INTRODUCCIÓN
En 1981 se describieron los primeros casos del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (sida)1,2. Poco tiempo después se identificó al agente causante de este cuadro de inmunosupresión3,4. Se trataba de un ARN-virus perteneciente a la familia retroviridae, que infectaba por vía parenteral y sexual, y que fue denominado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Tras un breve período de tiempo, la enfermedad se extendió explosivamente por todos los continentes, generando una enorme pandemia. A mediados de 1988, ya se habían comunicado 100.000 casos de sida a la Organización Mundial de la Salud5. A pesar de los increíbles y rápidos avances que se han realizado hasta la actualidad, continúa siendo una pandemia de magnitud inexcusable. Así, las últimas estimaciones del Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH (ONUSIDA) indican que en la actualidad hay 37 millones de personas infectadas a nivel mundial6.
El descubrimiento del VIH como agente causante del sida permitió centrar esfuerzos en el desarrollo de fármacos antirretrovirales (FAR) que pudieran impedir el efecto deletéreo sobre el sistema inmune. En 1986 se publicaron los primeros datos sobre la eficacia de la zidovudina7, y posteriormente sobre la de la didanosina8 y de la zalcitabina9. Todos ellos actuaban inhibiendo la transcriptasa inversa del VIH como análogos de nucleósidos. El uso de estos fármacos en mono o biterapia generaba un escaso beneficio a los pacientes. A principios de la década de los noventa, se desarrollaron nuevos inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, así como inhibidores de la proteasa viral. En 1996, el uso combinado de fármacos de diferentes familias en forma de una triple terapia marcó un punto de inflexión en la evolución de la enfermedad10,11,12. Con la aparición de esta terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), asistimos a una marcada disminución de la morbimortalidad provocada por el VIH13. Desde entonces, se ha avanzado de forma importante en la síntesis de nuevos FAR, mejorando sustancialmente la eficacia y seguridad de los mismos. Así, no sólo se dispone de un elevado número de fármacos que actúan sobre diferentes puntos del ciclo vital del VIH, sino que se ha mejorado en su eficacia, se han disminuido los efectos adversos (mejorando sustancialmente la tolerancia) o se han obtenido coformulaciones que permiten una triple terapia mediante la administración de un solo comprimido diario. Todo ello ha permitido mejorar la adherencia al tratamiento. Los FAR, prescritos en combinaciones adecuadas y en sujetos con buena adherencia, consiguen una reducción de la carga viral plasmática (CVP) a niveles indetectables en la inmensa mayoría de pacientes. Sin embargo, no impiden que el virus permanezca integrado en el ADN celular, por lo que la suspensión del TARGA lleva inevitablemente a un repunte de la CVP, expresión de replicación viral. Se observa una anecdótica excepción en los llamados controladores postratamiento, que permanecen con una CVP indetectable tras la suspensión de los FAR14.
A pesar de la indiscutible eficacia de las combinaciones de FAR aparecida en la década de los noventa, la ausencia de éxito en la totalidad de los pacientes, sus potenciales efectos tóxicos y la propia inmunopatogénesis de la infección por el VIH determinó que las investigaciones para diseñar estrategias terapéuticas no se detuvieran con la aparición del TARGA. Así, se mantuvieron de forma ininterrumpida, explorando diversas opciones que pudieran sustituirlos y/o intensificar sus efectos15,16. Se plantearon abordajes actuando sobre prácticamente todas las proteínas del VIH y sobre todas las fases del ciclo replicativo del VIH, como acciones sobre factores de restricción intracelulares, estrategias para activar la respuesta inmunológica celular o para obtener efectos contra células infectadas16. Sin embargo, todas estas terapias alternativas y/o coadyuvantes, con un mayor o menor grado de eficacia, adolecían, al igual que la propia TARGA, de la capacidad para erradicar el VIH.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
El uso de la terapia antirretroviral (TAR) nos situó ante un escenario de control de la replicación viral pero sin erradicación del virus y, por tanto, sin curación de la infección. Siempre se ha prestado especial atención a los reservorios de células infectadas de forma latente como responsables del mantenimiento de la infección, aún a pesar de la supresión de la replicación viral, con la consiguiente carga viral plasmática suprimida. Así, y aun disponiendo de una TAR eficaz desde 1996, siempre se han investigado terapias que pudieran ser eficaces frente a los reservorios. A finales de la década de los noventa, se iniciaron tratamientos con citocinas o agentes activadores de la inmunidad, con el objetivo de eliminar los reservorios latentes. Tales terapias se basaban en el principio de que la inducción de la replicación viral podía matar células infectadas o hacerlas susceptibles al sistema inmune (immune activation therapy -IAT-)17. Inicialmente, in vitro o in vivo, se ensayaron las terapias IL-2, OKT3, IFN-γ y TNF-σ o prostratina. “Despertar y golpear” (shock and kill) es un enfoque consistente en el uso de fármacos que anulen la latencia viral, activando la transcripción de los virus integrados en el genoma. Los fármacos que podrían ser válidos en esta estrategia son numerosos e incluyen aquellos que actuarían sobre las rutas de señalización implicadas en el mantenimiento de la latencia viral (como IL-7), los activadores de NFκB, PCK -protein kinase C modulators- (como la prostratina ya citada o, más recientemente, la briostatina), o bien modificadores de la cromatina. Entre estos últimos, se incluyen las histonas desacetilasas (HDAC), tales como vorinostat, romidepsina, panabinostat, entinostat, belinostat o givinostat, o bien inhibidores de la metilación. Se han considerado otros fármacos como disulfiram, minociclina o auranofina18. Archin NM et al19, divulgaron en 2012 el primer trabajo que ponía de manifiesto que el vorinostat, un inhibidor de las histonas-deacetilasas, presentaba capacidad para activar la transcripción de virus latente. Esta estrategia pretende eliminar los reservorios mediante la reactivación de las células latentes para, en un segundo paso, actuar sobre ellas (shock and kill).
