ORIGINALES

 

Actualización de la estabilidad de los medicamentos citostáticos y otras mezclas intravenosas aplicando la metodología de la matriz de riesgo para la elaboración de medicamentos estériles

Update of the stability of drugs cytostatic drugs by applying the methodology of the matrix of risk for the manufacture of sterile drugs

 

 

Ángela Usarralde-Pérez, Piedad Toro-Chico and Montserrat Pérez-Encinas

Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid. Spain.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Objetivo: Establecer unos plazos de validez de los viales abiertos y/o reconstituidos y de las mezclas citostáticas según su estabilidad fisicoquímica, el nivel de riesgo y los requisitos de preparación asignados por la matriz de riesgo de la Guía de Buenas Prácticas de Preparación de Medicamentos en los Servicios de Farmacia Hospitalaria.
Método: Se elaboró una tabla de estabilidades con los medicamentos citostáticos. Los datos de estabilidad fisicoquímica se obtuvieron de fichas técnicas y revisiones bibliográficas. El nivel de riesgo fue asignado por la matriz de riesgo en función de los requisitos de cada preparación. Cuando la estabilidad fisicoquímica era igual o superior a la indicada por la matriz, se asumieron los plazos de validez de la matriz; en caso contrario, los plazos de validez coincidieron con el periodo máximo de estabilidad fisicoquímica.
Resultados: Se revisaron 61 fármacos. Se asumió el plazo de validez físico-química en el 45,9% de los viales abiertos/ reconstituidos y en el 50,8% de las mezclas citostáticas, y el indicado por la matriz de riesgo en el resto, respectivamente. Según la matriz, el nivel de riesgo fue medio en todos los medicamentos citostáticos salvo en uno, que resultó de riesgo alto. Ningún medicamento resultó de riesgo bajo.
Conclusiones: Para asignar el plazo de validez de los viales abiertos/reconstituidos y de las mezclas citostáticas no solo es necesario tener en cuenta los datos de estabilidad físico-química, sino también el nivel de riesgo y los requisitos de preparación, permitiendo unos plazos de validez más adecuados.

Palabras clave: Estabilidad; Medicamento citotóxico; Matriz de riesgo; Preparación de medicamentos.

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ABSTRACT

Objective: To establish limits of validity to opened or reconstituted vials and cytostatic mixtures according to their physico-chemical stability and the level of risk and preparation requirements. The level of risk and preparation requirements were assigned by the risk matrix the Guide of Good Practice of Preparation of Drugs in Hospital Pharmacy Services.
Method: A table of stabilities of cytostatic drugs was developed. Physicochemical stability data were obtained from data sheets and literature reviews. The level of risk was assigned by the matrix of risk depending on the requirements of each preparation. When the physico-chemical stability was equal to or higher than indicated by the matrix, it is assumed the terms of validity of the matrix; otherwise, validity periods coincided with the peak period of physicochemical stability.
Results: 61 drugs were reviewed. It was assumed the chemical term of validity in 45.9% of opened/reconstituted vials and 50.8% of cytostatic mixtures, and indicated by the risk in the rest array, respectively. According to the matrix, the level of risk was medium in most of cytostatic drugs. Only one preparation was high risk. No preparation obtained low-risk.
Conclusions: To assign the term of validity of opened/reconstituted vials and cytostatic mixtures not only it is necessary to consider physical and chemical stability. The level of risk and preparation requirements are also important, allowing more adequate validity periods.

Key words: Stability; Cytotoxic drug; Risk matrix; Drug preparation.

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Aportación a la literatura científica

El presente artículo proporciona datos de estabilidad de medicamentos citostáticos teniendo en cuenta tanto la información de la estabilidad físico-química, así como el nivel de riesgo y requisitos de cada preparación.

Gracias a la matriz de riesgo de la Guía de Buenas Prácticas de Preparación de Medicamentos en Servicios de Farmacia Hospitalaria, se obtienen plazos de validez que permiten adecuar los tiempos según los requerimientos de cada medicamento.

 

Introducción

La estabilidad de los medicamentos en la práctica clínica es un área de interés por su repercusión en la centralización de la elaboración de mezclas parenterales en los Servicios de Farmacia Hospitalaria (SFH) para obtener la máxima seguridad y eficiencia^1,2.

