Correspondencia:
Encarnación Pérez Miranda
Avenida Pintor Sorolla 1.
29016-Málaga
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Historia

La cistinuria es una enfermedad hereditaria originada por un trastorno congénito del transporte de los aminoácidos en el ámbito de la membrana plasmática que afecta a las células epiteliales del túbulo renal y del intestino. Es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por un trastorno del transporte renal y entérico de cistina y aminoácidos dibásicos: arginina, lisina y ornitina, que aparecen en la orina en cantidades muy elevadas. La cistina, al ser poco soluble y estar en concentraciones elevadas en la orina, precipita y da lugar a cálculos en el riñón, vejiga y/o uréter, lo que constituye el hecho fundamental de la enfermedad. Los cálculos se suelen desarrollar en la infancia o adolescencia y en la segunda o tercera década de la vida.

En 1810 Wollaston analizó dos cálculos extraídos de la vejiga urinaria que eran distintos a todos los descritos anteriormente, a las que llamó cálculos de oxido cístico. En 1824 Stromeyer observó cristales hexagonales en la orina de pacientes con cistinuria, y desde entonces fueron la herramienta más útil para diagnosticar la enfermedad. En 1833 Berzelius comprobó que el compuesto no era un óxido, pero no fue hasta 1902 cuando Friedman confirmó la estructura química de la cistina y Garrod definió la cistinuria como una enfermedad metabólica hereditaria causada por un defecto en el metabolismo de la cistina.

El diagnóstico por la aparición de cálculos de cistina en orina de 24 horas, fue descrito hace más de 40 años por Harris. Mas tarde Milliner defiende que existía cistinuria cuando los valores de cistina en orina de 24 horas eran superiores a 30 mg/día, cifras que discrepan de los de otros autores porque dependen de los métodos de cuantificación empleados, de ahí la importancia de la metodología. Los valores detectados con técnicas cromatográficas para los distintos aminoácidos, en dichos pacientes y en orina de 24 horas, junto con los valores de normalidad están indicados en la tabla I.

En 1947, y con la llegada de la cromatografía en papel, Yeh demostró que los aminoácidos dibásicos lisina, arginina y ornitina se encontraban también en grandes cantidades en la orina de estos pacientes, aduciendo que dichos aminoácidos deberían tener el mismo mecanismo de transporte renal que el de la cistina y que un defecto de éste era el causante de la enfermedad.

En 1955 Harris consideró que la enfermedad tenía dos clases de fenotipos, el recesivo y el incompletamente recesivo. Basándose en el estudio analítico de familiares de pacientes que la padecían y en la dosificación urinaria de los aminoácidos, dedujo que la cistinuria era una enfermedad hereditaria que se trasmitía según un tipo autosómico recesivo. El estudio de familiares cistinúricos ha permitió su clasificación en tres grupos. Tres subtipos genéticos de cistinuria que pueden identificarse por diferencias en el transporte intestinal de cistina en los homozigotos y por la excreción urinaria de aminoácidos dibásicos en heterozigotos.

En 1966, Rosenberg y cols. completaron la descripción fenotípica proponiendo la clasificación actualmente en vigor⁸. Describieron tres tipos distintos de cistinuria clásica ­ I, II y III­ al analizar la excreción de aminoácidos en los heterozigotos, la respuesta plasmática a la sobrecarga oral de cistina y la actividad del transporte intestinal de cistina, lisina y arginina in vitro (tabla II).

En el grupo I, al que pertenecen la mayoría de los pacientes, después de una carga oral de cistina no hubo excreción urinaria anormal de cistina y aminoácidos dibásicos. En esta cistinuria tipo I (portadores silentes), existe un defecto en la actividad del transporte de cistina y aminoácidos dibásicos a través de los riñones y del intestino delgado. Las personas que tienen este tipo de alteración genética no suelen tener síntomas. En el tipo II (excreción moderada, 900-1700 mmol de cistina/g de creatinina), hay aumento de cistina y aminoácidos dibásicos igual que ocurre en la de tipo III (excreción ligera, 100-600 mmol de cistina/g de creatinina). En la cistinuria tipo II el transporte de cistina y lisina esta más afectado a nivel renal que en el intestino. En la de tipo III el transporte renal está afectado y es normal el intestinal. Las personas portadoras del gen para esta última variedad de la enfermedad tienen pequeñas elevaciones de cistina y lisina en orina. El valor de cistina en plasma es normal en los tres grupos de pacientes.