En 199620 se observó que la deleción homocigota CCR5-∆32 protegía frente a la infección. La terapia génica, considerada como una estrategia que podría ser de gran utilidad en diferentes enfermedades (utilizando endonucleasas en dedo de zinc -ZDN-), se convirtió, al menos teóricamente, en una posibilidad adicional para el tratamiento de la infección por el VIH. Esta forma de terapia podría ser utilizada eliminando de las células diana genes necesarios que el VIH precisa para poder infectarlas, como pudiera ser el codificador del correceptor CCR5. Más de una década después, se puso de manifiesto, en un caso de trasplante de médula ósea, que esta estrategia podría tener utilidad terapéutica. El trasplante fue realizado a un paciente afectado de leucemia, y hasta la actualidad se acepta como el único que podría considerarse como un caso de curación. Este caso corresponde al denominado “paciente de Berlín”21. El paciente fue sometido a un trasplante de médula ósea a partir de un donante homocigoto para la deleción CCR5-∆32. Tras dicho trasplante, y en ausencia de TAR, el paciente mantiene carga viral indetectable y los intentos para demostrar la presencia del virus en sangre y tejidos han sido hasta ahora infructuosos. A partir de esta experiencia, y basándose en el uso de ZFN, se ha planteado la posibilidad de provocar una deleción artificial de los 32 pares de bases del gen codificador del correceptor CCR5, dando lugar así a linfocitos CD4+ resistentes a la infección por VIH con tropismo R5, al ser portadores de la deleción CCR5-∆32. Por otra parte, las endonucleasas en dedo de zinc podrían ser útiles para provocar deleciones artificiales, no solo en posición CCR5, sino en otras zonas necesarias para la viabilidad del VIH. Basándose en el uso de ZFN se han publicado diversas comunicaciones aportando datos preliminares22,23,24,25.
La terapia génica y el tratamiento shock and kill han mostrado efectos prometedores, pero eficacia moderada, por lo que las asociaciones de distintas terapias, ya en investigación, son aún más halagüeñas. El uso combinado de las estrategias mencionadas con vacunas terapéuticas y/o anticuerpos monoclonales ampliamente neutralizantes, especialmente combinados entre ellos, y/u otros tratamientos en desarrollo, dibujan un futuro más optimista. Así se desprende de las presentaciones discutidas en The Fourth Biennial Strategies for an HIV Cure Meeting, celebrado en 201826. Se presentaron datos de estudios en humanos y en primates no humanos de diversos tratamientos, con resultados tales como el bloqueo de la integrina α4β7 mediante el vedolizumab, el uso de inmunomoduladores (superagonista IL15, anticuerpos anti PD-1, etc.) o del agonista TLR7, así como de las estrategias ya mencionadas.
INTERVENCIONES BIOMÉDICAS
Las intervenciones biomédicas Test and Treat (realizar serología y tratar a todos los pacientes con el objetivo de disminuir la transmisión, disminuyendo la carga viral comunitaria) y la profilaxis pre-exposición (pre-exposure prophylaxis -PrEP-) constituyen armas que, sumadas a las estrategias terapéuticas anteriormente citadas, podrían aproximarnos a una potencial erradicación de la epidemia por el VIH.