Gran parte de los medicamentos estériles comercializados por la Industria farmacéutica para administración parenteral necesitan ser manipulados y acondicionados previamente antes de su administración al paciente³. La preparación de medicamentos estériles, que comprende los procedimientos de reconstitución, dosificación, mezclado, dilución, identificación y acondicionamiento, debe realizarse de conformidad con un sistema apropiado de garantía de calidad, como se indica en las Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos (GMPs), aplicando la gestión de riesgos para la calidad⁴. Las guías de buenas prácticas internacionales^2,5,6 señalan que la preparación de medicamentos estériles en los SFH se debe realizar en cabinas de flujo laminar dentro de zonas limpias controladas cumpliendo criterios de higiene, indumentaria del personal, y con los controles de calidad y microbiológicos previamente definidos. El farmacéutico de hospital es el responsable directo de que, durante todo el proceso de preparación, se garantice que se cumplen los requerimientos de calidad, teniendo en cuenta los riesgos asociados al medicamento, al área de elaboración y al paciente. La conservación adecuada de los medicamentos es un requisito imprescindible para que éstos mantengan sus propiedades físico-químicas y farmacológicas especialmente en aquellos que necesitan condiciones especiales de almacenamiento^7,8. La principal finalidad es mantener la eficacia y mejorar la seguridad de los medicamentos, ya que fuera de las condiciones adecuadas de conservación, pueden sufrir disminución de su potencia y de su seguridad debido a la toxicidad de los posibles productos de degradación^9,10.

En el campo de la Oncología y de la Hematología Oncológica, en los últimos años, se han registrado e incorporado a la práctica clínica un gran número de medicamentos citostáticos de alto impacto económico con datos de estabilidad limitados por diversas razones¹. Frecuentemente, los datos de estabilidad resultan contradictorios o insuficientes, y aunque los nuevos citostáticos se acompañan de información al respecto, no sucede lo mismo con los que llevan muchos años en el mercado. Además, la Industria Farmacéutica no suele ampliar los estudios de estabilidad tras la comercialización del medicamento, estando sólo disponibles los exigidos para su autorización y registro (la mayoría de los laboratorios farmacéuticos no proporcionan datos de estabilidad superiores a 24 horas según lo indicado en sus fichas técnicas, limitando la estabilidad experimental o el plazo de estudio por motivos de posible contaminación microbiológica)¹¹. A esto se añade la dificultad que supone el llevar a cabo estudios de estabilidad en el propio servicio de farmacia por las necesidades de utillaje y puesta a punto de técnicas analíticas.

La Guía de Buenas Prácticas de Preparación (GBPP) de medicamentos en los SFH¹² propone una matriz de riesgo para preparaciones estériles con el fin de determinar el nivel de calidad en el proceso de preparación. El nivel de riesgo obtenido por la matriz de riesgo condiciona tanto los requerimientos de la zona de elaboración como los plazos de validez y las condiciones de conservación del preparado¹³.

El objetivo de este estudio es establecer unos plazos de validez a los viales abiertos y/o reconstituidos y a las mezclas citostáticas según su estabilidad fisicoquímica y el nivel de riesgo y requisitos de preparación, asignados por la matriz de riesgo de la GBPP.

 

Métodos

El estudio de medicamentos se ha llevado a cabo en el SFH de un hospital general de 400 camas. Actualmente, todas las preparaciones citostáticas se elaboran en la sala limpia dotada de cabina de seguridad biológica tipo II B, en ambiente controlado, y con el equipo de protección individual adecuado. De esta manera, se evita, en la medida de lo posible, la manipulación de medicamentos citostáticos en las unidades de enfermería del hospital de día o de la planta de hospitalización. La preparación de medicamentos citostáticos incluye operaciones de reconstitución de viales, transferencias del medicamento al vehículo compatible, mezclas de medicamentos en un mismo vehículo, etiquetado de las preparaciones y acondicionamiento de las mismas.

