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INTRODUCCIÓN
El síndrome metabólico fue descrito en 1988 por Reaven como una entidad clínica definida por la asociación de varios factores de riesgo metabólicos, todos ellos relacionados con la resistencia a la insulina, que pueden aparecer de forma simultánea o secuencialmente en el mismo paciente 1. Su patogenia es compleja: la diabetes y/o resistencia a la insulina son características cardinales, y la asociación con la obesidad, la hipertensión, la esteatohepatitis y factores proinflamatorios y protrombóticos 2 le confieren relevancia clínica y explican su importancia como entidad asociada a alto riesgo vascular. Además, su prevalencia es muy elevada, y está aumentando incluso entre individuos jóvenes 3, por lo que se puede considerar una pandemia de nuestra época. En España, los estudios muestran valores de prevalencia que oscilan entre el 10,2 y el 61,7% 4. Proporciones aún mayores se han descrito en pacientes diagnosticados previamente de diabetes mellitus 5,6. Además de los criterios clásicos que definen el síndrome metabólico 7, otros factores de riesgo cardiovascular, como la hiperuricemia 6 , la microalbuminuria 8 o la hipertrofia ventricular izquierda 9 se asocian a este síndrome y se han considerado en algunas series como características cardinales de esta enfermedad.
Los factores de riesgo cardiovascular son muy frecuentes en las Islas Canarias. En una encuesta reciente se demostró que la diabetes, la dislipemia y la hipertensión son más frecuentes en la población de las Islas Canarias que en la de la España continental 10. La isla de El Hierro, en el extremo suroccidental del Archipiélago (población total = 10.675 habitantes, 2.382 con más de 65 años) constituye un territorio relativamente aislado en el que el seguimiento médico de los pacientes se puede hacer fácilmente. Los datos preliminares han demostrado que la prevalencia de la diabetes es muy alta (en torno al 15% de la población adulta) 11, pero el riesgo cardiovascular asociado al estilo de vida y/o a las características clínicas y/o bioquímicas de estos pacientes es desconocido. El objetivo de este estudio es evaluar la prevalencia del síndrome metabólico en la población diabética de El Hierro, la incidencia a largo plazo de las enfermedades cardiovasculares en estos pacientes, y qué factores están relacionados con el desarrollo de estas complicaciones.
PACIENTES Y MÉTODOS
El Hierro es la isla más pequeña (268 km2) y menos poblada (10.675 habitantes) del Archipiélago Canario. Según los datos de los centros de Atención Primaria en El Hierro, hay 988 pacientes diabéticos (10,8% de la población) y casi una cuarta parte de la población es mayor de 65 años (2.382 habitantes, 22,31% de la población). Para el cálculo de la prevalencia del síndrome metabólico en la población diabética adulta y el impacto de su presencia en la incidencia de enfermedades cardiovasculares y la mortalidad, se diseñó este estudio observacional. De 450 pacientes diabéticos que habían sido remitidos a la unidad de Medicina Interna desde 1982 hasta 2010, se excluyó inicialmente a 20 pacientes con enfermedades coexistentes que pudieran afectar el pronóstico en un corto periodo, y posteriormente se realizó una selección aleatoria de un total de 300 pacientes diabéticos adultos (mayores de 18 años), que fueron seguidos de forma ambulatoria al menos una vez al año. Dicha cifra representa la mayoría de pacientes de los que existe historia clínica y seguimiento estrecho por parte de Medicina Interna, remitidos por Atención Primaria para una evaluación y seguimiento clínico especializado (por riesgo de complicaciones metadiabéticas, por comorbilidad, etc.). El servicio de Medicina Interna ejerce un papel fundamental en el seguimiento de estos pacientes ya que centraliza la Atención Especializada de la isla por las características del sistema sanitario local (no hay consulta de Endocrinología a diario, solo una vez a la semana, y ocurre lo mismo con otras especialidades como Cardiología o Neurología), por lo que el especialista de referencia de estos pacientes en la isla es el internista. El seguimiento se continuó hasta diciembre de 2014 o hasta la muerte del paciente.