Granich et al27, basándose en un modelo matemático para Sudáfrica, sugirieron que la universalización de la prueba del VIH en la población heterosexual y el tratamiento inmediato de los individuos infectados, podría conducir a la eliminación virtual de la enfermedad por el VIH. Paralelamente, se conocían datos que sugerían firmemente que los pacientes infectados y tratados con FAR, además de con carga viral plasmática indetectable, difícilmente infectaban a sus parejas serodiscordantes28,29,30. Basándose en estos modelos matemáticos y en la experiencia clínica, la OMS estableció el objetivo de alcanzar en 2020 la llamada “cascada 90-90-90”: el diagnóstico del 90% de los individuos infectados, el tratamiento del 90% de ellos y la supresión virológica en el 90% de los tratados, nos llevaría a un descenso del 70% en la incidencia de nuevas infecciones entre 2010 y 203031. Alcanzando el objetivo 90-90-90, que implica una disminución de los diagnósticos tardíos (DT) y una baja carga viral comunitaria, y considerando los resultados de los estudios PARTNER 1 y 2, que han consolidado el principio de que las probabilidades de transmisión del VIH a partir de pacientes con carga viral suprimida son despreciables, tanto en contactos heterosexuales como homosexuales, deberíamos estar ante un escenario de descensos continuados en las tasas de incidencia de nuevas infecciones. No hay que olvidar que en estos estudios mencionados no se detectó ninguna infección en más de 130.000 contactos sexuales, y el límite superior del intervalo de confianza varió entre 0,24 y 2,74, dependiendo del tipo relación sexual32,33.
La PrEP, como intervención biomédica, ha sido objeto de un reciente Documento de Consenso por parte del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social34. La PrEP ha mostrado un grado de eficacia variable en los estudios clínicos desarrollados con la coformulación de tenofovir disoproxil fumarato junto con emtricitabina (TDF/FTC). Su efectividad, en términos de reducción en la tasa de infección por el VIH, se ha estimado en un rango muy amplio, relacionado directamente con el grado de adherencia. Así, los resultados de los estudios VOICE35) y FEM-PrEP36, donde la adherencia fue baja, contrastan con el 86% de reducción en la tasa de infección observada en los estudios IPERGAY37 y PROUD38, donde el cumplimiento fue mucho más elevado. Por tanto, la toma diaria o a demanda de un comprimido de TDF/FTC genera elevada protección ante la adquisición del VIH en los contactos sexuales cuando la adherencia es correcta.
¿ES REALMENTE VIABLE LA ERRADICACIÓN? ¿Y LA SALUD PÚBLICA?
A lo largo del manuscrito y de forma consecutiva se han mencionado diversas estrategias terapéuticas. Unas son una realidad, como las combinaciones de FAR, que han permitido cambiar el pronóstico de los pacientes. Otras, aún por desarrollar, se presentan con un futuro prometedor. El indiscutible valor del TAR no sólo reside en el beneficio que aporta a los pacientes en términos de morbilidad y mortalidad, sino que constituye la base del tercer 90 de la cascada 90-90-90 recomendada por la OMS. La terapia génica, el tratamiento dirigido a los reservorios (shock and kill) y sus potenciales combinaciones con los anticuerpos monoclonales neutralizantes, las vacunas terapéuticas u otros fármacos y las estrategias ya mencionadas, deberían permitirnos ver la luz al final del túnel. Las intervenciones biomédicas podrían aproximarnos aún más a esa luz. La terapia antirretroviral, las estrategias citadas para la erradicación viral, el propuesto Test and Treat, el objetivo 90-90-90 y la PrEP, deberían hacernos afrontar el futuro con un claro optimismo. Sin embargo, avanzamos a un ritmo más lento del deseado. Resulta poco probable alcanzar un escenario en el que todas las estrategias previamente citadas pudieran instaurarse conjuntamente, con la finalidad de erradicar la epidemia por el VIH. El uso de TAR es una realidad, pero la terapia génica, las vacunas terapéuticas, la estrategia shock and kill o el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se encuentran en una fase incipiente, tal y como se desprende de las informaciones obtenidas de la cuarta reunión sobre estrategias para la cura del VIH (The Fourth Biennial Strategies for an HIV Cure Meeting, celebrado en 2018)26. En una situación favorable, podríamos disponer de algunas de estas terapias a corto-medio plazo, pero parece inviable que pudieran utilizarse de forma masiva sobre millones de pacientes infectados por el VIH, especialmente en los países desfavorecidos. Desconocemos el coste económico que implicarían estas nuevas técnicas “erradicadoras”, pero no parece una imprudencia asegurar que este aspecto jugará un papel determinante en su uso. No hay que olvidar que solamente el empleo de FAR en España, en 2016, supuso un gasto anual superior a los 734 millones de euros39, y observando la tendencia ascendente del gasto representada en la Evaluación Plan Estratégico de Prevención y Control del VIH e ITS 2013-2016 del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social, es fácil predecir que próximamente el presupuesto alcanzará los 1.000 millones de euros anuales. El anticuerpo monoclonal contra CD4 denominado ibalizumab, recientemente aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) de EEUU, supone un coste por paciente-año superior a los 100.000€. ¿Cuál será el coste de las diferentes estrategias que vayan desarrollándose? ¿Será asequible?. No podemos ni debemos renunciar a una sofisticada investigación que nos lleve a la erradicación viral, pero la complejidad de la misma, el tiempo necesario para su desarrollo, el coste económico de su investigación y de su potencial prescripción deben colocarnos en un plano pragmático, asumiendo que su disponibilidad para millones de pacientes no será posible ni a corto ni a medio plazo.
