INTRODUCCIÓN

El dolor en el cáncer es habitualmente el síntoma más debilitante y el más difícil de tratar en los pacientes oncológicos. Puede ser debido al propio tumor o secundario a tratamientos antitumorales, que van desde la cirugía, la radioterapia o la quimioterapia. La prevalencia del dolor llega hasta el 80 % en estadios avanzados, con una alta incidencia de dolor severo, mientras que un tercio de supervivientes al cáncer refieren dolor, sumado a que hay pacientes que sufren dolor crónico previo al diagnóstico de cáncer.

El tratamiento farmacológico convencional para dolor moderado a severo incluye el uso de opioides, que aun siendo eficaces están muy relacionados con efectos secundarios y empobrecimiento de la calidad de vida de los pacientes. Existen terapias no farmacológicas que pueden ayudar a controlar mejor el dolor, como la medicina china tradicional (acupuntura), terapias físicas (frío, calor, TENS), técnicas cuerpo-mente (masaje terapéutico, meditación, hipnosis) técnicas intervencionistas, intervenciones psicológicas y psicosociales. A pesar de que los cannabinoides tienen evidencia moderada para el tratamiento del dolor crónico, su esquema de clasificación 1 en drogas por los gobiernos y la falta de evidencia sobre eficacia, seguridad y tolerancia en esta población tan heterogénea como son los pacientes oncológicos hace que este tratamiento quede relegado a un uso compasivo ¹. No obstante, la aceptación social de la utilización del cannabis está creciendo, como reflejan encuestas, donde muestran que un 18,3 % de los pacientes oncológicos consumen cannabis ², o estudios como el de Canadá, realizado antes de la legalización de la marihuana, donde se demostró que el 18 % de los pacientes consumían cannabis para alivio del dolor y otros síntomas relacionados con el cáncer ³. Desgraciadamente, y a pesar de que el 80 % de médicos hablan de cannabis con sus pacientes, solo el 30 % siente estar realmente informado para recomendar su uso. Por ello, es fundamental acelerar los estudios científicos para lograr contestar a la creciente demanda de la sociedad ⁴. Solo entonces médicos y pacientes tendrán datos suficientes sobre seguridad y eficacia como para integrar la información relacionada con los síntomas del paciente, tipo de cannabis, vías de administración y preferencia, dosis, duración y efectos adversos.

El cannabis, además del dolor y a pesar de contar con escasos ensayos clínicos aleatorizados, parece tener resultados prometedores en el alivio de otros síntomas muy prevalentes en cáncer, como son las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, la falta de apetito, la depresión o el insomnio. Todos estos síntomas tienen un impacto considerable en la calidad de vida de los pacientes, y la mayoría aparecen en conocidas escalas de medición, como la Edmontom Symptom Assessment Scale (ESAS), como factores que pueden influir positiva o negativamente en la percepción del dolor de los pacientes oncológicos. En esta sección vamos a desarrollar los síntomas más comunes en el cáncer, que han sido estudiados bajo la influencia de los cannabinoides con un resumen de estudios clínicos y preclínicos de cannabis en pacientes oncológicos.

DOLOR

Más de la mitad de los pacientes oncológicos padecen dolor de intensidad moderada a severa. Aunque los opioides son el tratamiento farmacológico de primera línea, se necesitan alternativas a su uso debido a que pueden producir efectos secundarios importantes, riesgo de dependencia y adicción, e ineficacia en casos de dolor refractario oncológico.

La etiología del dolor relacionado con el cáncer es compleja y poco comprendida. Se presenta debido a la interactuación entre el cáncer y las neuronas sensoriales periféricas (nociceptores), además de los cambios morfológicos, psicológicos e inmunológicos que causan la sensibilización del sistema nervioso periférico y central, a la vez que se incrementa la actividad espontánea. Estos síntomas varían dependiendo del tipo y localización del tumor. Existe evidencia de que los cannabinoides pueden influir tanto en la sensación (traducción de las señales en el sistema nervioso) como en la percepción del dolor (experiencia de los síntomas) ⁵. Los nociceptores contienen receptores CB1, permitiendo a los cannabinoides ejercer un efecto analgésico directo mediante la modulación de la actividad nociceptora en la periferia (sensación). Los receptores CB1 y CB2, a través del sistema nervioso e inmune, permiten mecanismos paralelos para que los cannabinoides modulen la sensación de dolor. Además, hay evidencia de que los cannabinoides pueden potenciar el efecto analgésico de los opioides, permitiendo así reducir las dosis empleadas ⁶. En un estudio retrospectivo de 244 consumidores de cannabis medicinal para dolor crónico, cannabis se asoció con un 64 % de reducción del uso de opioides, con menos efectos secundarios y mejor calidad de vida ⁷. Sin embargo, en un ensayo clínico aleatorizado a 3 brazos para dolor oncológico (THC:CBD vs. THC vs. placebo) no demostró una reducción de la dosis de opioides en ninguno de los brazos durante las 2 semanas del estudio ⁸. No obstante, en 2017, la Academia Nacional de Ciencias publicó que actualmente no hay evidencia para recomendar el cannabis a favor o en contra para el tratamiento de la adicción ⁹.