Evaluamos cuántos pacientes presentaban tres de los cinco criterios definitorios del síndrome metabólico según el NCP-ATP III 7: obesidad abdominal (definida por un perímetro abdominal mayor a igual a 102 cm en hombres y mayor o igual a 88 cm en mujeres, determinado mediante cinta métrica), triglicéridos séricos ≥ 150 mg/dl o que el paciente reciba medicación para la hipertrigliceridemia (fibratos), baja concentración de colesterol HDL (< 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres) o tratamiento con estatinas para hipercolesterolemia, presión arterial ≥ 130/≥ 85 mmHg o medicación para la hipertensión, y niveles de glucosa en ayunas ≥ 110 mg/dl o diabetes tratada.
Se incluyeron variables como la edad, el sexo, los antecedentes personales o familiares de interés, el tiempo desde el diagnóstico de la diabetes, el tiempo de seguimiento y el grado de cumplimiento de la medicación. Se valoró el estilo de vida, recogiendo hábitos como:
El consumo de alcohol y los gramos de alcohol consumidos por día, el tabaquismo y el índice de paquetes-año (número de cigarrillos fumados por día/20) × número de años fumando, el ejercicio y su intensidad, la siesta, el diagnóstico de ansiedad o tratamiento con benzodiazepinas. También se recogieron datos de la exploración física como la presión arterial, la frecuencia cardiaca, el peso (en kg), la altura (en metros) y el perímetro abdominal (en cm). Se calculó el índice de masa corporal (peso/talla 2) en cada paciente.
Variables de laboratorio: niveles de glucosa, hemoglobina glucosilada, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos, índice de Castelli (colesterol total/cHDL), ácido úrico, creatinina, y excreción de albúmina en orina de 24 horas.
Se registró la incidencia de nueva enfermedad cardiovascular a lo largo del estudio: hipertensión, dislipidemia, enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, enfermedad cerebrovascular, cardiopatía isquémica o la muerte.
El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS, versión 19 (Springfield, Ill., Estados Unidos). Inicialmente se realizó una prueba de Kolmogorov-Smirnov para discernir si la distribución era paramétrica o no. Los resultados se presentan como medias y desviación estándar si la variable tiene una distribución paramétrica, y como porcentajes y frecuencias si la variable no tiene distribución paramétrica. Se compararon los datos mediante la prueba t de Student y ANOVA si hubiera tres grupos junto con una posterior prueba de Student-Newman-Keuls si la distribución fue normal, test de Mann-Whitney o prueba de Kruskall-Wallis si la distribución no fue normal, o χ2 si las variables fueron cualitativas. Con el fin de estudiar las correlaciones se utilizó la correlación de Pearson para las variables cuantitativas con distribución normal o la correlación de Spearman para las variables cuya distribución no era normal. La mortalidad y la aparición de complicaciones durante el estudio se analizaron mediante curvas de Kaplan-Meier y se estudiaron las diferencias entre las curvas usando los test Log Rank y Breslow. También se realizaron análisis de regresión de Cox para determinar qué factores se relacionan de forma independiente con la supervivencia o con el desarrollo de cada una de las complicaciones cardiovasculares.
RESULTADOS
DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA
De los 300 pacientes diabéticos incluidos en el estudio, 156 eran hombres (52%). La edad media fue de 66,40 ± 11,60 años, con un tiempo medio de seguimiento de 11,04 ± 4,93 años, sin diferencias entre hombres y mujeres. El tiempo desde el diagnóstico de la diabetes también fue similar en hombres y mujeres (14,24 ± 7,33 años en los hombres y 14,92 ± 8,56 años en las mujeres). La diferencia entre el tiempo de diagnóstico y el tiempo de seguimiento se explica porque el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, por lo general, se realizaba en Atención Primaria, no en la consulta de Medicina Interna. Además, muchos pacientes precisaban inicialmente solo tratamiento con dieta y ejercicio y eran manejados en Primaria, o bien se evaluaban en primer lugar por Endocrinología (hay una consulta de Endocrinología dos veces al mes en la isla) y luego eran remitidos a Medicina Interna.
