TRABAJOS ORIGINALES

¿Existen indicaciones actuales para la cirugía en el linfoma gástrico?

J. C. Rodríguez-Sanjuán, R. A. García, S. Trugeda, F. de la Torre, J. Llorca¹ y M. Gómez-Fleitas

Servicio de Cirugía General II. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. ¹Departamento de Prevención y Salud Pública. Universidad de Cantabria. Santander

RESUMEN

Objetivo: analizar los resultados de nuestra serie a fin de establecer si la extirpación quirúrgica continúa siendo una opción terapéutica válida para las situaciones en las que pudiera precisarse cirugía. Como objetivo secundario, analizar la prevalencia de infección por Helicobacter pylori.
Pacientes y método: estudio retrospectivo de 69 pacientes consecutivos diagnosticados de linfoma gástrico primario, en estadio I_E y II_E de Ann Arbor, 65 de los cuales fueron tratados mediante gastrectomía entre 1974 y 1999. Edad media: 62,6 años (28-85). En 60 casos se revisó la histología de la pieza de resección con nuevas tinciones (hematoxilina-eosina, Giemsa), y estudio inmunohistoquímico de los bloques de parafina. La clasificación histológica se realizó de acuerdo con la clasificación de Isaacson. El análisis estadístico se realizó mediante las pruebas de Chi cuadrado y prueba exacta de Fisher y Kaplan-Meier y Log-Rank para el análisis de supervivencia.
Resultados: la mortalidad fue de 9,2%. Se produjeron complicaciones no mortales en 10,8%. Se identificó Helicobacter pylori en 62,7%. Se produjo recaída en 7 pacientes (11,9%). La probabilidad de supervivencia fue de 87% a 5 años. El análisis estadístico no demostró influencia del estadio de Ann Arbor, invasión en la pared gástrica, infección por Helicobacter pylori, tipo histológico, ni afectación de bordes sobre la supervivencia.
Conclusiones: la extirpación quirúrgica posibilita un alto grado de remisión completa y una excelente supervivencia a largo plazo, con mortalidad aceptable, por lo que es un tratamiento válido en caso de ausencia de diagnóstico histológico, hallazgo incidental o urgencia.

Palabras clave: Linfoma gástrico. Cirugía.

Introducción

El linfoma gástrico (LG) es un tumor no demasiado frecuente, con una incidencia de 0,7-0,8 casos por 100.000 habitantes en Europa Occidental (1). Su patogenia se ha relacionado en los últimos años con la infección por Helicobacter pylori (H. pylori) (2). Existe controversia en cuanto a su tratamiento ya que existen varias opciones terapéuticas. La cirugía, tratamiento clásico de probada eficacia, está siendo desplazada en los últimos años por el tratamiento quimioterápico (QT) (3-5), de esperanzadores resultados. La relación del LG con la infección por H. pylori ha llevado a tratar a estos pacientes exclusivamente con terapia erradicadora de la bacteria, con remisiones completas en porcentajes considerables, si bien con resultados a largo plazo aún inciertos (2,6). Aunque hoy día estos tratamientos no quirúrgicos pueden considerarse como de elección en la mayoría de los casos, existen algunas situaciones clínicas en las que la cirugía continúa desempeñando un papel. Algunas de estas situaciones son el sangrado o perforación durante QT (7), la falta de respuesta a QT o a erradicación de H. pylori, el paciente con tumoración gástrica y biopsias endoscópicas negativas, así como el hallazgo incidental en el curso de una intervención. Tanto en nuestra experiencia pasada (8) como en la de otros (9-12) los resultados de la gastrectomía son satisfactorios desde el punto de vista oncológico, por lo que en las indicaciones mencionadas el cirujano debe considerar la resección quirúrgica sin temor a estar realizando un tratamiento incorrecto.

Por otra parte, el conocimiento de los factores con valor pronóstico puede ayudar a definir las opciones terapéuticas más adecuadas. Entre los factores descritos están el estadio clínico, el tipo histológico de alto grado (AG) de la clasificación de Isaacson, la afectación de la serosa gástrica o la expresión de PCNA (2,8,10,13-15).