El campo de las intervenciones biomédicas es diferente. Los esfuerzos para desarrollar al máximo el planteamiento Test and Treat y alcanzar el objetivo 90-90-90 son una realidad que en algunas zonas se encuentra muy avanzada40. La PrEP ha sido aprobada en distintos países, incluyendo los pertenecientes a la Unión Europea, estando o no incluida en las prestaciones sanitarias34. La disponibilidad de TAR junto a una correcta estrategia Test and Treat, debería facilitar el 90-90-90 en el mundo desarrollado. Sin embargo, los informes arrojan cifras discordantes40. En relación a Europa, los mejores datos corresponden a Europa Occidental, con valores de 87-91-93, y con países como Suecia, Suiza o Reino Unido con cascadas de 90-97-95, 90-96-97 y 91-96-97, respectivamente40.
Si consideramos que en nuestro entorno disponemos de TAR, y que disponemos de recursos para desarrollar al máximo la estrategia Test and Treat y lograr el objetivo 90-90-90, resulta difícil justificar la lenta evolución que experimentamos hacia la erradicación. En España, todos los años se diagnostican más de 4.000 nuevos casos de infección por el VIH41. El descenso comunicado en los dos últimos años obedece, al menos en parte, al retraso en la notificación/captación de casos por parte de no pocas comunidades autónomas, siendo importante el descenso de casos comunicados por la Comunidad de Madrid42, responsable de una fracción importante del total a nivel nacional. Necesitamos más tiempo para evaluar correctamente el papel que juega el retraso en la notificación de nuevos diagnósticos y, de esta forma, conocer la verdadera evolución de las tasas de incidencia, así como hasta qué punto este retraso es responsable del descenso de nuevos diagnósticos. En cualquiera de los casos, si queremos conocer la incidencia real, necesitamos una importante mejora de los Sistemas de Vigilancia Epidemiológica.
En lo relativo a la intervención biomédica Test and Treat, resulta sorprendente que no hayamos logrado disminuir el DT, manteniéndose las mismas cifras desde 2009. Aproximadamente el 50% de los pacientes son diagnosticados con un recuento de linfocitos CD4+ por debajo de 350/µl41. En 2014, el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social publicó una guía para potenciar el diagnóstico precoz43. Sin embargo, y también de forma incomprensible, ha resultado poco útil en la consecución de su objetivo. Los porcentajes de DT se mantienen inapropiadamente elevados, asistiéndose a numerosas oportunidades perdidas. Un elevado número de pacientes son diagnosticados de infección por el VIH tras varios contactos con el sistema sanitario por trastornos que debieran hacer sospechar o, al menos, descartar una infección por el VIH. Cada uno de estos contactos constituye una oportunidad perdida de diagnóstico precoz44,45. Sin embargo, en relación a la cascada 90-90-90 en 2013 en España, y según datos del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social, la fracción de pacientes infectados y no diagnosticados era del 18%39, y en 2016 esta fracción se había reducido al 13,8%46. Esta información, con un número de diagnósticos nuevos anuales que no desciende de forma significativa y con un porcentaje de DT que se mantiene prácticamente inalterable, nos obliga a ser cautos al interpretar este descenso de la fracción no diagnosticada.