Estudios preclínicos demuestran que agonistas de receptores cannabinoides pueden reducir la conducta dolorosa relacionada con el cáncer, aunque no está claro a través de qué receptores ¹⁰.

En cuanto a estudios clínicos, Bar-Lev Schleider y cols. mostraron que el 52,9 % de sus pacientes oncológicos tenían dolor de intensidad 8-10, mientras que solo el 4,6 % tenía esa intensidad del dolor tras 6 meses consumiendo cannabis ¹¹. Como no había grupo control, no es posible saber si el cannabis reducía per se el dolor u otros factores como el tiempo podían influir en la respuesta. Fallon y cols. publicaron 2 ensayos clínicos aleatorizados con pacientes oncológicos con dolor refractario al tratamiento estándar, donde el grupo tratado con CBD:THC no experimentó mejoría comparado con el grupo control, si bien un subgrupo analizado de pacientes de EE. UU. sí que lo experimentó ¹².

En 2017 se publicó una revisión de estudios clínicos comparativos, desde pequeños estudios piloto conducidos en 1975 a ensayos clínicos aleatorizados de 2014, que evaluaban la eficacia de terapias basadas en cannabis con THC y CBD en reducir el dolor asociado al cáncer ¹³. Esta revisión de la literatura encontró únicamente 5 estudios que evaluaban cápsulas de aceite de THC, espráis oromucosos de THC:CBD (nabiximol) o espráis oromucosos de THC en el control del dolor oncológico. Se usaron una variedad de dosis de THC (2,7-43,2 mg/d) y CBD (0-40 mg/d). Dosis altas de THC se relacionaron con mayor dolor en algunos estudios. Un estudio encontró un alivio significativo del dolor con dosis al menos de 2,7-10,8 mg de THC en combinación con 2,5-10,0 mg de CBD; sin embargo, la evidencia no era clara sobre qué dosis altas podrían obtener un mayor alivio. Algunos estudios reportaron efectos adversos como somnolencia, hipotensión, confusión y náuseas/vómitos. Existe evidencia de que el cannabis medicinal puede reducir el dolor neuropático en pacientes con cáncer avanzado, pero el número de estudios es muy limitado. Ante estos resultados, las guías de la sociedad americana de oncología clínica (ASCO) concluyen que la evidencia es insuficiente para recomendar el uso del cannabis medicinal como terapia de primera línea en dolor oncológico, aunque puede ser considerado como analgésico adyuvante en dolor refractario ¹⁴.

Existen importantes limitaciones en la literatura relacionada con el cannabis y el dolor oncológico, empezando por la heterogeneidad de las manifestaciones con características complejas que cambian durante la progresión de la enfermedad y el tratamiento. Varios estudios comparativos tienen un tamaño muestral pequeño, sin que se haya establecido todavía una dosificación adecuada para el control de síntomas sin aparición de efectos adversos. Además, los estudios realizados en EE. UU. utilizando plantas del cannabis se desarrollan en el Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA), donde la concentración bioactiva difiere de la que se ofrece en los dispensarios, con un posible efecto placebo sobre los pacientes.

NÁUSEAS Y VÓMITOS

Las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ) son muy prevalentes, debido a que son provocados por regímenes quimioterápicos muy utilizados y clasificados como altamente o moderadamente emetógenos. Generalmente los fármacos antieméticos son muy eficaces previniendo los vómitos, pero no ocurre lo mismo con las náuseas, ya que un 40-70 % de los pacientes manifiesta náuseas secundarias a la quimioterapia a pesar de un tratamiento antiemético adecuado ¹⁵.