El objetivo principal del trabajo es analizar los resultados más recientes de nuestra serie y el valor pronóstico de diversos factores histológicos, mediante correlación con la supervivencia postoperatoria, a fin de establecer si la extirpación quirúrgica continúa siendo una opción válida de tratamiento para las situaciones en las que pudiera precisarse cirugía. Como objetivo secundario, analizar la prevalencia de infección por H. pylori en nuestra serie.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo de 69 pacientes diagnosticados de linfoma gástrico primario, de acuerdo con los criterios de Dawson (16), en estadio I_E e II_E de Ann Arbor (17) entre 1974 y 1999, tratados mediante gastrectomía -previo consentimiento informado- cuando la cirugía se consideraba como el tratamiento inicial más aceptado. La serie se compone de 36 mujeres y 33 varones, con una edad media de 62,6 años (rango: 28-85). Algunos de los pacientes forman parte de un estudio publicado anteriormente (8).

En los 15 pacientes más antiguos de la serie se hizo un diagnóstico de tumoración gástrica mediante tránsito baritado. Tras el estudio histológico de la pieza quirúrgica, fueron diagnosticados de linfoma. En los 54 pacientes restantes, el diagnóstico se realizó mediante gastroscopia y biopsia.

La estadificación se realizó mediante exploración física, examen de sangre periférica, radiografía de tórax y punción de médula ósea en todos los pacientes. En la primera parte de la serie, el tumor se estadificó en abdomen mediante laparotomía. Tras la generalización del uso de la tomografía axial computadorizada (TAC), se empleó en la estadificación de los últimos 23 casos de la serie. El estadio fue I_E en 59,4% e IIE en 39,1%.

En uno de los pacientes se diagnosticó asimismo sida. Este caso ha sido publicado anteriormente (18).

El tratamiento fue resección quirúrgica en 65 (94,2%) y no quirúrgico en 4, consistente en QT en 3 (4,3%) y erradicación de H. pylori en 1 (4,3%). En 32 pacientes se administró QT postoperatoria (consistente en CHOP) y en 4, radioterapia. El estudio se centra en los 65 pacientes gastrectomizados. En estos, el tumor se localizó en cardias en 4 pacientes, en cuerpo en 27, en antro en 30 y afectando a todo el estómago en 4. Se practicó gastrectomía parcial en 48 pacientes y gastrectomía total en 17, siguiendo el criterio de distancia suficiente al cardias. Se asoció esplenectomía en 7 casos por proximidad del tumor, aunque sin afectación directa del bazo en ninguno de ellos.

La radicalidad fue R0 en 50, R1 en 12 y R2 en 3. En 50 casos no quedó tumor residual (R0). Se apreció extensión extragástrica en 3 pacientes: uno a yeyuno y dos a mesocolon. En uno de estos últimos se asoció resección segmentaria de colon y en el otro quedó tumor residual (R2). En otros dos pacientes los tumores no pudieron ser extirpados en su totalidad y quedó tumor residual en el lecho gástrico (R2). Se constató afectación microscópica de bordes de resección en 12 casos (R1). Se produjeron complicaciones no mortales en 7 pacientes (10,8%). En el postoperatorio fallecieron 6 pacientes (9,2%).

En 60 casos se revisó la histología de la pieza con nuevas tinciones (hematoxilina-eosina, Giemsa) a partir de bloques de parafina. El estudio inmunohistoquímico se realizó mediante el complejo alcalino soluble fosfatasa-antifosfatasa (Biomeda Corp., Foster City CA, EE.UU.). Se empleó un panel prediluido (Cormedica, España), el antígeno común leucocitario CD 45 como marcador de linfocitos, L26 como marcador de linfocitos de fenotipo B y UHCL1 como marcador de linfocitos de fenotipo T. La clasificación histológica se realizó de acuerdo con la clasificación de Isaacson (19).

El análisis estadístico se realizó mediante las pruebas de Chi cuadrado y prueba exacta de Fisher y Kaplan-Meier y Log-Rank para el análisis de supervivencia. Se excluyeron los pacientes fallecidos en los primeros 30 días del postoperatorio. Los fallecidos por otras causas diferentes al linfoma o perdidos se consideraron como censurados.

Resultados

Pudo aplicarse la clasificación de Isaacson en 51 casos: tipo B bajo grado en 31 casos (61%), tipo B alto grado en 18 (35%) y tipo T en 2 (4%). La afectación de la pared pudo estimarse en 60 casos y fue total en 36 casos (60%) y parcial en 24 (40%). Se identificó Helicobacter pylori en 32 de los 51 casos (62,7%) en que pudo determinarse y fue más frecuente en los tumores de BG (63,3%) que en los de AG (58,8%) (NS).

