumores de bajo riesgo. Como conclusión a este estudio, refieren que una instilación intravesical inmediata de quimioterapia disminuye significativamente el riesgo de recidiva después de RTU en pacientes con tumor vesical único o múltiple en estadio Ta-T1, siendo el tratamiento de elección en pacientes con tumor papilar de bajo riesgo y único, y recomendable como tratamiento inicial después de RTU en pacientes con tumores de alto riesgo.

El meta-análisis llevado a cabo por Sylvester et al.²⁶ demostró también que, de cada 100 pacientes, se podrían evitar 12 RTU vesicales con una instilación postoperatoria. Esto indica que 8,5 pacientes deberían ser tratados para prevenir una recidiva. Ya que el coste de una RTU, incluyendo la anestesia y la hospitalización, excede el coste de tratar a 8,5 pacientes mediante una instilación postoperatoria, consideran la instilación endovesical inmediata como coste-efectiva. Aunque es un argumento desde un punto de vista económico, creemos debe tenerse también en cuenta a la hora de valorar este tipo de tratamiento.

La reducción en la tasa de recidivas en tumores de bajo riesgo a corto-medio plazo (hasta 24 meses) en nuestro grupo de estudio empleando MMC en el postoperatorio inmediato, se debe a una disminución de la colonización de la mucosa por células tumorales libres tras la RTU. Existe evidencia clínica y de laboratorio que demuestra que la quimioterapia intravesical temprana previene este proceso de implantación^23,28. Esto explicaría también que las recidivas se concentren en los primeros 12-24 meses de la RTU vesical, deduciéndose que el quimioterápico no influye en la historia natural de los tumores de bajo riesgo.

Solsona y Bouffioux^24,29 en estudios diferentes, concluyen que el tratamiento temprano dentro de las 6-24 horas de la resección era más efectivo que el diferido. Solsona et al. realizaron un estudio prospectivo randomizado, analizando el impacto de una simple instilación de mitomicina C en pacientes con cáncer vesical superficial de bajo riesgo. Se incluyeron un total de 121 pacientes con lesiones únicas de 3 o menos centímetros, papilares, primarios o recidivantes, que estaban libres de enfermedad al menos durante un año. Tras la resección transuretral del tumor vesical, los pacientes eran randomizados como sólo observación (grupo control, 64 pacientes) o a recibir una dosis única de 30 mg de MMC diluida en 50 ml de suero salino (grupo mitomicina , 57 pacientes) la cual era instilada dentro de las 6 horas posteriores a la RTU vesical. Se observó en el grupo de MMC respecto del grupo control una significativa menor recidiva temprana (15,8% versus 34,3% respectivamente). Sin embargo, estas diferencias no eran significativas respecto a recidivas tardías y totales (temprana más tardía): grupo MMC recidiva tardía del 22,8% y total del 10,5%; grupo control recidiva tardía del 21,8% y total del 12,5%. Sólo dos pacientes, uno de cada grupo, progresaron. Se observó un significativo intervalo libre de recidiva largo en el grupo de MMC comparado con el control, manteniéndose esta diferencia a lo largo del periodo de seguimiento. Con un seguimiento de 24 meses, el intervalo libre de recidiva descendía significativamente, así como la recidiva y los índices de tumor por año, en el grupo de mitomicina C. Sin embargo, en seguimientos a más largo plazo (94 meses), estas diferencias no eran estadísticamente significativas y las curvas de intervalo libre de recidiva eran paralelas. La recidiva temprana se desarrolló durante los primeros doce meses en 59% del control, pero sólo en 22,2% del grupo de mitomicina C (p= 0 0,005). En cuanto al tiempo de recidiva en los grupos de 12-24 meses y de más de 24 meses, no se observaron diferencias significativas. No se encontró relación entre recidiva precoz y tardía en el grupo control, siendo esta relación significativa en el grupo de MMC (p= 0, versus p= 0,03 respectivamente). Confirman con este análisis el efecto positivo de una instilación única inmediata de MMC en pacientes con cáncer vesical superficial de bajo riesgo, siendo este efecto limitado a recidivas tempranas y no a largos periodos de seguimiento. También sugieren que la implantación celular como mecanismo de recidiva temprana puede controlarse con una instilación única de MMC.