El mecanismo por el cual se producen NVIQ es bien conocido. Los agentes quimioterápicos promueven el exceso de secreción de serotonina desde las células enterocromafines del tubo digestivo, con elevadas concentraciones de serotonina unida al receptor 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3) sobre aferencias del nervio vago, que manda información de este exceso de químicos al cerebro, provocando directamente la emesis. Además, la toxicidad en las células enterocromafines puede conducir a la muerte celular, provocando mayor exceso de serotonina y otras sustancias secretadas, sensibilizando así el nervio vago y provocando náuseas prolongadas y vómitos.

Los agentes antieméticos más usados en cáncer son los antagonistas del receptor 5-HT3, y los cannabinoides también inhiben este receptor directamente. Se cree que el CBD puede actuar como un modulador del receptor 5-HT3 y agonista indirecto de autoreceptores 5-HT1A, quienes en última instancia reducen la disponibilidad de 5-HT3 ¹⁶.

Cada vez hay más estudios preclínicos que sugieren que el sistema endocannabinoide juega un papel importante en la regulación de las náuseas y vómitos. Los receptores CB1 y CB2, localizados en el tejido cerebral y en el digestivo, están asociados al control emetógeno en ratas, ratones y otros animales. Hay estudios que concluyen que el THC reduce los efectos eméticos del cisplatino en musarañas y otros donde la supresión de vómitos inducida por CBD puede ser revertida con antagonistas 5-HT1A, lo que sugiere que el efecto antiemético del CBD puede ser activado por estos autoreceptores ¹⁷. Por otro lado, la sustancia P, que se activa al inicio de un estímulo nociceptivo parece jugar otro papel en las NVIQ. Estudios preclínicos muestran cómo el THC aumenta los niveles de sustancia P en el cerebro de ratas adultas, al igual que ocurre en la médula espinal con la estimulación de receptores CB1 ¹⁸.

Dentro de la escasez de estudios clínicos recientes, ya que la mayoría fueron realizados en los años 70 y 80, existe uno de Duran y cols., controlado aleatorizado con 16 pacientes que presentaban NVIQ a pesar de tratamiento antiemético adecuado, donde se comparó el uso de espray oromucoso de THC/CBD frente a placebo, con un mejor control de síntomas en el grupo tratado ¹⁹. En otro estudio anterior, Meiri y cols. aleatorizaron pacientes que recibían regímenes quimioterápicos emetógenos (n = 64) a tomar dronabinol (THC sintético), ondansetrón, ambos o placebo. Dronabinol fue igual de efectivo que el ondansetrón en prevenir las NVIQ, sin efectos aditivos en la combinación, y ambos fueron más eficaces que el placebo.

Con estos datos, y de estudios previos, se puede concluir que existe evidencia para que los cannabinoides orales sean efectivos en la prevención y tratamiento de las NVIQ. No obstante, hay que hablar de las limitaciones, ya que la mayoría de los estudios fueron realizados hace 4 décadas y no fueron comparados con regímenes antieméticos más modernos. Además, y paradójicamente, en consumidores habituales de altas dosis de cannabis existe el síndrome de hiperemesis cannabinoide, consistente en ciclos de vómitos intratables, donde la etiología no está del todo clara, pero se sospecha que el sistema endocannabinoide esté involucrado ²⁰.

La ASCO congregó un panel de expertos que concluyó que "la evidencia continúa siendo insuficiente para recomendar el uso de marihuana medicinal para la prevención de las NVIQ" ²¹. Una de las razones de la falta de datos concluyentes es debido a las barreras en el estudio de los efectos terapéuticos del cannabis en EE. UU., ya que sigue siendo clasificado como sustancia de abuso de nivel 1, y únicamente puede ser estudiado desde el Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA) a través del dronabinol (THC sintético), habiendo escasos ensayos clínicos donde se comprueba la utilidad de la planta de la marihuana en relación a las NVIQ ²². De hecho, hay dos estudios donde se usaba el cannabis solo si el dronabinol había fracasado, y otro que comparaba cannabis frente a dronabinol en un crossover de 20 pacientes oncológicos, sin que la mayoría tenga preferencia por uno u otro.

NEUROPATÍA PERIFÉRICA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA (NPIQ)

La NPIQ es un efecto adverso serio que en muchos casos limita la dosis de QT utilizada. Un metanálisis reciente encontró que la prevalencia de NPIQ es del 68,1 % en el primer mes, del 60 % a los 3 meses y del 30 % a los 6 meses o más ²³. Los agentes más involucrados son los derivados del platino y del taxano. La neuropatía inducida por cisplatino es irreversible, y la relacionada con los taxanos se resuelve, pero puede persistir durante años en el 30 % de los pacientes.

