Cartas al Director

Crisis convulsiva por bupropion

Sr. Director:

Dentro de los tratamientos empleados para la deshabituación al tabaquismo, en los últimos años ha demostrado ser eficaz un medicamento (bupropion) ampliamente empleado en el tratamiento de los trastornos depresivos (1). Es conocido y aceptado que los estados de ánimo y del humor producen importantes efectos en la motivación para consumir nicotina. Se ha visto que los fumadores son más propensos a presentar síntomas propios de los trastornos de afectividad que los no fumadores (2). Los síntomas de dependencia a la nicotina se correlacionan con la intensidad de síntomas en la esfera de la afectividad, por lo que el estado de ánimo bajo ó negativo conlleva a una mayor disponibilidad para comenzar a fumar y mayor dificultad para el abandono del hábito tabáquico, pudiendo estar relacionado con alteraciones en la actividad dopaminérgica cerebral (4). Clásicamente, los derivados de la nicotina, en forma de chicles ó de parches, han demostrado su eficacia en la deshabituación tabáquica multiplicando las tasas de abandono del hábito conseguidas con placebo, aunque en un porcentaje no despreciable de estos, vuelven a recaer. Cada año, aproximadamente unos 20 millones de fumadores estadounidenses intentan dejar el hábito, pero sólo un 6% de los que lo intentan, consiguen, a largo plazo, abandonarlo. En un estudio a doble ciego y controlado con placebo en 1999, DE Jorenby y cols. demostraron que el tratamiento conbupropion solo ó asociado a parches de nicotina alcanzó, a largo plazo, tasas de deshabituación significativamente superiores a las obtenidas con parches de nicotina solos o placebo, siendo las tasas de abstinencia con terapia combinada superiores a la conseguida con bupropion solo, pero no alcanzando éstas una significación estadística (3). La mayoria de los efectos adversos del bupropion son, en general, de carácter leve, y dosis-dependientes (cefalea, insomnio, sequedad de boca…); entre los de carácter grave destaca, por su importancia clínica, las crisis convulsivas.

Presentamos el caso de una mujer de 20 años de edad en cuyos antecedentes personales podemos destacar un hábito tabáquico importante (más de 20 cigarrillos al día) en tratamiento de deshabituación desde hace 40 días con bupropion 1 comprimido/12 h; no traumatismo craneoencefálico previo. Los antecedentes familiares carecen de interés. Presentó episodio de pérdida de conciencia brusco con caída al suelo, seguido de movimientos convulsivos tónico-clónicos generalizados asociado a mordedura de lengua, pérdida de control de esfínteres y confusión post-ictal, con posterior recuperación, lenta, de la actividad consciente. Refiere amnesia de los hechos sin precisar el tiempo de duración del episodio. Posteriormente presentó otros dos episodios convulsivos generalizados de menos de cinco minutos de duración de características similares al referido. En la exploración física tieneTA 120/70 y Tª 36º; está perceptiva, orientada y colaboradora; no presenta signos meníngeos; fondo de ojo y resto de pares craneales normales; pequeña herida por mordedura en ambos lados de la lengua; resto de examen neurológico y general normal. La analítica de sangre no aporta datos relevantes. ECG, radiografía de tórax,EEG, TAC craneal y RMN craneal son normales. No presentó nuevos episodios de convulsiones ni precisó tratamiento anticonvulsivante. En revisiones posteriores se evidenció la ausencia de nuevos episodios convulsivos. Dada la normalidad del examen clínico, exploraciones complementarias y la evolución clínica se concluyó que dichas crisis convulsivas fueron (presumiblemente, teniendo en cuenta que se han descrito como reacciones adversas en pacientes en tratamiento con bupropion) por la toma de dicho fármaco.

