INTRODUCCIÓN

Se define el dolor neuropático como el dolor que aparece como consecuencia directa de una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial a nivel periférico o central ¹. Por su elevada intensidad, cronicidad, capacidad de alterar de forma importante la calidad de vida del paciente y por el alto coste que genera, representa un problema sociosanitario de gran envergadura que atañe a un grupo importante de población (5-8 %) ^{2) (3) (4}. A esto se le suma la frecuente comorbilidad, en forma de alteraciones del sueño, cansancio o pérdida de concentración, y que puede afectar considerablemente el estado de ánimo, la personalidad y las relaciones familiares y sociales del paciente. Ello, junto a la dificultad en el tratamiento, bien por falta de respuesta analgésica o por mala tolerabilidad a los analgésicos utilizados, complica el cuadro clínico ^{5) (6}. Diferentes publicaciones refieren, además, que la mayoría de estos pacientes se encuentran infratratados, lo que aumenta el coste sanitario y la frustración de los profesionales y los pacientes ⁷.

El diagnóstico es prioritario para iniciar un adecuado tratamiento y, aunque no sea dificultoso, requiere un mínimo de tiempo y experiencia. La frecuente y florida sintomatología neurológica, expresando tanto en sintomatología positiva (parestesias, disestesias, hiperalgesia, alodinia) como negativa (hipoestesia, paresia) del sistema nervioso, tiene que hacer sospechar un cuadro de dolor neuropático. Hoy en día la disponibilidad de algunos cuestionarios fáciles específicos para el dolor neuropático periférico ha ayudado en este sentido ⁸.

La venlafaxina fue el primer antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina autorizado en España (año 1995). Está indicada en el tratamiento de episodios depresivos mayores, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico (con o sin agorafobia) y prevención de recurrencias de episodios depresivos mayores ⁹. Aunque no tienen indicación en ficha técnica en el tratamiento del dolor neuropático, hay guías en las que la venlafaxina aparece en primera o segunda línea de tratamiento ^{6) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17}. Posteriormente fueron autorizados en España otros antidepresivos del mismo grupo farmacológico, como duloxetina, solo indicada para el tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos, y desvenlafaxina, sin indicación en dolor neuropático.

El mecanismo de acción antidepresiva de la venlafaxina se asocia con la potenciación de la actividad de los neurotransmisores en el sistema nervioso central ¹⁸. Tanto la venlafaxina como su metabolito activo o-desmetilvenlafaxina (ODV) son potentes inhibidores de la recaptación neuronal de serotonina y noradrenalina y débiles de la recaptación de dopamina. Venlafaxina y ODV no tienen, in vitro, una afinidad significativa por los receptores muscarínicos, histaminérgicos o alfa1-adrenérgicos. Su actividad farmacológica en estos receptores, según hipótesis, está asociada con los diversos efectos anticolinérgicos, sedativos y cardiovasculares observados con otros psicotrópicos. La venlafaxina y ODV no poseen actividad inhibidora de la monoaminooxidasa (MAO) ¹⁹.

La absorción de la venlafaxina es amplia (92 %) y no se modifica por las comidas, es metabolizada en el hígado y ODV es el único metabolito principal. La principal vía de eliminación de la venlafaxina y sus metabolitos es la excreción renal: aproximadamente el 87 % de la dosis se recupera en la orina dentro de las 48 horas como venlafaxina sin cambios (5 %), ODV no conjugada (29 %), ODV conjugada (26 %) y otros metabolitos menores inactivos (27 %).

La unión proteica plasmática de la venlafaxina es del 27 ± 2 %, con concentraciones entre 2,5 a 2215 ng/ml, y de ODV es de 30 ± 12 %, con concentraciones entre 100 y 500 ng/ml, valores que desechan la inducción de interacciones con la venlafaxina. Las concentraciones plasmáticas en estado estable de la venlafaxina y ODV se lograron dentro de los 3 días de la terapia con dosis múltiples.

La cinética del fármaco y su metabolito es lineal con dosis diarias de 75 a 450 mg. La depuración plasmática de la venlafaxina y ODV en estado estable es en promedio de 1,3 ± 0,6 y 0,4 ± 0,2 l/h/kg, respectivamente; y el volumen de distribución en estado estable es 7,5 ± 3,7 y 5,7 ± 1,8 l/kg, respectivamente.

