REVISIÓN 

Monitorización de niveles plasmáticos de fenitoína

J.L. Martín-Calderón, J. Varona, L.M. Espina 

Servicio de Bioquímica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid 

Palabras clave: antiepilépticos, fenotoína, monitorización, niveles plasmáticos, farmacocinética. 

Key Words: antiepiletics, phenytoin, monitoring, plasma levels, pharmacokinetic. 

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Resumen 

La fenitoína es un fármaco utilizado ampliamente en la práctica clínica para el tratamiento de la epilepsia mayor, de las crisis convulsivas parciales y convulsiones tónico-clónicas generalizadas y menos frecuentemente para otros trastonos como las arritmias cardiacas o las neuralgias del trigémino. Es uno de los fármacos que más frecuentemente se monitorizan por el laboratorio clínico debido a varios motivos: 1. posee un margen terapeútico estrecho con un índice terapeútico bajo; 2. la relación entre la dosis y el nivel plasmático puede resultar impredecible debido a la gran variación interindividual; 3. la cinética de metabolismo es saturable dentro del rango terapeútico, lo que significa que pequeñas variaciones de la dosis pueden producir grandes aumentos de niveles plasmáticos. Las indicaciones de su monitorización son las sospechas de falta de cumplimiento terapéutico o de intoxicación y la presentación de convulsiones. En este trabajo revisamos las propiedades farmacológicas de la fenitoína estudiando especialmente la farmacocinética, las reacciones adversas debidas a sobredosis y los métodos analíticos empleados en el laboratorio para su medida. 

Summary 

Phenytoin is a drug widely used at clinical practice for treatment of major epilepsy, partial and generalized tonic-clonic seizures and less frequently for other disorders such as cardiac arrhytmias and trigemin neuralgia. It is one of most frequently monitored the drugs by the clinical laboratory and it is due to several reasons: 1. it has got a narrow therapeutic interval with a low therapeutic index; 2. the relationship between the dose and the plasma level may be unpredictable due to great differences between patients; 3. the kinetic of metabolism is saturable in the therapeutic range, that means little increase of the dose may produce great rise of plasma levels. The indications of its monitoring are suspect of overdose or lack of compliance and presentation of seizures. In this work we have reviewed the pharmacological proprieties of phenytoin studying specially the pharmacokinetics, adverse reactions due to overdose and the analytical methods used for therapeutic drug monitoring at clinical laboratory. 

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Recibido: 27-IX-00
Aceptado: 21-III-01

Correspondencia: J.L. Martín-Calderón
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. C/Doctor Esquerdo 46.
28007 Madrid

Farmacología sistemática 

La fenitoína fue el primer fármaco que careciendo de acción sedante o hipnótica mostró una buena capacidad anticonvulsivante. Presenta elevada actividad antiepiléptica en crisis idiopáticas tónico-clónicas generalizadas y parciales. También está indicado en Cardiología como antiarrítmico, estando clasificado por su mecanismo de acción como antiarrítmico del grupo Ib (grupo de lidocaína). La fenitoína es químicamente una diamida cíclica sustituida cuya estructura química aparece en la figura 1. Se comporta como un ácido débil con Pka=8,3. Es extremadamente insoluble en agua, lo que condiciona en gran parte su farmacocinética. 

Figura 1. Estructura química de  la fenotoína

El mecanismo de acción no está totalmente aclarado. Se le atribuye una acción estabilizante de membrana, que se aprecia también en tejidos excitables distintos del cerebro, como el músculo esquelético y cardíaco, lo que justifica su utilización como antiarrítmico. Parece que la fenitoína inhibe los potenciales de acción que descargan a alta velocidad en respuesta a corrientes despolarizantes, lo que podría deberse al bloqueo de canales de ion sodio voltaje-dependientes¹. Otras acciones a nivel celular, como las postsinápticas (facilitación de la inhibición por GABA o reducción de la transmisión por aminoácidos excitatorios) y presinápticas (bloqueo de la entrada de calcio en la neurona y por tanto de la liberación de neuromediador) se producen sólo a dosis supraterapéuticas. 

En la acción farmacológica de la fenitoína destaca el hecho de que ejerce su actividad antiepiléptica sin causar depresión del SNC. Limita el desarrollo de la actividad máxima de la crisis y reduce la difusión de las convulsiones desde el foco epileptógeno¹. A diferencia del fenobarbital, la fenitoína no eleva el umbral de las crisis inducidas por inyección de fármacos convulsivantes (estricnina, picrotoxina, pentilenotetrazol), y sólo tiene capacidad limitada para elevar el umbral de las crisis inducidas por electroshock. 

Sus indicaciones clínica más frecuente son las crisis epilépticas del gran mal y del status epilépticus. No está indicada en el pequeño mal. También puede utilizarse en las convulsiones de la eclampsia. Hay autores que la preconizan para la terapia de neuralgias del trigémino, aunque para esta indicación es más efectiva la carbamacepina. En Cardiología es bien conocido su uso como antiarrítmico. En Dermatología se ha propuesto su utilización en entidades como la escleroderma lineal, epidermolisis bullosa^1,5. 