El mecanismo exacto de la NIPQ y el de la acción de los cannabinoides sobre la reducción de los síntomas es desconocido. Hay estudios en ratas donde agonistas CB1/CB2 la hiperalgesia térmica y alodinia táctil inducida por placitaxel, efecto revertido por un antagonista CB1, lo que sugiere un papel del receptor CB1 en la NPIQ ²⁴. Resultados similares se muestran con alodinia mecánica inducida por vincristina ²⁵. La administración consecutiva de CBD tras placitaxel previene el desarrollo de alodina mecánica y fría ²⁶. Este efecto es revertido por antagonista 5-HT, pero no antagonista CB1/CB2, lo que sugiere un mecanismo compartido con las NVIQ.

En cuanto estudios clínicos de cannabis medicinal y NPIQ, hay muy poca literatura al respecto. Lynch y cols., en 2014 ²⁷, desarrollaron un ensayo clínico aleatorizado crossover en 18 pacientes donde utilizaban nabiximol frente a placebo, sin lograr diferencias significativas entre ambos grupos. Sin embargo, el análisis de respondedores mostró que había 5 participantes que redujeron la intensidad del dolor en 2 puntos o más, lo que significaba según este estudio que el NNT era de 5. Waissenwrin y cols. ²⁸ realizaron un análisis retrospectivo en 2021 que incluía 513 pacientes que iban a someterse a QT con oxaliplatino. La mitad de ellos fueron tratados con cannabis medicinal (un subgrupo antes de inicio de la QT y otro después del tratamiento) y la otra mitad no, con un desarrollo de NPIQ de 15,3 % en pacientes tratados frente a un 27,9 % del grupo control, sugiriendo un efecto protector del cannabis. Además, los pacientes tratados con cannabis antes del oxaliplatino tuvieron mayor efecto protector que los que lo iniciaron después.

La NPIQ es un síntoma muy difícil de tratar, sin conocer a día de hoy si los efectos del cannabis son debidos a su acción en los nervios periféricos reduciendo el daño, a su acción en el SNC reduciendo la hipersensibilización, a ambos o a otros mecanismos. Tampoco hay evidencia robusta para saber si es más efectiva la prevención primaria o el tratamiento posterior.

ANOREXIA Y PÉRDIDA DE APETITO

Los endocannabinoides regulan el comportamiento alimenticio a través de vías bioquímicas en el cerebro y la periferia: hipotálamo, romboencéfalo, sistema límbico, tracto intestinal y tejido adiposo ²⁹. Estas vías modulan péptidos involucrados en la regulación del apetito (grelina, leptina, melanocortinas). Los endocannabinoides AEA y 2-AG estimulan el apetito en ratas, mientras anatagonistas de CB-1 lo atenúan ³⁰.

Muchos consumidores de cannabis conocen el estímulo que provoca en el apetito. La mayoría de los estudios están realizados en pacientes no oncológicos. Uno de los ensayos clínicos aleatorizados más largos en cáncer fue realizado con dronabinol en 469 adultos con pérdida de peso ³¹. Se estudió dronabinol 2,5 mg, el agente progrestacional acetato de megestrol 800 mg, o ambos. El apetito aumentó en el 49 % de los que consumieron dronabinol, el 75 % del grupo de megestrol y el 66 % de los que recibían ambos. Pero únicamente se consiguió un aumento de peso de más del 10 % en el 3 % de los pacientes con cannabinoides, comparado con un 11 % del grupo de megestrol. Dronabinol no fue efectivo en ayudar al aumento de peso a pesar de incrementar el apetito. Nabilone tampoco obtuvo mejores resultados en un estudio comparativo con placebo en 47 pacientes con cáncer de pulmón microcítico, tratados durante 8 semanas ³². A pesar del aumento de ingesta calórica y de carbohidratos en el grupo de nabilone, no hubo diferencias significativas en cuanto a peso comparado con el grupo control. Otro estudio reciente investigó cápsulas de aceite con THC al 9,5 % y CBD al 0,5 % tomadas 2 veces al día durante 6 meses en pacientes con cáncer avanzado y anorexia-caquexia. De los 17 pacientes, solo 6 completaron el estudio debido a efectos adversos. De estos 6, 3 tuvieron un 10 % de aumento de peso ³³.