La vida media de eliminación de la venlafaxina y ODV es de 5 ± 2 y 11 ± 2 horas, respectivamente. La edad y el sexo no requieren ajustes en la dosis de la venlafaxina. La enfermedad hepática altera la farmacocinética de la venlafaxina y su metabolito activo prolongando la vida media de eliminación de la venlafaxina un 30 y un 60 %, respectivamente, y disminuyendo su depuración cerca de un 50 y un 30 %, respectivamente, en los pacientes cirróticos. En estos pacientes se requiere ajuste de dosis, siendo recomendable que la dosis diaria total se reduzca en un 50 % en los pacientes con deterioro hepático moderado.

Dado que se evidencia una marcada variación individual en el índice de depuración plasmática entre los pacientes cirróticos, puede ser necesario reducir la dosis más allá del 50 %, y que la misma sea individualizada para cada paciente. La enfermedad renal también prolonga un 50 % la vida media de eliminación de la venlafaxina y reduce su depuración un 24 % en los pacientes con compromiso renal. En pacientes en diálisis, las vidas medias de eliminación de la venlafaxina y de ODV se prolongan en un 180 y un 142 % respectivamente, mientras que el aclaramiento se reduce cerca del 57 y el 56 % respectivamente, comparados con los valores de sujetos normales. Por consiguiente, los pacientes con compromiso renal requieren ajustes de dosis, recomendándose que la dosis diaria total se reduzca en un 25 % en aquellos pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada. En los pacientes sometidos a hemodiálisis, es recomendable que la dosis diaria total se reduzca en un 50 % que la misma no sea administrada hasta que se termine la sesión (4 horas). En los ancianos, no se recomiendan ajustes de dosis. Sin embargo, como con cualquier antidepresivo, debe administrarse con precaución cuando se está individualizando la dosis. Se deben tomar cuidados especiales durante el aumento de la misma ^{9) (20}. En la Tabla I se incluye un resumen de las principales características farmacocinéticas de la venlafaxina.

TABLA I PERFIL FARMACOCINÉTICO DE LA VENLAFAXINA (ADAPTADA DE LAS CITAS ^9,20) 

Las investigaciones indican que la venlafaxina inhibe la recaptación de serotonina en dosis bajas (menos de 100 mg/día), mientras que la recaptación de noradrenalina aumenta en el rango de dosis de 100 a 375 mg/día. Además, la venlafaxina tiene una afinidad 30 veces mayor para la inhibición de la recaptación de serotonina en comparación con noradrenalina ²¹.

Los datos de la literatura sugieren que la venlafaxina es eficaz para el tratamiento del dolor neuropático a dosis de 150 mg/día o mayores ²². Por consiguiente, la venlafaxina en este contexto clínico ha demostrado ser una opción para el tratamiento farmacológico del dolor neuropático.

El perfil de efectos adversos de la venlafaxina debe tenerse en cuenta. Anomalías de la conducción cardiaca e hiponatremia han sido descritas en un pequeño número de pacientes. La hipertensión es también un efecto secundario de la venlafaxina, por lo que la presión arterial debe ser controlada en los pacientes tratados con este fármaco. Además, debe reducirse la dosis de venlafaxina de forma progresiva y lenta durante unas semanas cuando el tratamiento vaya a ser suspendido para evitar el síndrome de discontinuación o retirada ⁶.

En este contexto, decidimos realizar esta revisión con el objetivo principal de proporcionar información actualizada sobre la eficacia de la venlafaxina en el tratamiento del dolor neuropático.

DESARROLLO

Realizamos una búsqueda bibliográfica en diciembre de 2016 en:

Los términos utilizados en la búsqueda bibliográfica fueron: "venlafaxine and pain", "venlafaxine XR and pain", "venlafaxine and neuropathic pain", "venlafaxine and neuropathy", "SNRI and neuropathic pain", "SNRI and neuropathy", "serotonin norepinephrine reuptake inhibitor and neuropathic pain", "serotonin norepinephrine reuptake inhibitor and neuropathy".

Se tuvieron en cuenta solo los artículos científicos que cumplieran los siguientes criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años, la evaluación del dolor neuropático era el principal indicador del tratamiento con venlafaxina, monoterapia solo con venlafaxina, estudios y ensayos clínicos (ensayos controlados aleatorizados, ciegos o no ciegos, prospectivos, retrospectivos y transversales) escritos en inglés que informaran del resultado de la analgesia utilizando una escala para así analizar de forma objetiva la respuesta clínica provocada por la venlafaxina. Los criterios de exclusión fueron: omitir revisiones, informes de series de casos o casos clínicos, estudios no humanos (modelos animales), estudios no escritos en inglés, que utilizaran venlafaxina como terapia complementaria, para el tratamiento del dolor no neuropático o para un trastorno médico no relacionado con dolor.

Incluimos 13 artículos que cumplían dichos criterios. Utilizamos unos "niveles de evidencia" prácticos y fáciles de usar, ya empleados en otras revisiones (Tabla II) ²³.