Si en el mejor de los escenarios, con la disponibilidad de realizar pruebas serológicas para disminuir los DT y con la TAR incluida en la cartera de servicios (que actualmente ya no se considera una intervención biomédica sino una indicación clínica obligada para todos los pacientes, como consta en el Documento de consenso de GeSIDA/Plan Nacional sobre el Sida desde el año 201647, en base a los estudios START48 y TEMPRANO49) no hemos reducido sustancialmente el número de nuevos diagnósticos de infección por el VIH, ¿podría la PrEP tener algún papel? La PrEP, como intervención biomédica, ha demostrado su eficacia en ensayos y estudios clínicos34, pero sabemos que su eficacia depende del grado de adherencia, y también que el uso del preservativo no solo disminuye significativamente entre los individuos que la utilizan, sino que aumentan las prácticas de riesgo50, con el correspondiente incremento observado en la incidencia de las infecciones de transmisión sexual51. Por otra parte, necesitamos resolver y contestar algunas cuestiones. ¿Quién debe prescribir y controlar a las personas bajo PrEP? ¿Dónde debe dispensarse la medicación? El documento del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social34 establece la necesidad de contar con profesionales experimentados y con dispensarios específicos para proporcionar y controlar la medicación. Sin embargo, no parece que la Atención Primaria o la Atención Especializada Hospitalaria constituyan los centros que asuman la responsabilidad de esta intervención. Actualmente, el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social está desarrollando un estudio en tres comunidades autónomas (Cataluña, País Vasco y Comunidad Valenciana), comparando tres modelos distintos de control y dispensación: centro de ITS hospitalario, centro de ITS extrahospitalario y centro comunitario52. Los datos del estudio a las 24 semanas fueron presentados en el XIX Congreso Nacional sobre el Sida e ITS. Al igual que en otros estudios, la PrEP se mostró efectiva y segura, y se detectó un incremento de ITS entre los individuos incluidos en el estudio y un menor uso del preservativo. Para obtener información en relación al mejor modelo de control y dispensación, los autores concluyeron que se precisaba realizar el análisis completo del estudio52.
La cascada 90-90-90, el nuevo mensaje “Indetectable=Intransmisible” (consolidado por los estudios PARTNER 1 y 232,33) y una futura intervención con PrEP, ¿podrían constituir la solución a la epidemia? Es posible que estemos idealizando la unión de estas intervenciones sin considerar que, por definición, están influenciadas por factores relativos al comportamiento humano53. Por tanto, deben asociarse a otras medidas preventivas que se recogen en la prevención combinada54 (estrategias terapéuticas, intervenciones biomédicas y conductuales, aspectos sociales, derechos humanos). No podemos abordar la erradicación sin el concurso de la Salud Pública. Promocionar la salud sexual, potenciar la educación y el uso del preservativo, realizar estudios de contactos y otras medidas propias de la Salud Pública, son absolutamente necesarias para que la erradicación pueda ser una realidad en el futuro. Cuando leemos los resultados del estudio EMIS (resultados en España)55, que ponen de manifiesto el elevado número de prácticas de riesgo, o cuando evaluamos el incremento continuo del denominado chemsex (incluyendo la práctica del slamming o consumo parenteral de drogas) con sus consecuencias56, reforzamos la necesidad de la Salud Pública. Sin ella, los FAR, junto con las estrategias e intervenciones biomédicas que hemos revisado, no erradicarán la epidemia por VIH. En este sentido, Casabona J57 ha escrito recientemente un editorial con un título muy acertado (Profilaxis pre-exposición del VIH: que el árbol no impida ver el bosque), promoviendo la inversión en Salud Pública. Un aspecto, quizás no valorado suficientemente, es la adherencia del paciente al sistema sanitario. No sólo se precisa una adherencia del paciente como individuo, sino una adherencia como colectivo. Resultará imposible el objetivo 90-90-90 sí no mantenemos a los pacientes “conectados” con el sistema sanitario. Recientemente, la cohorte española VACH ha comunicado que en el transcurso de dos años se perdieron el 15% de los pacientes incluidos en dicha cohorte58. Por tanto, es necesario reforzar el sistema sanitario para diagnosticar y mantener el máximo posible de pacientes conectados al mismo. El trabajo de Teira R et al58 con la cohorte española VACH, relaciona una serie de variables con la pérdida del seguimiento, tales como ser pacientes sin TAR, inmigrantes, consumidores por vía parenteral, desempleo, estrato socioeconómico bajo, etc. Esto determina la necesidad de identificar y trabajar sobre los grupos vulnerables.
Es evidente que todas las estrategias e intervenciones deben ser desarrolladas, pero también parece evidente que olvidándonos de la Salud Pública y dotándola de escasos recursos económicos y humanos, como sucede en la actualidad, la erradicación del VIH no va a ser fácil de conseguir. Si no trabajamos con una prevención combinada y con la potenciación de la Salud Pública, es más que probable que el VIH continúe entre nosotros por un período mucho más prolongado que el que se ha pronosticado59.