A posteriori se han observado casos de heterozigotos dobles o de heterozigotos compuestos (tipos I/II, II/III y I/III). Desde un punto de vista clínico, estos pacientes tienen el mismo comportamiento que los verdaderos homozigotos a pesar de que su porcentaje de excreción es menor que la que presentan los homozigotos y heterozigotos tipos II y III. La clasificación de un paciente como tipo I, II o III no tiene mucha importancia práctica porque en todos los casos el tratamiento es similar.

Goodyer considera que la suma de los valores de los cuatro aminoácidos implicados, expresados en gramos de creatinina, permite una mejor discriminación de los grupos, excepto en los heterozigotos tipo II y tipo I/III cuyos valores se superponen⁹.

Incidencia

En el estudio de los datos sobre la incidencia de la cistinuria clásica es importante conocer el método usado para el screening de la población y la definición de cistinuria en dichos métodos. Los datos encontrados en la literatura indican variaciones que van desde 1:600 a 1:17286¹⁰ entre las diferentes poblaciones, lo que puede atribuirse a variaciones sociodemográficas, económicas y de conocimiento e intencionalidad de buscar la enfermedad. La prevalencia de la cistinuria homozigota varía mucho según los distintos países e incluso dentro de una misma nación en las distintas regiones. En Suecia¹¹ es de 1:100.000 (un 4,3% de todos los pacientes con cálculos, mientras que en USA es del 1-2%). En Inglaterra¹² 1:20.000. Los judíos de origen libanés que viven en Israel tienen una prevalencia de 1:2500¹³. En el norte de Jordania es muy alta, hasta un 63,7%. Esto es debido a que la población es preferentemente rural, se encuentra agrupada en pequeñas zonas y es muy frecuente la consanguinidad con predominio de matrimonios entre primos hermanos¹⁴. En España, la Comunidad Valenciana constituye una zona endémica para dicha enfermedad con una prevalencia de 1:1887¹⁵. No conocemos datos de incidencia para el resto de las comunidades. Grimm y cols¹⁶ revisaron familias con historia de cistinuria encontrando que la mitad de los miembros estudiados tienen cistinuria, pero solo el 14,3% presentaban cálculos de cistina. De una forma general se ha visto una incidencia global de uno por 7000 nacimientos vivos, siendo la enfermedad hereditaria más común entre las que afectan al transporte de los aminoácidos (McKusick 220100) y es trasmitida de acuerdo con un patrón autosómico recesivo¹⁷.

Bioquímica

Garrod consideró la cistinuria como un error del metabolismo y supuso que había una encima esencial para el catabolismo de la cistina que podía estar defectuosa o ausente. La teoría de Garrod, desde un punto de vista actual, no fue totalmente incorrecta ya que actualmente sabemos que la enfermedad es un defecto metabólico hereditario del transporte de membrana, presumiendo que existe la pérdida genética de un mecanismo, localizado en la membrana, responsable del transporte de la cistina extramolecular hacia el interior de la célula. El concepto de mecanismo de transporte de membrana presupone la existencia de un sitio enlazante para el aminoácido y un control genético compatible con una proteína transportadora del mismo. Lo que Garrod no pudo explicar fue la naturaleza de dicha alteración ni que los órganos primeramente afectados fueran el riñón y el intestino.

La aportación de Garrod condujo a la hipótesis de la vía metabólica de transulfuración mediante la acción de la cistationasa. Brand y cols. demostraron que la metionina y proteínas con alto contenido en metionina producen elevadas excreciones de cistina, ya que la metionina es convertida a cisteína y después a cistina^18,19.