TABLA II NIVELES DE EVIDENCIA UTILIZADOS EN ESTA REVISIÓN 

De los 13 artículos, 11 presentaban un nivel II y dos artículos un nivel III de evidencia. Los resultados de estos estudios se resumen en las Tabla III y Tabla IV ^{24) (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) (36}.

TABLA III SÍNTESIS DE LOS ESTUDIOS DE VENLAFAXINA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO CON NIVEL II DE EVIDENCIA INCLUIDOS EN ESTA REVISIÓN 

EVA: Escala Analógica Visual. EVV: Escala de Valoración Verbal. NRS: Numeric Rating Scale. NNT: número necesario a tratar. XR: Extended realease. NPSI: Neuropathic Pain Symptom Inventory. BPI: Brief Pain Inventory.

TABLA IV SÍNTESIS DE LOS ESTUDIOS DE VENLAFAXINA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO CON NIVEL III DE EVIDENCIA INCLUIDOS EN ESTA REVISIÓN 

EVA: Escala Analógica Visual. ANOVA: Análisis de varianza. NRS: Numeric Rating Scale.

Se revisaron un total de 13 estudios: once de los estudios fueron aleatorizados controlados, uno fue prospectivo y otro de casos y controles retrospectivo. De los 13 estudios revisados, 11 tuvieron un grupo placebo como comparador. De estos 11 estudios, nueve que compararon la venlafaxina con placebo mostraron una mejoría estadísticamente significativa en la reducción del dolor neuropático, y los otros dos estudios no mostraron diferencias estadísticamente significativas. También hubo cuatro estudios que investigaron la venlafaxina versus otro fármaco, ensayos cara a cara (head to head). Tres de estos estudios no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre venlafaxina, imipramina, gabapentina y pregabalina (Sindrup y cols., Amr y cols., y Razazian y cols., respectivamente). Uno de los estudios, Jia y cols., comparó la venlafaxina con carbamazepina y proporcionó evidencia de que la venlafaxina era superior en el tratamiento del dolor neuropático. Los resultados de este estudio mostraron que la venlafaxina, en comparación con la carbamazepina, producía una reducción significativa de la intensidad del dolor en los días 5, 7, 10, y 14 (p = 0,02, p = 0,03, p = 0,003 y p = 0,001, respectivamente) ²⁹.

DISCUSIÓN

El dolor neuropático es un problema clínico importante e incapacitante, con numerosas opciones de tratamiento farmacológico disponibles. Su manejo constituye un reto para los profesionales sanitarios ³⁷. Si bien hay otros fármacos disponibles, la venlafaxina es, a veces, pasada por alto y, basándonos en los resultados de esta revisión, podría ser utilizada más ampliamente para el tratamiento del dolor neuropático, a pesar de no tener indicación en su ficha técnica.

Es evidente, a partir de los estudios analizados, que la venlafaxina es un fármaco eficaz para el tratamiento del dolor neuropático, ya sea agudo o crónico. Richard y cols. discutieron por qué la venlafaxina no es tan eficaz para el tratamiento del dolor neuropático asociado a una lesión de la médula espinal en comparación con otras entidades clínicas que también cursan con este tipo de dolor. Afirmaron que en las personas con lesión de la médula espinal hay una actividad neuronal espontánea anormal en las neuronas del asta dorsal por encima y por debajo del nivel de lesión, lo cual justificaría en la literatura que este tipo de dolor responda mejor a los agentes que interactúan sobre la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio, como gabapentina. Por lo tanto, las diferencias en la fisiopatología del dolor subyacente serían una razón para la probable ineficacia de la venlafaxina. Sin embargo, es evidente que la mayoría de la bibliografía sobre la venlafaxina y dolor neuropático está centrada en síndromes de dolor neuropático periférico, como la neuropatía diabética ³⁴. En el otro estudio, que no mostró ninguna reducción del dolor con la venlafaxina, Forssell y cols. sugirieron algunas posibles explicaciones para la falta de eficacia en el dolor facial atípico. Una sugerencia fue que la dosis no era lo suficientemente alta (solo 75 mg/día) y tal vez se necesitarían dosis más altas (150-225 mg/día). Los autores también sugirieron que la heterogeneidad del diagnóstico de dolor facial atípico podría haber confundido los hallazgos, ya que no existen unos criterios diagnósticos unificados y definidos de dolor facial atípico ²⁶.