Se produjo recaída en 7 pacientes (11,9%). La probabilidad de supervivencia (PS) fue de 87,93% a los 5 años (Fig. 1). El análisis estadístico (Tabla I) sólo demostró influencia significativa sobre la supervivencia postoperatoria para el estadio de Ann Arbor pero no para los demás factores como nivel de invasión en la pared gástrica, presencia de Helicobacter pylori, afectación de bordes o tipo histológico de acuerdo con la clasificación de Isaacson, aunque este último presentaba una significación en el límite (p = 0,056). Por todo ello, no se estimó el hazard ratio mediante regresión de Cox.

Los pacientes con afectación de bordes quirúrgicos, sin otra zona con evidencia de tumor residual, no mostraron una supervivencia significativamente menor que los pacientes con borde libre. Aunque en los pacientes con afectación de bordes el estadio IIE fue más frecuente (26,7%) que en pacientes con borde libre (16,7%), las diferencias no fueron significativas (Chi cuadrado = 0,6, 1 df, p = 0,4). Tampoco fueron significativas en cuanto a la frecuencia de tumores de alto grado (13,3%) y bajo grado (25%) entre casos con infiltración de bordes (Chi cuadrado = 0,8; 1 df, p = 0,43) ni en cuanto al número de pacientes que recibió quimioterapia postoperatoria: 5 (45,5%) de los pacientes con borde infiltrado y 24 (53,3%) con bordes libres (Chi cuadrado = 0,2, 1 df, p = 0,6). Es de destacar que todos los pacientes con borde afectado que no recibieron QT están vivos, aunque una paciente desarrolló una recidiva pulmonar a los 20 meses. En concordancia con lo anterior, la radicalidad de la extirpación no influyó sobre el pronóstico, de modo que no se apreciaron diferencias significativas entre las resecciones R0 y R1.

Discusión

El análisis de nuestra experiencia pone de manifiesto, en primer lugar, la excelente supervivencia a largo plazo -superior a 87% a los 5 años- lo cual, teniendo en cuenta una elevada proporción de casos en estadio IIE, constituye un resultado oncológico excelente.

En segundo lugar, no se observa en este estudio valor pronóstico para algunas de las variables histológicas estudiadas, ni siquiera para algunas de reconocido valor como la afectación de bordes el tipo histológico, lo cual es sorprendente, especialmente teniendo en cuenta que en nuestro estudio anterior (8), con menor seguimiento y algunos casos menos, sí se apreciaba valor pronóstico para la afectación de la serosa gástrica y el tipo histológico. Esto sugiere un efecto estadístico que podría cambiar con una futura evaluación o la inclusión de más casos. Otros investigadores sí han hallado valor pronóstico de la afectación parcial o total de la pared (10,13,15). Sin embargo, tampoco Koch y cols. (20) hallaron valor pronóstico para el grado histológico. Sorprende que la afectación tumoral del borde quirúrgico no influya sobre el pronóstico, a pesar de que una mayoría de pacientes (54,5%) no recibiera quimioterapia ni radioterapia adyuvante. En concordancia con lo anterior, las resecciones radicales (R0) siguiendo el criterio aplicado a los carcinomas, tampoco se asociaron a una supervivencia significativamente mayor que las resecciones con tumor residual microscópico (R1). El escaso número de casos con tumor macroscópico (R2) impide evaluar este aspecto. Por tanto, este estudio no aporta justificación a una extirpación radical, sino solamente a la extirpación del tumor macroscópico. En otros trabajos, sin embargo, la resección sin tumor residual se ha asociado a superiores supervivencias a largo plazo (10,12,15,21).

Las indicaciones clásicas para la cirugía en el linfoma gástrico eran el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento. La estadificación es hoy adecuada mediante TAC, ecografía endoscópica y tomografía de emisión de positrones (7) y no constituye ya una indicación quirúrgica. Aunque desde hace tiempo la endoscopia permite el diagnóstico en la mayoría de los casos, en algunos pacientes no se logra el diagnóstico histológico de una tumoración gástrica pese a múltiples intentos de biopsia. Estos casos precisarán de un procedimiento quirúrgico. Podría hacerse simplemente una biopsia laparoscópica, pero suele ser necesaria una biopsia transmural, que la mayoría de los cirujanos harán de manera más segura a través de una laparotomía. Existe la posibilidad de no realizar más gestos quirúrgicos y tratar al paciente con QT. No obstante, puede realizarse una resección gástrica, si el tumor está limitado al estómago y adenopatías perigástricas. Nuestros datos y los de otros trabajos (9-12) aseguran que esta sigue siendo una buena opción terapéutica (Tabla II), con resultados comparables a los del tratamiento no quirúrgico, estimados en una supervivencia a 5 años de 82% y de 64% a 10 años (7). Aunque la mortalidad del tratamiento no quirúrgico es menor, incluso nula en algunas series (5), puede llegar hasta el 6% (3).