Más tarde, la observación de que se puede convertir metionina y homocistina en cistina mediante la vía de la transulfuración, relegó a la cistina a la categoría de aminoácido no esencial, aunque el hecho de que la cistationinasa no sea activa en el tejido fetal, demuestra que la cistina sigue siendo un aminoácido esencial en el desarrollo fetal²⁰.

Menos conocido es el catabolismo de cistina o cisteína a sulfato, aunque se sabe que hay una oxidación a cisteinasulfonato, taurina, ácido cisteico y sulfito.

El aumento de la excreción de sulfatos urinarios en pacientes cistinúricos puede estar relacionado con la oxidación de la cistina del tracto gastrointestinal no absorbida y posterior absorción de iones inorgánicos generados durante su catabolización. Este aspecto del catabolismo de la cistina se considera mas apropiado cuando observamos el almacenamiento de cistina humana en la cistinosis. A pesar de la presencia en la cistinosis de aminoaciduria generalizada, en ella están ausentes las grandes cantidades de cistina y aminoácidos dibásicos encontrados en la cistinuria. La cistina almacenada en dicha enfermedad está relacionada con el deposito de cistina en varios tejidos, mientras que en la cistinuria no hay depósito de cistina, solo pérdidas por la orina.

Genética molecular de la cistinuria

La cistinuria clásica, que desde un punto de vista genético está causada por tres alelos mutantes para el mismo locus, se debe a una malabsorción intestinal y una disminución de la reabsorción del túbulo renal de cistina y de los tres aminoácidos dibásicos. El genotipo de estos alelos existe en forma homozigota o heterozigota. Pacientes con cistinuria homozigota sencilla (I/I, II/II o III/III) excretan más de 250 mg de cistina/g de creatinina y tienen mayor riesgo de formar cálculos. Pacientes con cistinuria homozigota compuesta (I/II, I/III o II/III), excretan entre 150 y 250 mg/g de creatinina/día y tienen menor riesgo de formar cálculos en orina. Los que tienen cistinuria heterozigota sencilla (II/N, III/N), forman ocasionalmente cálculos en orina teniendo valores de cistina menores de 150 mg de cistina/g de creatinina/día.

La cistinuria tipo I es hereditaria en forma autosómica recesiva para heterozigotos y su perfil de aminoácidos urinarios es normal. Según Gitomer y cols²¹ la cistinuria tipo I se debe a mutaciones en el gen SLC3A1, mientras que los determinantes genéticos moleculares de los tipos II y III son diferentes. Los tipos II y III son hereditarios en una forma recesiva incompleta. Los pacientes con cistinuria tipos II y III heterozigotos excretan cistina, lisina, arginina y ornitina, en cantidades elevadas pero intermedias entre la de los valores encontrados en personas normales y en pacientes con cistinuria homozigótica. Una sobrecarga oral de cistina en pacientes con cistinuria tipo III, puede dar lugar a un aumento en la concentración de cistina plasmática y urinaria. Alrededor de un 50% de los homozigotos tienden a desarrollar cálculos renales de cistina con infección urinaria, cólicos nefríticos, obstrucción total o parcial de las vías urinarias y eventualmente alteración de una parte de la función renal.

Actualmente se sabe que hay dos sistemas de transporte para la cistina: uno de alta afinidad compartido con los aminoácidos dibásicos y el otro de baja afinidad sin compartir.

En 1994 Calonge y cols. describieron y caracterizaron por vez primera el gen rBAT, también llamado SLC3A1, como causante de la cistinuria humana²². Ubican su locus en el brazo corto del cromosoma 2, concretamente en la banda 2p16: "consideramos que por el transporte inducido para rBAT, por su expresión en el riñón e intestino y por su localización específica en el riñón, el gen rBAT es el responsable de la cistinuria humana". Al estudiar ligamentos de familias cistinúricas comprobaron que la cistinuria tipo III y probablemente la tipo II, pueden deberse a mutaciones del cromosoma 19q13.1^{23, 24}.

