Resumo

VARELA-EIRIN, M et al. Regulación de la plasticidad celular y senescencia en condrocitos articulares: conexina 43 como diana terapéutica para el tratamiento de la artrosis. Rev Osteoporos Metab Miner [online]. 2019, vol.11, n.2, pp.46-54.  Epub 20-Jan-2020. ISSN 2173-2345.  https://dx.doi.org/10.4321/s1889-836x2019000200003.

Introducción: La artrosis (OA) es una enfermedad musculoesquelética degenerativa que afecta aproximadamente al 13% de la población occidental. A día de hoy no existe un tratamiento eficaz que evite el progreso de la misma o facilite la regeneración del cartílago articular. La conexina43 (Cx43) es una proteína transmembrana que se encuentra en niveles elevados en el cartílago y en la membrana sinovial de pacientes con OA. Esta proteína forma canales que permiten el intercambio de moléculas e iones entre dos células en contacto o entre la célula y su entorno, denominados uniones comunicantes (UCs) y hemicanales, respectivamente. En este estudio se investigó la función de la Cx43 y de las UCs en la degradación del cartílago articular de pacientes con OA. Material y métodos: Se han aislado condrocitos primarios del cartílago de donantes OA y sanos. Se evaluaron los niveles proteicos mediante Western blot, inmunofluorescencia y citometría de flujo. La expresión génica se ha evaluado mediante RT-qPCR, mientras que la comunicación celular se estudió mediante el ensayo scrape loading/dye transfer. La senescencia celular se evaluó midiendo la actividad de la βgalactosidasa mediante citometría celular o microscopía. Resultados: Los resultados obtenidos indican que la sobreactividad de la Cx43 y de la comunicación intercelular a través de UCs detectadas en OA están implicadas con el progreso de la enfermedad al activar procesos de desdiferenciación celular hacia un estado inmaduro y senescencia celular. Utilizando condrocitos en cultivo aislados del cartílago de donantes con OA hemos demostrado que el incremento de la Cx43 activa factores implicados en la transición epitelio-mesénquima (TEM), como el factor de transcripción Twist-1. El incremento en el número de células desdiferenciadas y con altos índices de proliferación celular desencadena en senescencia celular vía p53/p16INK4a, activando el fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP, del inglés Senescence-Associated Secretory Phenotype) que incluye la síntesis y liberación de factores inflamatorios como la interleuquina 6 (IL-6). La disminución de los niveles de la Cx43 utilizando pequeñas moléculas como la oleuropeína o técnicas de edición genética como CRISPR/Cas9 revirtió el proceso dando lugar a rediferenciación celular, mejorando el fenotipo celular con incremento en proteínas implicadas en formación del tejido y diminuyendo la síntesis de MMPs y del componente inflamatorio y senescencia. Conclusiones: La disminución de la Cx43 en condrocitos artrósicos restaura regeneración tisular, por activación de rediferenciación celular y disminución de senescencia. Estos resultados corroboran el uso de la Cx43 como una diana terapéutica eficaz para restaurar regeneración del cartílago en pacientes con OA y evitar la progresión de la enfermedad.

Palavras-chave : conexina43; artrosis; desdiferenciación; senescencia; regeneración tisular.

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