La dosis recomendada de bupropion para la deshabituación tabáquica, en los adultos, es de 150 mg una vez al día durante seis días y posteriormente dos veces diarias. El tratamiento se debe mantener durante 7-9 semanas; si el paciente sigue fumando deberá suspender el tratamiento. El bupropion tiene una estructura monocíclica sin semejanza a otros antidepresivos conocidos, del grupo de las aminocetonas, relacionado con las feniletilaminas (5). Si bien no ha sido aclarado su mecanismo de acción se sabe que es un inhibidor débil de la dopamina y la noradrenalina; aumenta las concentraciones de dopamina extracelular en el núcleo accumbens (una parte del sistemamesolímbico de importancia en el caso de la adicción a la nicotina); no modifica la recaptación de la serotonina y tiene un papel como antagonistano competitivo de los receptores nicotínicos a nivel músculos y ganglios autónomos. La biodisponibilidad absoluta del bupropion no ha sido determinada. Se desconoce si la proporción de dosis y el consiguiente nivel en plasma del fármaco se mantiene en el uso crónico. La absorción se lleva a cabo de forma rápida (alcanza concentración máxima en plasma a las 3 horas). Su absorción no es interferida por alimentos. Se une en un 85% a proteínas plasmáticas. Se distribuye por todos los tejidos del organismo. Se metaboliza, por óxido-reducción, en hígado por acción de las isoenzimas del complejo citocromo P450, trasformándose en tres metabolitos activos (hidroxibupropion, treohidrobupropion y eritrohidrobupropion) (6). La eliminación es fundamentalmente renal (84%) y se lleva a cabo en dos fases. La vida media de eliminación es de 11-14 h. Difunde con facilidad al líquido cefalorraquídeo (LCR), atraviesa sin dificultad la placenta y se excreta por la leche materna. Las reacciones adversas son conocidas desde hace años y motivo de estudios, debido al amplio uso del fármaco en el mundo anglosajón en el tratamiento de los trastornos depresivos, sólo o asociado a otros antidepresivos (7). Podemos clasificar las diferentes reacciones adversas en orden decreciente en función de la definición de frecuencia: Frecuente (1 caso/100 pacientes), infrecuente (entre 1/100 y 1/1.000) y rara (1/1.000 pacientes). Los efectos adversos más frecuentes son el insomnio,la sequedad de boca, la anorexia y el estreñimiento. Se debe tener especial cuidado en el uso concomitante con medicamentos que interaccionen con el metabolismo del bupropion, alterando sus niveles plasmáticos, o que modifiquen sus efecto. Dado que se secreta por la leche materna, debe valorarse el riesgo-beneficio del empleo en embarazadas y/o suspender la lactancia. Una de las reacciones más importantes, y motivo de revisión en este artículo, es el riesgo de presentar crisis convulsivas, que constituyen una de las causas mas frecuentes de suspensión del tratamiento (8,9). El riesgo de presentar convulsiones se relaciona con una serie defactores (Tabla I). Con la dosis habitualmente empleada en la deshabituación tabáquica de 300 mg/día, la incidencia de aparición de convulsiones es de, aproximadamente, 0,1% (1/1.000), aumentando a 0,4% (4/1.000) con dosis máximas recomendadas de 400 mg/día. En un estudio prospectivo en 3.200 pacientes tratados durante 8 semanas con dosis superiores a 450 mg/día se observó una incidencia de convulsiones en un 0.4% Con dosis entre 450-600 mg/día la incidencia estimada de convulsiones se multiplica por diez veces (10).

Podemos concluir que la incidencia de convulsiones asociada a la toma de bupropion, en la dosis recomendada para la deshabituación del tabaco, es relativamente rara. El riesgo de desarrollar crisis convulsivas es dosis-dependiente, y se correlaciona con factores predisponentes del paciente. Situaciones favorecedoras y/o el uso concomitante de medicamentos que disminuyan el umbral de aparición convulsiones, también favorecen la aparición de las mismas. Estudios prospectivos y la experiencia clínica sugieren una serie de recomendaciones que minimicen y reduzcan el riesgo de aparición de convulsiones: La dosis diaria no debe exceder de 400 mg, debiendo administrarse dos veces al día; no exceder de 200 mg la dosis única para evitar concentraciones máximas en sangre de bupropion y/o sus metabolitos; extremar su uso en pacientes con antecedentes de cirrosis hepática reduciendo la dosis y la frecuencia sin superar 100 mg al día o 150 mg cada 48 horas; y administrar con extrema precaución en pacientes con historia previa de convulsiones, trauma craneoencefálico o/y otros situaciones predisponentes ya reseñados con anterioridad a lo largo de este capítulo.

M. Solano Remírez, M. T. Álvarez Frías, C. González Arencibia, J. Gutiérrez Dubois, B. Llorente Díaz

Servicio de Medicina Interna. Hospital de Navarra. Pamplona

 

1. Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED, Offord KP, Johnston JA, Dale LC, et al. A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997; 337: 1195-1202.

2. Glasman AH, Covey LS. Smoking and affective disorder. Am J Health Behav 1996; 20: 279-285.

3. Joremby DE, Leischow SJ, Nides MA, Rennard SI, et al. A controled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J med 1999; 340: 685-691.

4. Clifford DB, Rutherford JL, Hicks FG, Zorumski CF. Acute effects of antidepressants on hipocampal seizures. Ann Neurol 1985; 18: 692-7.

5. E. Cárdenas, E. Caballero, J. Honorato. Nuevos Medicamentos: Bupropion. Rev Med UnivNavarra 2001; 45 (3): 51-55.

6. Goodale E, Ascher J, Batey S. Cytochrome P450 metabolism of bupropion (abstract). J Am Geriatr Soc 1999; 47: S88.

7. Ascher JA, Cole JO, Colin JN, Feghner JP, et al. Bupropion: a review of its mechanism of antidepressant activity. J Clin Psychyatry 1995; 56: 395-401.

8. Kwan AL, Meiners AP, Von Grootheest AC, Lakkerker JF. Risk of convulsions due to the use of bupropion as an aid for smoking cessation. Need Tijdsch Geneeskd 2001 ; 145(6): 277-8.

9. Johnston JA, Lineberry CG, Ascher JA, Davidson J, et al. A 102-center prospective study of seizure in association with bupropion.J Clin Psychiatry 1993; 54: 202.

10. Minie I, McMcGurk C, McClintock G, Robinson J. Seizures after Bupropion overdose. Lancet 2001; 357 (9268): 1624.