Los autores, y para estudiar el papel de esta proteína como causante de la cistinuria, buscaron mutaciones de su gen en pacientes cistinúricos. Caracterizaron 6 mutaciones causantes del cambio de un aminoácido en la secuencia de una proteína, siendo la mutación más frecuente la M467T. Pras y cols²⁵ describieron cuatro mutaciones. Se produce una terminación precoz de la proteína en dos de ellas, en otra un cambio de un aminoácido y en la última una delección.

Etiopatogenia

La cistinuria es el clásico ejemplo de un defecto de la función tubular renal, y esto es lo que las diferencia de la mayoría de las otras aminoacidurias en las que no existe esa disfunción. Normalmente, los aminoácidos son filtrados y reabsorbidos casi enteramente en la nefrona proximal. Este mecanismo de absorción tiene una capacidad máxima que puede rebasarse en determinadas situaciones. Así, en la mayoría de las aminoacidurias, un defecto metabólico extrarrenal origina la acumulación excesiva de aminoácidos en plasma, siendo entonces filtrado en cantidades que exceden a la capacidad normal de la nefrona para la reabsorción. En la cistinuria, con niveles bajos o normales de aminoácidos en plasma, hay una disminución de la filtración. Sin embargo, al existir un deterioro de la capacidad de reabsorción a nivel tubular, se producen pérdidas elevadas de cistina y aminoácidos dibásicos por la orina, manteniendo niveles normales o bajos de estos aminoácidos en plasma.

De los aminoácidos estudiados, solamente la cistina y los aminoácidos dibásicos están implicados en la cistinuria. Dent y Rose describieron en esta enfermedad la existencia de un defecto en el mecanismo de transporte que afecta a la cistina y aminoácidos dibásicos²⁶.

Además de la presencia de cistina y aminoácidos dibásicos, en la orina de algunos de los pacientes cistinúricos se han encontrado además otros aminoácidos en cantidades más altas de lo normal como metionina, glicina, cistationina y disulfuro de homocisteína-cisteína. Esta mezcla de disulfuros se detecta también en la orina de pacientes con Síndrome de Fanconi.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: litiasis renal con dolores cólicos causados por los cálculos, infección urinaria e insuficiencia renal. El olor desagradable de la orina es debido a la degradación bacteriana de los aminoácidos no absorbidos.

La cistinuria se puede asociar con hiperuricemia, hemofilia, retinitis pigmentosa, distrofia muscular, hipotonía muscular, mongolismo y pancreatitis hereditaria, etc. La creencia de la menor estatura de los pacientes cistinúricos comparados con la población en general, no tiene fundamento.

Diagnóstico

El diagnóstico más sencillo se hace observando el sedimento urinario donde se encuentran cristales hexagonales de cistina. El test de Brand²⁸ es fiable y puede detectar concentraciones de cistina de hasta 0,42 mM/l. Se usa todavía en el screning para la cistinuria clásica aunque también puede ser positivo en pacientes con cetonuria y un test negativo no excluye cantidades anormales de cistina. La reacción permite la identificación de los homozigotos formadores de cálculos que generalmente excretan más de 250 mg/gr. creatinina. También se pueden detectar por este método algunos heterozigotos con cistina urinaria aumentada.

Todos los pacientes con cristaluria o con un test positivo al nitroprusiato deben estudiarse mediante técnicas cromatográficas o electroforesis de alto voltaje. Dado que la fiabilidad del test para la detección de cistinuria en heterozigotos tipo II y III es cuestionable, finalmente se deberá establecer el diagnostico de cistinuria clásica mediante la cuantificación de cistina y aminoácidos dibásicos en orina de 24 horas o en su defecto de la primera hora de la mañana. Una carga oral de cistina en pacientes con cistinuria tipo III puede originar un aumento en la concentración de cistina en plasma y orina.