Se puede concluir que, debido a que en estos estudios no se estudia la planta botánica, el aumento de apetito no se traduce en un aumento de peso. No obstante, el cannabis necesita de más estudios en pacientes con cáncer debido a sus efectos antieméticos y en el apetito, que pueden influir en la calidad de vida de los pacientes.

EL CANNABIS COMO AGENTE ANTICANCEROSO

La evidencia de que los cannabinoides parecen tener efectos antitumorales va en aumento con estudios in vitro y modelos animales, pero aún no se ha demostrado de manera convincente en humanos. Uno de los primeros artículos se publicó en el Journal of the National Cancer Institute, con investigadores de la Universidad de Virginia, que encontraron que delta-9-THC, delta-8-THC y cannabinol inhibían las células de Lewis del adenocarcinoma de pulmón in vitro y en ratones ³⁴. CBD falló en frenar el crecimiento tumoral, incluso parecía potenciarlo. Desde esta publicación, muchos estudios se han desarrollado en Europa, y sobre todo en Israel, que incluyen variedad de tumores como gliomas, linfomas, melanomas, pulmón, mama, páncreas y colorrectal. Sin embargo, la Academia Nacional de Ciencias, Ingeniería y Medicina concluyó en una publicación que "no existe evidencia o es insuficiente para concluir que el cannabis tiene actividad antitumoral y se necesitan metanálisis y ensayos clínicos de alta calidad en pacientes", y eso que dicha publicación incluía un metanálisis de 34 estudios preclínicos en gliomas donde todos, excepto uno, mostraron que los cannabinoides mataban selectivamente las células tumorales sin afectar a las neuronas sanas ⁹. Este efecto se ha evidenciado en diferentes estudios y el responsable es el receptor CB1, cuya interacción da lugar a autofagia e incremento de apoptosis celular. Además, los endocannabinoides han demostrado inhibir el factor de crecimiento vascular endotelial, frenando la angiogénesis. Otros estudios in vitro han revelado que los cannabinoides inhiben la metaloproteinasa 2 que permite a las células cancerígenas ser invasivas y dar metástasis.

En cuanto estudios clínicos, se han publicado series de casos sobre el tema. En un estudio con pacientes con cáncer cerebral que recibieron cannabidiol, además del tratamiento estándar, hubo una regresión tumoral espontánea en 2 de los casos ³⁵. Hay 2 publicaciones de series de casos acerca del efecto antitumoral del CBD. En una, 119 pacientes de una clínica de Londres fueron tratados con aceite CBD durante 4 años, en ciclos de 10 mg 2 veces al día durante 3 días, con 3 días de descanso ³⁶. Hubo un 92 % de respondedores en pacientes con tumores sólidos, aun sabiendo que la mayoría se encontraban bajo tratamientos antitumorales convencionales (solo 28 recibieron únicamente CBD, pero no hay datos sobre los resultados). La otra publicación muestra a 9 pacientes con glioblastoma en Viena que recibieron fito-CBD a dosis de 400 mg al día, además de tratamiento estándar, resección quirúrgica y radio-quimioterapia ³⁷. La media de supervivencia en estos pacientes fue de 22,3 meses, comparado con la media global que es de 14 a 16 meses.

Conociendo la gran cantidad de receptores CB1 que hay en el cerebro, tiene sentido animar a estudios sobre tratamientos basados en cannabis para tumores del sistema nervioso central. Un estudio de 9 pacientes con glioblastoma fue desarrollado en las Islas Canarias, donde se administraban 20 a 40 mcg de THC directamente en la zona tumoral durante 15 días, bien tolerado, pero sin diferencias en cuanto a supervivencia ³⁸. Recientemente, un ensayo clínico en fase 1B sobre nabiximol frente a placebo en pacientes con glioblastoma mostró que la supervivencia a 1 año fue del 83 % en el grupo de nabiximol frente al 44 % del grupo placebo, aunque la muestra era muy pequeña ³⁹.

CONCLUSIONES

La evidencia hasta la fecha sobre los efectos antitumorales de los cannabinoides y sus posibles beneficios sobre síntomas relacionados con el cáncer, a pesar de las barreras botánicas y de estudio, hacen que el cannabis pudiera ser útil en regímenes estándares de tratamiento en pacientes oncológicos. A pesar de los resultados prometedores en estudios preclínicos, se necesitan más estudios clínicos bien diseñados para poder sacar conclusiones más firmes al respecto.