La glucosa media en ayunas fue de 153.87 ± 40.01 mg/dl y la HbA1c media en el momento de la inclusión fue de 6,89 ± 1,74%. Sin embargo, el 20% de la muestra tenía niveles de HbA1c superiores a 7,82% y el 10% de ellos presentaban niveles por encima de 9,6%. Se recogieron los datos correspondientes a todos los componentes del síndrome metabólico en 290 pacientes. Las características basales de los pacientes se muestran en la tabla I. En el momento de inclusión en el estudio, el 80,3% de los pacientes cumplieron tres o más criterios de síndrome metabólico (ATP III). La prevalencia de cada componente fue: 87,2% para la hipertensión, 60,8% de obesidad abdominal, 42,7% de HDLc bajo, 45,2% de triglicéridos ≥ 150 mg/dl y, obviamente, 100% para la diabetes. La prevalencia del síndrome metabólico fue mucho mayor en las mujeres (86,43% frente a 74,67%; χ2 = 5,62, p = 0,018). Entre las mujeres había también una mayor prevalencia de hipertensión (92,09% frente a 82,67%; χ2 = 4,92, p = 0,017), de obesidad (75,61% frente a 46,46%; χ2 = 21,07, p < 0,001) y peor control de los niveles de colesterol HDL (49,59% vs. 36,36%; χ2 = 3,99, p = 0,046).
La muestra se dividió en terciles según la edad (menor tercil: ≤ 61 años; tercil medio: 61-72 años; tercil superior: > 72 años). Se encontró que en el tercil inferior la prevalencia del síndrome metabólico fue de 74,3%. Después de la diabetes, el segundo componente más frecuente del síndrome metabólico en este grupo fue la hipertensión (que apareció en el 88% de los pacientes). En el tercil medio, el 80,7% cumplía los criterios para el síndrome metabólico y el 97% de los pacientes tenían hipertensión. En el tercil superior, la prevalencia del síndrome metabólico fue del 86,6% y el 94% de los pacientes tenían hipertensión.
No se encontró una relación entre hábito de dormir siesta, tratamiento con benzodiacepinas, consumo de alcohol o tabaco y la existencia de síndrome metabólico. Por otra parte, cuando se consideró solo a los pacientes con síndrome metabólico y se comparó por sexos, se encontró que los hombres bebían más alcohol (2 = 63,64, p < 0,001) y fumaban más (χ2 = 5,11, p = 0,024). Sin embargo, las mujeres consumían benzodiacepinas con más frecuencia que los hombres (χ2 = 6,64, p = 0,01) (Tabla I).
Cuando se compararon los parámetros de laboratorio utilizando la t de Student, se encontró que la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica, los triglicéridos y el colesterol HDL fueron mayores en pacientes con síndrome metabólico (p < 0,05 en todos los casos). También encontramos más alta la glucemia basal y los niveles de hemoglobina glicosilada en pacientes sin síndrome metabólico, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Se encontró un mayor perímetro abdominal e IMC en pacientes con síndrome metabólico (p < 0,05 en ambos casos) (Tabla II).
INCIDENCIA DE COMPLICACIONES Y MORTALIDAD
La incidencia de complicaciones y mortalidad se muestra en la tabla III. No se observaron diferencias con respecto a estas variables entre pacientes con o sin síndrome metabólico. Los pacientes que cumplían los criterios de síndrome metabólico no mostraron mayor mortalidad que los diabéticos restantes (Fig. 1).
Figura 1 No existen diferencias en la mortalidad entre los pacientes diabéticos que cumplen criterios de síndrome metabólico y los que no.