No obstante, cabe señalar también que, en comparación con otros fármacos, la venlafaxina no funcionó mejor, al margen del trabajo de Jia y cols., donde se obtuvo una respuesta más sólida con la venlafaxina en comparación con la carbamazepina. Razazian y cols. demostraron que la venlafaxina era inferior a pregabalina (46,6 y 34,4, respectivamente) en la reducción del dolor neuropático, así como que una proporción estadísticamente significativa de pacientes tratados con pregabalina, fueron mejores respondedores comparados con la venlafaxina (p = 0,004) ³³. No solo venlafaxina era inferior a pregabalina con respecto a eficacia, ya que la venlafaxina tuvo significativamente más efectos adversos comparados con carbamazepina y pregabalina, siendo el número de pacientes que abandonaron el estudio significativamente mayor (p = 0,01) ³³.

Sindrup y cols. estudiaron la venlafaxina en comparación con imipramina, y no encontraron ninguna diferencia estadística en eficacia entre ambos fármacos. Mientras que el NNT (número necesario para tratar) para la imipramina fue de 2,7 (en comparación con 5,2 para la venlafaxina), los autores señalaron que el intervalo de confianza de imipramina fue bastante amplio ²⁵. Amr y cols. también investigaron la venlafaxina "cara a cara" con gabapentina. Como se mencionó, no hubo diferencias entre la venlafaxina y el comparador gabapentina en términos de eficacia, a excepción del alivio del dolor después del movimiento (p < 0,0001). Además, no hubo diferencias en los efectos secundarios entre la venlafaxina y gabapentina, ambos grupos presentaron náuseas, vómitos, mareos y somnolencia ³¹.

A pesar de esto, en general los estudios que compararon la venlafaxina con el placebo en esta revisión demuestran las propiedades analgésicas neuropáticas de venlafaxina y sugieren que los profesionales sanitarios involucrados en el manejo del dolor neuropático deberían considerar este agente. Sin embargo, los estudios que compararon la venlafaxina con otros agentes demostraron que no había ninguna ventaja para el uso de este medicamento.

Una revisión Cochrane publicada en 2010 sobre el uso de antidepresivos en dolor neuropático concluyó que la venlafaxina era eficaz en el tratamiento del dolor neuropático con un NNT de 3,1 para alcanzar un alivio al menos moderado. El NNH (número necesario de pacientes que hay que tratar para que 1 paciente sufra un evento adverso) para efectos adversos mayores (que hacían retirar a un paciente de un estudio) fue de 16,2 ³⁸.

Otra revisión Cochrane más reciente y específica sobre la venlafaxina para el dolor neuropático en adultos, la cual evaluó solo seis ensayos aleatorizados doble ciego, concluye que la evidencia de la eficacia de la venlafaxina en el tratamiento del dolor neuropático es pequeña y que algunos estudios tienen un riesgo de sesgo considerable ²¹. Nuestra revisión incluyó cinco ensayos más debido al hecho de que dos de los ensayos aleatorizados controlados fueron publicados después de esta revisión Cochrane (Razazian y cols., y Richards y cols.). Otro ensayo aleatorizado controlado no fue ciego (Kadiroglu y cols.), por eso tampoco fue incluido en la revisión Cochrane de Gallagher y cols., ya que en la misma solo se incluían estudios ciegos. Kadiroglu y cols. analizaron la respuesta al dolor en dos escalas separadas, la versión corta del cuestionario de McGill y la escala numérica analógica, durante un periodo de ocho semanas ³⁰. La intensidad del dolor mejoró en gran medida en dos semanas, y esta tendencia continuó a las cuatro y ocho semanas del estudio. Este estudio concluyó que la tasa de reducción en la intensidad del dolor fue del 53 % en el grupo de la venlafaxina en comparación con el 22 % en el grupo control (p < 0,05) ³⁰. En consecuencia, consideramos estos resultados como relevantes para ser incluidos en esta revisión.