Para establecer los plazos de validez adecuados, se ha tenido en cuenta la estabilidad fisicoquímica y el nivel de riesgo y requisitos de cada preparación, asignados por la matriz de riesgo definida según la GBPP. De cada fármaco se han recogido los siguientes datos sobre una tabla: principio activo, descripción de la especialidad farmacéutica, reconstitución del vial, vehículo compatible con la mezcla citostática y concentración, datos de estabilidad fisicoquímica (tanto del vial abierto/reconstituido como de la mezcla), combinación de letras obtenidas de la matriz de riesgo, nivel de riesgo asignado por la matriz y requisitos de conservación según matriz. El tiempo máximo de uso para poder reutilizar una fracción sobrante de un vial depende de su estabilidad físico-química y su estabilidad microbiológica que se asigna a través del análisis de riesgo determinado por la matriz de riesgo¹².

Para la obtención de los datos de estabilidad físico-química, se ha revisado información disponible en Stabilis^®, Pubmed^®, Lexicomp^® y fichas técnicas.

Según la matriz de riesgo para preparados estériles¹² (Tabla 1), los criterios de decisión para la evaluación de riesgos se agrupan en 6 categorías: proceso de preparación, vía de administración, perfil de seguridad, unidades preparadas, susceptibilidad de contaminación microbiológica y distribución de la preparación. A cada criterio de decisión, la matriz asigna un factor alfabético de graduación que va desde la A hasta la D, obteniéndose una combinación de 6 letras que lleva a la clasificación del riesgo en tres niveles: alto, medio y bajo (Tabla 2).

El nivel de riesgo obtenido por la matriz de riesgo establece las condiciones de la zona de preparación, conservación y los plazos de validez de la preparación (Tabla 2). En el caso de preparaciones estériles, realizadas en entorno controlado y de riesgo bajo, se recomienda asignar un plazo de validez de 14 días en frigorífico o 48 horas a temperatura ambiente; a las de riesgo medio, 9 días en frigorífico o 30 horas a temperatura ambiente; y a las de riesgo alto, 3 días en frigorífico o 24 horas a temperatura ambiente. Para asegurar la correcta conservación de los viales manipulados y mezclas preparadas que requieren almacenamiento en frigorífico, se dispone de un frigorífico destinado a tal fin en la propia sala de la cabina.

Asumiendo una monitorización regular del entorno y del proceso como parte esencial de la garantía de calidad de los productos de preparación estéril, la monitorización microbiológica tiene un papel muy importante en ausencia de controles sobre el producto terminado¹². Para garantizar la calidad del entorno, se llevan a cabo controles microbiológicos periódicos del aire de las cabinas de flujo laminar. Para validar la técnica del proceso aséptico se realiza periódicamente un procedimiento adaptado del capítulo Media-Fill Test de la USP797 para preparaciones con riesgo medio¹³.

En el presente estudio, se han asumido los plazos de validez de la matriz siempre que la estabilidad fisicoquímica sea igual o superior a la indicada por la matriz; en caso contrario, los plazos de validez han coincidido con el periodo máximo de estabilidad fisicoquímica de la preparación. En aquellos casos en los que no se ha encontrado información de estabilidad fisicoquímica, puesto que el medicamento se encontraba en solución, el plazo de validez ha sido determinado únicamente por la matriz.

 

Resultados

Se ha analizado el plazo de validez de 61 medicamentos citostáticos. Los datos recogidos de cada medicamento figuran en la Tabla 3 - Guía estabilidades citostáticos. En las dos últimas columnas, se detallan las recomendaciones de estabilidad, tanto de los viales abiertos/reconstituidos como de las mezclas, que se van a adoptar en nuestro hospital.

Se ha asumido el plazo de validez físico-químico en el 45,9% de los viales abiertos/reconstituidos y el 50,8% de las mezclas citostáticas, y el indicado por la matriz de riesgo en el 54,1% y el 49,2%, respectivamente.

De los 61 medicamentos, 19 de sus viales (aflibercept, carboplatino, cisplatino, cladribina, doxorubicina, epirubicina, fludarabina, fluorouracilo, folinato, gemcitabina, irinotecan, metotrexato, oxaliplatino, pertuzumab, rituximab, topotecán, vincristina, vinflunina y vinorelbina), todos ellos en solución, han sido determinados únicamente por matriz debido a la falta de información de estabilidad físico-química.