Se analizaron los factores que se asociaron con la incidencia de complicaciones o de mortalidad a lo largo del periodo de estudio. Los factores analizados incluyen edad (en terciles), sexo, presión arterial sistólica y diastólica, obesidad, mediana de colesterol, glucosa, hemoglobina glicosilada, triglicéridos, colesterol HDL, colesterol LDL, índice de Castelli y ácido úrico, ingesta de alcohol, consumo de tabaco y sedentarismo (todos estos datos se registraron a su inclusión en el estudio). Como vemos en la tabla IV, la edad es el principal factor relacionado con la incidencia de nuevos casos de fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca y accidente isquémico transitorio entre los pacientes con o sin síndrome metabólico. Las mujeres desarrollaron significativamente más casos nuevos de insuficiencia cardiaca que los hombres, mientras que los hombres desarrollan más enfermedad arterial periférica e hipertensión. La obesidad y la hipertensión sistólica estaban relacionadas con el desarrollo de insuficiencia cardiaca. Sorprendentemente, los niveles bajos de colesterol total, de colesterol LDL y el índice de Castelli estaban relacionados con el desarrollo de la enfermedad isquémica del corazón (Fig. 2A y Fig. 2B). Este hallazgo es independiente del uso de las estatinas (Tabla V).
Tabla IV Factores relacionados con la incidencia de complicaciones y mortalidad
SM: síndrome metabólico; HTA: hipertensión arterial; AIT: accidente isquémico transitorio; LR: log rank; B: Breslow; TAS: tensión arterial sistólica; TAD: tensión arterial diastólica; TGD: triglicéridos.
Figura 2 A y B. Los pacientes con niveles bajos de colesterol total y de colesterol LDL muestran una mayor incidencia de cardiopatía isquémica.
También se realizó el análisis de Cox incluyendo los factores de riesgo para el desarrollo de las complicaciones cardiovasculares y la mortalidad, con el fin de comprobar cuáles se relacionaron de forma independiente con la mortalidad y las complicaciones cardiovasculares. Como se muestra en la tabla V, la edad fue el factor independiente relacionado con el desarrollo de fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca y ataque isquémico transitorio; el sexo masculino fue el único factor relacionado con el desarrollo de hipertensión; la obesidad se asoció de forma independiente con el desarrollo de insuficiencia cardiaca, en pacientes con o sin síndrome metabólico, pero jerárquicamente, después de la variable edad. Como sucedió con el análisis de Kaplan-Meyer, el colesterol total por debajo de la mediana fue el único factor relacionado con el desarrollo de cardiopatía isquémica, en pacientes con o sin síndrome metabólico, y el colesterol LDL por encima de la mediana se asoció independientemente con menor mortalidad (aunque después de la variable edad) en la muestra total. El consumo de alcohol (más de 40 g/día) desplaza el sexo masculino en la relación con el desarrollo de enfermedad arterial periférica.
Tabla V Análisis de Cox
Los pacientes con niveles bajos de colesterol mostraron una mayor incidencia de cardiopatía isquémica y los pacientes con bajos niveles de colesterol LDL mostraron una mayor mortalidad. Estos hallazgos son independientes del tratamiento con estatinas. La ingesta de alcohol es la única variable independiente relacionada con la enfermedad arterial periférica, una asociación que era independiente del consumo de tabaco.
DISCUSIÓN
Este estudio se realizó con dos objetivos principales: en primer lugar, para establecer la prevalencia del síndrome metabólico y, en general, de los factores de riesgo cardiovascular en la población diabética de la isla de El Hierro; y en segundo lugar, para evaluar cuál de estos factores de riesgo estuvo involucrado en la incidencia de las principales enfermedades cardiovasculares durante el largo periodo de seguimiento de la población analizada.