Otros dos estudios (Amr y cols., y Durand y cols.) fueron ensayos aleatorizados controlados que informaron de resultados tras 10 días de tratamiento con venlafaxina. Gallagher y cols. solo incluyeron en su revisión estudios con resultados después de, al menos, 14 días de tratamiento con la venlafaxina. Amr y cols. estudiaron 150 sujetos con venlafaxina, la cual después de 10 días mostró una reducción significativa en la sensación de quemazón comparado con el control (p = 0,0018), así como en la sensación de dolor punzante en comparación con el control y la gabapentina (p = 0,003 y p = 0,028, respectivamente) ³¹. Durand y cols. también mostraron alivio total del dolor con la venlafaxina en comparación con placebo, 31,3 vs. 5,3 % (p = 0,03), así como una mejora significativa (p < 0,001) en la sensación de alfileres y agujas en pacientes con neurotoxicidad aguda inducida por quimioterapia ³². Si bien estos dos estudios investigaron la respuesta a corto plazo (solo 10 días de tratamiento), estos datos pueden ser relevantes para los clínicos que estén interesados en el manejo de pacientes con dolor neuropático agudo, como ajustes en el postoperatorio inmediato.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que hay efectos secundarios asociados con la venlafaxina que los clínicos debemos conocer. Hay ciertos estudios que han supervisado específicamente los efectos secundarios. Forssell y cols. informaron que la incidencia de efectos adversos fue similar en el grupo de la venlafaxina y en el placebo, pero los participantes que tomaron venlafaxina reportaron mayor boca seca y sudoración en comparación con el grupo placebo ²⁶. Rowbotham y cols. reportaron que las náuseas, la dispepsia, la sudoración y la somnolencia fueron los efectos adversos más comunes en los pacientes que tomaron venlafaxina. Los mismos autores dan pruebas de que el 10 % del grupo placebo, el 9 % del grupo venlafaxina 75 mg y el 12 % del grupo venlafaxina 150 a 225 mg tuvieron un efecto adverso grave ²⁷. Finalmente, Jia y cols. revisaron los efectos secundarios que afectaron al 10 % de los participantes, y que incluyeron molestias gastrointestinales leves, mareos y somnolencia ²⁹.

La bibliografía muestra que el perfil de efectos adversos de la venlafaxina a dosis de 75 mg/día es muy similar a la de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (trastornos gastrointestinales, disfunción sexual). Sin embargo, a mayor dosis los pacientes son más propensos a experimentar efectos adversos secundarios a la inhibición de la recaptación de noradrenalina (aumento de la sudoración, taquicardia, hipertensión y sequedad de la boca) ³⁹. La hipertensión con el uso de la venlafaxina es dependiente de la dosis, con una prevalencia del 0 % con 75 mg diarios, hasta el 13 % cuando a un paciente se le prescribe más de 300 mg/día ⁴⁰.

Además de los efectos adversos, existen interacciones medicamentosas que deben ser consideradas. La venlafaxina, como se ha comentado, es principalmente metabolizada a través del hígado (isoenzimas 2D6, 3A3/4) y, por lo tanto, se pueden producir interacciones medicamentosas, así como ser metabólicamente susceptible al polimorfismo genético (2D6) ⁴¹. Interacciones comunes incluyen: aumento de los efectos tóxicos de los depresores del SNC, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores del CYP2D6 e inhibidores del CYP3A4; sus efectos pueden ser disminuidos por los inductores del CYP3A4 y, debido al riesgo de crisis hipertensiva, está absolutamente contraindicada con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) ⁹.

Los estudios revisados tienen varias limitaciones. En primer lugar, los tamaños de las muestras en algunos de los estudios son relativamente pequeños. En segundo lugar, hay variabilidad en la selección de pacientes; a pesar de que todos tienen dolor neuropático, es evidente que existen variaciones en el tipo de dolor neuropático que, por lo tanto, podrían afectar a los resultados. También hay variabilidad en la metodología de la investigación utilizada, así como los métodos de evaluación (diferentes escalas de calificación del dolor). En tercer lugar, existen incoherencias entre los estudios respecto a las dosis utilizadas, lo que podría influir en los resultados, ya que es difícil informar de hallazgos concluyentes con la variación de las dosis de medicación empleadas. Cuarto, hay variación en el tiempo en que se administró la venlafaxina, así como en el periodo de seguimiento que varía de un estudio a otro, siendo otra inconsistencia al informar los resultados de los estudios. Por último, cabe señalar que la bibliografía en esta área específica es bastante limitada, con solo 13 estudios disponibles para el análisis y pocos datos empíricos.

CONCLUSIONES

La venlafaxina, aunque no tiene indicación, es un fármaco seguro y bien tolerado para el tratamiento sintomático del dolor neuropático y, aunque la evidencia actual es sugestiva de su eficacia, es necesario seguir investigando para ampliar estos hallazgos. A pesar de que pueda no ser beneficiosa sobre otros fármacos alternativos, hay datos que demuestran que la venlafaxina debe considerarse como un agente de primera línea en el tratamiento del dolor neuropático, como así se recoge en algunas guías de práctica clínica.

En la Tabla V se resume el mecanismo de acción, dosis, principales efectos adversos y precauciones del uso de la venlafaxina en el tratamiento del dolor neuropático.

TABLA V MECANISMO DE ACCIÓN, DOSIS, PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES DEL USO DE VENLAFAXINA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO (ADAPTADA DE LAS CITAS ^{9,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,42})