Menos discusión ofrece el caso de la hemorragia o perforación -espontánea o inducida por QT-, ya que la resección es necesaria en la mayoría de los casos. No parece lógico -en pacientes con aceptable riesgo quirúrgico- practicar sutura simple para continuar el tratamiento posteriormente, cuando pueda extirparse el tumor. No obstante la frecuencia de estas complicaciones es muy baja en los estudios recientes (5,20,22,23): 0-3,5% perforaciones y 0-7,4% hemorragias. Los raros casos que se presentan con obstrucción y no responden al tratamiento con altas dosis de esteroides también constituyen una indicación quirúrgica (7).

Este trabajo no pretende discutir si la cirugía o el tratamiento quimioterápico se asocian a mejores índices de supervivencia a largo plazo. Existen estudios en los que se observan similares resultados en los pacientes tratados con QT o QRT (quimio-radioterapia) y los tratados con QT o radioterapia asociadas a cirugía, es decir, que parece que la cirugía no mejora los resultados de la QT o QRT (5,7,20,23,24). Aunque alguno de los trabajos (5) parece indicar una superioridad de la QT sobre la cirugía, las cifras correspondientes a los brazos con cirugía obtienen tan malos resultados que hacen difícil de asumir una ventaja real de la QT. Es de destacar que en nuestra serie se consigue una buena supervivencia a largo plazo -87% a 5 años- con resección quirúrgica, aunque con mortalidad no despreciable. Una ventaja adicional de la cirugía es que disminuye la recidiva local (20,25). No obstante, la tendencia general es a tratar de forma primaria con QT o QRT y reservar la cirugía sólo para casos con enfermedad residual o falta de respuesta tras el tratamiento (3,4,7), estimada entre 7-18% (3-5).

Otra opción terapéutica, al menos para los linfomas de bajo grado, es el tratamiento erradicador de H. pylori. La infección por H. pylori provoca una inflamación crónica activa de la mucosa gástrica por lo puede inducir la aparición de tejido linfoide organizado en el estómago, sobre el que puede producirse un linfoma (2,26). De hecho existen datos epidemiológicos y moleculares que sostienen la relación entre infección por H. pylori y desarrollo de linfoma gástrico como la detección del mismo clon de células B en el linfoma y en la gastritis crónica asociada a H. pylori que lo precede o el crecimiento de células de linfoma MALT por estimulación de H. pylori inactivado por calor (26). La frecuencia de observación de H. pylori en nuestra serie se encuentra en el rango descrito de 62-96% para los de BG y de 52-79% para los de AG (2), lo que constituye uno de los principales argumentos en apoyo de su relación etiopatogénica con el linfoma MALT. Aunque se ha descrito un alto porcentaje de remisiones del linfoma -59-89%- simplemente con tratamiento erradicador (6,12,27,28), hay que tener en cuenta que es posible la falta de respuesta, especialmente si no se han seguido ciertas indicaciones como tipo histológico de bajo grado (27), ausencia de adenopatías perigástricas (28), tumor limitado a la mucosa (29) y ausencia de la translocación t(11;18)(q21;q21) (26). Los casos que no responden a erradicación suelen responder a radioterapia o quimioterapia pero otra posible opción es la resección quirúrgica (7,29).

Actualmente se conocen aspectos de genética molecular que tienen importancia diagnóstica y pronóstica. Tres tipos de translocaciones se asocian específicamente con el lifoma de MALT: t(11;18)(q21;q21), t(1;14)(p22;q32) y t(14;18)(q32;q21). También se observan con distinta frecuencia otras alteraciones genéticas como las trisomías 3, 12 y 18, pérdida de heterocigosidad/mutación de p53, metilación de promotor de p15 y p16, así como mutación del gen fas (26). Los tumores con translocación t(11;18)(q21;21) suelen asociarse con mayor diseminación tumoral y no suelen responder al tratamiento erradicador de H. pylori (26).

En conclusión, aunque consideramos que el tratamiento de entrada del linfoma primario gástrico es no quirúrgico -QRT, erradicación de H. pylori- continúan existiendo algunas posibles indicaciones de cirugía, como la falta de diagnóstico histológico, el hallazgo incidental, las complicaciones o la falta de respuesta al tratamiento. Es importante que los cirujanos sean conscientes de que el tratamiento quirúrgico proporciona una excelente supervivencia a largo plazo con alto grado de control local y por tanto, no deben tener dudas sobre la realización de una gastrectomía en las circunstancias mencionadas.

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