Según la matriz de riesgo, se ha obtenido un nivel de riesgo medio en el 98,4% de los medicamentos, asignándoles el periodo de validez de la matriz a los casos de los viales y las mezclas de bevacizumab, bortezomib, cabazitaxel, cisplatino, citarabina, cladribina, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, eribulina, etopósido, gemcitabina, irinotecán, metotrexato, mitoxantrona, paclitaxel, panitumumab, pemetrexed, pentostatina, topotecán, vindesina y vinorelbina. La única preparación de riesgo alto ha sido citarabina liposomal (intratecal), a la que se le ha asignado la estabilidad fisicoquímica disponible. No se ha obtenido ninguna preparación de riesgo bajo.

 

Discusión

La preparación de medicamentos citostáticos es una actividad fundamental en los SFH, especialmente por su complejidad y riesgo de manipulación. El objetivo principal debe ser asegurar la máxima eficacia para el paciente, haciendo primar tanto su seguridad como la del manipulador. Asimismo, no hay que olvidar la importancia que conlleva la centralización de la preparación de medicamentos citostáticos, ya que nos permite optimizar los recursos disponibles.

Con el fin de garantizar la correcta conservación de los medicamentos citostáticos, se han establecido unos plazos de validez basados en la estabilidad físico-química y en la matriz de riesgo de la GBPP¹². Para asignar el plazo de validez de los viales abiertos/reconstituidos y mezclas citostáticas, habitualmente se recurre a las fichas técnicas y a revisiones bibliográficas que sólo tienen en cuenta datos de estabilidad físico-química, por lo que el uso de la matriz de riesgo de la GBPP permite llevar a cabo una evaluación más exhaustiva¹⁴.

La mayor parte de los estudios de estabilidad de medicamentos citostáticos^15,16 asumen que los procesos de preparación de medicamentos intravenosos se realizan en ambiente controlado y validado que garantiza la esterilidad del proceso. Sin embargo, preservar la esterilidad hasta el momento de la administración al paciente es difícil, puesto que también hay que considerar otros requisitos como las condiciones de conservación de la preparación¹⁶. Así, el presente estudio pretende asignar unos plazos de validez teniendo en cuenta tanto los estudios de estabilidad como el nivel de riesgo y requisitos de cada preparación.

Entre las ventajas que nos ofrece la aplicación de la matriz de riesgo encontramos poder asignar periodos de validez a los viales, en solución, abiertos y que en muchos casos no disponen de estudios de estabilidad, puesto que la estabilidad físico-química está garantizada hasta su fecha de caducidad. Por otro lado, tanto los viales liofilizados/concentrados que necesitan ser manipulados previamente antes de su dosificación, como las mezclas citostáticas, en ocasiones, tienen estudios de estabilidad físico-química que permitirían seguir usándose durante un amplio intervalo de tiempo (p. ej.: la mezcla de rituximab en suero fisiológico a 1 mg/ml es estable según estudios físico-químicos hasta 3 meses en nevera¹⁷). Así, la matriz de riesgo nos permite adaptar este intervalo a un periodo de validez acorde con el nivel de riesgo y requisitos de la preparación, teniendo en cuenta criterios como la susceptibilidad de contaminación microbiológica, que no está contemplada en los estudios físico-químicos.

Entre las limitaciones encontradas durante el estudio se encuentra la insuficiente disponibilidad de datos de estabilidad físico-química, ya que en algunos casos sólo se dispone de los datos exigidos para la comercialización del medicamento, limitando los tiempos de estabilidad a 24 horas¹¹. Es importante que los laboratorios farmacéuticos realicen estudios de estabilidad físico-química y microbiológica, y que los resultados se incluyan en la ficha técnica, para así disponer de información más accesible y fiable, puesto que la carencia de estudios de estabilidad microbiológica por parte de los laboratorios, ha hecho necesario aplicar la metodología de la matriz de riesgo en nuestro SFH.

En conclusión, con el presente estudio se facilita información sobre el período de validez y conservación de los viales abiertos/reconstituidos y mezclas citostáticas disponibles en nuestro servicio, minimizando de esta forma problemas y consultas ocasionadas. Gracias a la aplicación de la matriz de riesgo, aseguramos unas condiciones de conservación y unos periodos de validez más adecuados, contribuyendo de ésta forma a la gestión de calidad del hospital.

 

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

 

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Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: ausarralde@fhalcorcon.es
(Ángela Usarralde-Pérez).

Recibido el 24 de noviembre de 2015;
Aceptado el 17 de mayo de 2016.