Nosotros hemos empleado la MMC en las 6 horas tras la RTU, y creemos que alargar el tiempo de su empleo a 24 horas de la resección ayudaría a incluir a más pacientes que quizás presenten hematuria en el postoperatorio inmediato, pero que disminuiría esta tras lavado continuo, pudiéndose beneficiar de su utilización. El ampliar esta franja de horas tras la resección parece que no disminuiría el efecto de la MMC para evitar la implantación de células tumorales en la mucosa vesical^24,29. Como se recoge en las Guías Europeas del 2007, el tiempo de la instilación es crucial. En todos los estudios, la instilación era administrada dentro de las 24 horas post-RTU. Kaasinen et al.³³ expresan que si la primera instilación no era administrada dentro de las 24 horas, el riesgo de recidiva se doblaba.

Muchos factores, como la implantación de células cancerosas, el crecimiento de lesiones vesicales microscópicas coexistentes y la continua exposición del epitelio vesical a carcinogénicos, pueden relacionarse con la recidiva vesical después de la cirugía de tumores vesicales no músculo-invasores. Para Soloway²³, la implantación de células cancerosas es el factor más importante responsable de esta temprana recidiva vesical. Aunque en este estudio encontramos diferencias estadísticamente significativas en la reducción de la tasa de recidiva a corto-medio plazo en tumores de bajo riesgo que habían recibido MMC postoperatoria, destacamos que de los 16 pacientes que recidivaron como tumor vesical superficial en este grupo, 9 de ellos (56,3%) presentaban ≥3 tumores en la recidiva frente a sólo 1 paciente en el grupo de bajo riesgo que no habían recibido MMC.

Hemos visto en el apartado de resultados como se distribuían las recidivas (sin recidiva, recidiva superficial y recidiva profunda) en pacientes de bajo riesgo según se hubiese empleado o no MMC endovesical en el postoperatorio inmediato. Pueden verse las diferencias en los porcentajes de recidiva a favor del empleo de MMC, por existir una proporción menor de recidivas (32,7% con MMC vs 47,0% sin MMC postoperatoria). Estos valores se refieren a una mediana de seguimiento de 35 meses como se dijo anteriormente. En los estudios de Kaplan-Meyer que se realizaron posteriormente, se valoró si estas diferencias eran estadísticamente significativas. Al no ser grupos homogéneos en cuanto al seguimiento, no tiene sentido hallar diferencias significativas. Lo importante al analizar esta tabla es conocer la tendencia en cuanto a descenso en el número de las recidivas mediante el empleo de MMC después de la RTU vesical.

Independientemente que los pacientes recibiesen o no terapia endovesical con MMC, se produjeron recidivas tumorales durante el seguimiento. Al analizar el estadio y grado de estas recidivas, es precisamente en aquellos que no recibieron MMC donde estas recidivas mostraron un mayor grado (1 caso T1G2, 4 casos de tumores T1G3 y 1 caso de tumor invasor clasificado como T2-4), frente aquellos que si recibieron MMC postoperatoria (ningún caso de tumor de alto grado ni de tumor invasor). Aunque es, del mismo modo, en este mismo grupo de pacientes que no recibieron terapia endovesical donde aparecen cuatro recidivas de alto grado frente a ninguna en los pacientes que si recibieron MMC, no se puede concluir que la MMC administrada en el postoperatorio inmediato ejerza un afecto protector de recidivas tumorales de alto grado.

 

Conclusiones

En las series publicadas que han analizado pacientes con tumores no músculo-invasivos de bajo riesgo, se ha demostrado que la mitomicina C en administración postoperatoria inmediata puede ser considerada suficiente, ya que reduce el riesgo de recidiva en cerca del 50% a 2 años y en ≥15% a 5 años. En el presente estudio, cuando evaluamos a pacientes con carcinoma vesical no músculo-invasor de bajo riesgo, pertenecientes a un solo centro sanitario y con dosis altas de mitomicina C administrada en dosis única tras la RTU vesical, evidenciamos un mayor tiempo libre de enfermedad estadísticamente significativa frente a los casos en los que no se utilizó ningún tratamiento.

 

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Dirección para correspondencia:
Dr. A. Jalón Monzón
Servicio de Urologia
Hospital Universitario Central de Asturias
Celestino Villamil, s/n - 33006 Oviedo, Asturias
Tel.: 985 108 004
E-mail autor: ajalonm@hotmail.com

Trabajo recibido: marzo 2008
Trabajo aceptado: mayo 2008