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad va dirigido a la disolución de los cálculos existentes y a evitar la formación de otros nuevos. Para ello, se alcaliniza la orina a un pH > 7,5, se aumenta la ingesta de líquidos y se disminuye el sodio de la dieta. En algunos casos puede administrarse algún fármaco como penicilamina y quelantes. Dado que los quelantes tienen efectos adversos deben reservarse para los pacientes que no responden a tratamientos más conservadores.

A veces es necesario la intervención quirúrgica. Los cálculos de cistina se pueden disolver por irrigación a través de nefrostomía percutánea con diversas sustancias. Es útil la litotricia ultrasónica percutánea, porque permite eliminar grandes fragmentos. A veces hay que realizar un trasplante renal cuando la función renal se ha deteriorado seriamente.

Con los avances en el conocimiento sobre las bases bioquímicas, fisiopatológicas y el historial genético de la cistinuria se han propuesto modificaciones en los métodos de tratamiento que durante mucho tiempo permanecían sin alterar²¹. Los cálculos de cistina representan del 1 al 2% de todos los cálculos urinarios, siendo del 6-8% en los niños. La morbilidad asociada a la cistinuria no está claramente delimitada, aunque se ha evidenciado que la litiasis renal cistinúrica puede dar un porcentaje de 1.22 episodios clínicos por paciente y año: así la mayoría de los pacientes con cistinuria padecen litiasis recurrente durante su vida²⁹.

De una forma general pueden seguirse las siguientes pautas de tratamiento:

Dieta:

* Baja en sodio ­100mg/día; 150 mmol/día­, pues el sodio tiende a aumentar la excreción urinaria de aminoácidos.

* Baja en metionina, ya que la cistina se produce a través del metabolismo de la metionina. La eficacia de esta dieta baja en metionina se ha mostrado excelente en unos e ineficaz en otros casos. De todas formas hay que evitar la toma excesiva de metionina.

Aumento de la solubilidad de cistina en orina:

* Aumentando el volumen de orina tomando 4 o más litros de líquidos al día: 2 vasos de agua al acostarse y 2-3 a mitad de la noche para prevenir el bajo flujo nocturno. De esta forma se consigue evitar la formación de cálculos en las dos terceras partes de los pacientes.

* Alcalinizando el pH de la orina, pues la solubilidad de la orina aumenta a pH > 7,5 (8,0 es el pH máximo de la orina).

Conversión de cistina a compuestos más solubles.

* Penicilamina. Produce una mezcla de disulfuro de cisteína-

penicilamina que, siendo más soluble que la cistina, previene y disuelve los cálculos de cistina. Es la 2ª línea terapéutica después del fracaso de las medidas dietéticas. Una dosis adecuada de penicilamina, de 1-2 g/24h, puede disminuir la excreción de cistina hasta valores de 200 mg/g de creatinina, concentración irrelevante para la formación de cálculos. La penicilamina tiene efectos secundarios indeseables: un 50% de los pacientes que reciben la droga sufren reacciones alérgicas, generalmente con fiebre, además de procesos graves como síndrome nefrótico y pancitopenia. Después de varios meses de tratamiento, un tercio de los pacientes pueden tener proteinuria mayor de 500 mg/24 horas. Por esto, dicha terapia se debe restringir a casos graves y en medio hospitalario.

* Mercaptopropionilglicina (MPG). Actúa de forma similar a la penicilamina y con menores efectos secundarios. Pak y cols30, en un estudio colectivo realizado a pacientes con elevada incidencia de reacciones adversas a la penicilamina, comprobaron que alrededor de una tercera parte de ellos respondió favorablemente al tratamiento con MPG, y todos toleraron esta droga sin efectos secundarios.

* El Captopril, que es una enzima convertidora de la angiotensina y efectiva como agente hipotensor, puede ser tolerado un largo periodo de tiempo por pacientes que tuvieron reacciones alérgicas a los dos fármacos anteriores.

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