La importancia clínica del síndrome metabólico radica en que confiere una elevada mortalidad y morbilidad. Este estudio descriptivo ilustra esta afirmación en un colectivo de pacientes que representa aproximadamente el 4% de la población adulta de la isla El Hierro y alrededor del 35% del número total de los diabéticos adultos de la isla. Utilizando los criterios de la NCP-ATP III, se encontró que el 80,3% de los pacientes tenía síndrome metabólico. Esta proporción es en general superior a la encontrada en otros estudios. En este sentido, Hathur y cols. (2015), en una población de Mysore, encontraron una prevalencia del 33,7% en 249 diabéticos 12, pero, por otro lado, Ipadeola y Adeleye (2015) hallaron una prevalencia del 66% en una población de 340 diabéticos 13. Sin embargo, otros autores encuentran una prevalencia de síndrome metabólico en pacientes diabéticos similar 14 o superior a la descrita en nuestra población, de un 83% 15 o de un 77% en un estudio cubano 16. En España, la prevalencia es elevada, aunque ligeramente inferior a la encontrada en nuestro estudio. Así, un trabajo que incluyó 1.259 diabéticos tipo 2 encuentra una prevalencia de síndrome metabólico del 78,2% según los criterios de la NCP-ATP III 17, aunque en otros estudios nacionales se describen prevalencias más bajas, entre un 63% y un 68,3%, 18,19,20. Finalmente, en el estudio realizado por Cabrera de León (2008) en Canarias, en un subgrupo de pacientes diabéticos derivado de la cohorte "CDC de Canarias" se objetivó una prevalencia de síndrome metabólico del 69% 21.
La alta prevalencia de síndrome metabólico y de obesidad puede explicar el considerable porcentaje de pacientes diabéticos con niveles elevados de hemoglobina glicosilada: más del 7,82% en el 20% de la muestra y más del 9,6% en el 10% de los pacientes. La HbA1c es un excelente marcador del grado de daño causado por la hiperglucemia crónica, relacionada a su vez con el daño vascular. En nuestro estudio se registró la incidencia de nuevos episodios de enfermedades cardiovasculares más importantes y analizamos qué factores habían contribuido a su desarrollo. Como era de esperar, la edad es el principal factor relacionado con la mayoría de los eventos cardiovasculares, pero llama la atención que los pacientes con niveles bajos de colesterol mostraron una mayor incidencia de cardiopatía isquémica y mortalidad. Este hallazgo es independiente del uso de las estatinas, y debe ser analizado en el contexto de la llamada epidemiología inversa 22. En las dos últimas décadas hay varios estudios que encuentran resultados similares en varios colectivos, como los pacientes con insuficiencia cardiaca 23, los pacientes en hemodiálisis 24, los pacientes con sida 25, o simplemente los pacientes hospitalizados mayores de 60 años 26. Las razones de esta paradoja epidemiológica no se conocen completamente, pero están posiblemente relacionadas con una alteración en el estado nutricional 27, o un mayor estado inflamatorio subyacente en pacientes con niveles bajos de colesterol 28. Manteníamos la hipótesis de que quizá solo aquellos pacientes con niveles más bajos de colesterol tenían este perfil bioquímico debido a que recibieron estatinas previamente para tratar la dislipemia, pero en el análisis multivariante la relación entre los niveles bajos de colesterol y la mortalidad fue independiente del uso de estatinas.
La única variable independiente relacionada con la enfermedad arterial periférica es la ingesta de etanol, una asociación que es independiente del consumo de tabaco (Tabla IV). A pesar de algunos datos contrarios 29, el consumo de etanol es un factor bien conocido relacionado con el riesgo vascular y con la mortalidad 30, lo que concuerda con nuestros hallazgos, aunque la incidencia es baja.
CONCLUSIÓN
Los pacientes diabéticos en la isla de El Hierro tienen una prevalencia de síndrome metabólico muy alta. Durante el periodo de seguimiento se registró la incidencia de varias enfermedades relacionadas con el riesgo cardiovascular, tales como insuficiencia cardiaca (6,7% de los pacientes), cardiopatía isquémica (17,3%), fibrilación auricular (14,3%), ictus (4,7%), o enfermedad arterial periférica (6,9%). Murieron 51 pacientes. Aunque la edad avanzada fue el factor principal implicado en el desarrollo de todas estas complicaciones y de la mortalidad, es un hallazgo relevante que los niveles bajos de colesterol se relacionaron con el desarrollo de cardiopatía isquémica y con la mortalidad general. Además, el consumo de etanol se relacionó con la incidencia de la enfermedad arterial periférica.