La fenitoína interacciona con varios fármacos de modo notable. Así aumentan su metabolismo, reduciendo sus concentraciones plasmáticas carbamacepina, ácido fólico, dexametasona y rifampicina. Inhiben en mayor o menor medida su metabolismo, aumentando por tanto sus niveles plasmáticos ácido valproico, isoniazida,cimetidina, fenilbutazona, cloramfenicol y sulfonamidas. El citostático cis-platino disminuye los niveles plasmáticos de fenitoína, requiriéndose un aumento medio de la dosis de antiepiléptico de un 41%²; estos cambios aparecen dos días después de la primera dosis de quimioterapia. Desplazan a la fenitoína de su unión a proteínas plasmáticas, aumentando los niveles de fenitoína libre y por tanto biológicamente activa, los salicilatos, valproato, fenilbutazona y sulfonamidas. Por otra par 
te la difenilhidantoína modifica notablemente los niveles plasmáticos de otros fármacos³. Está bien documentada su inducción sobre el sistema de la citocromo P450, con lo que disminuye los niveles de carbamacepina, teofilina, metadona, los esteroides prednisolona y dexametasona, valproato, contraceptivos orales, corticosteroides, anticoagulantes orales, furosemida, quinidina y vitamina D. Interacciones a nivel farmacodinámico de la fenitoína son las que presenta con las metilxantinas, cafeína, teofilina) que reducen su eficacia anticonvulsivante, aumentando la dosis eficaz 50³. Algunos bloqueantes del calcio como flunarizina, nimodipino y diltiazem potencian la eficacia anticonvulsiva de la fenitoína en el ratón⁴. 

Farmacocinética

La farmacocinética de la fenitoína es bastante peculiar y viene condicionada por su escasa solubilidad en agua. La absorción es extraordinariamente lenta y depende de la dosis y de la forma farmaceútica. La concentración plasmática máxima (Cmáx) después de una sola dosis se puede producir entre las 3 y 12 horas. Una vez absorbida la fenitoína se distribuye rápidamente en todos los tejidos, de modo que las concentraciones en plasma y en cerebro se igualan de inmediato⁵. Los niveles plasmáticos de fenitoína están sometidos también a variaciones según la hora del día a que se administre⁶. 

La difenilhidantoína se une en gran extensión a proteínas plasmáticas, en torno al 90%⁶. Una fracción mayor permanece libre en el neonato, en pacientes con hipoalbuminemia, y en los urémicos. Su volumen aparente de distribución es de unos 0.6 a 0.7 l/kg, aunque sería mayor si se calculase sobre el fármaco libre⁶. 

El 95% de la dosis administrada se metaboliza por acción de enzimas microsomales hepáticas, siendo el principal metabolito el derivado p-hidroxifenílico, que es inactivo y que como todos los metabolitos hidroxilados se conjuga en gran parte con ácido glucurónico. El producto conjugado se excreta inicialmente por bilis y luego por orina. Otros metabolitos son el dihidroxicatecol, su derivado 3-metoxi y el dihidrodiol. Importancia vital tiene en la farmacocinética de la fenitoína el hecho de que la reacción de hidroxilación se satura o es inhibida por metabolitos a concentraciones de fenitoína que corresponden al rango terapéutico¹¹, de modo que el metabolismo del fármaco sigue una cinética de Michaelis-Menten para dosis terapéuticas^5,6; es decir a concentraciones muy bajas de fármaco el metabolismo sigue una cinética lineal, pero al saturarse pasa a tener cinética de orden cero. Esto significa que no puede establecerse una relación lineal entre la dosis administrada y el nivel alcanzado; con dosis bajas el aumento de los niveles plasmáticos es pequeño, pero cuando estas se aproximan al rango terapéutico un ligero aumento de dosis puede provocar un gran aumento de nivel plasmático y producir intoxicación. 

La fenitoína tiene, al igual que el fenobarbital gran capacidad de inducción de enzimas microsomales hepáticas, por lo que reduce los niveles plasmáticos de otros fármacos, como ya se indicó, debiendo tenerse en cuenta la posibilidad de interacción farmacocinética^3,4,7,8. 

La semivida plasmática (t1/2) de la difenilhidantoína es muy variable, y se ha estimado en 8 a 60 horas en los adultos y en 12 a 22 en los niños. La concentración plasmática de fenitoína en el equilibrio se alcanza aproximadamente tras una semana de administración. Se acepta generalmente que el intervalo terapéutico de este fármaco es de 10-20 mg/ml, aunque debe establecerse para cada paciente^6,7,11. 

Las dosis utilizadas en clínica son 4-6 mg/kg/día en adultos y 5-8 mg/kg/día en niños y 3-4 mg/kg/día en ancianos⁷. Debido a la saturación de su metabolismo el ajuste de las dosis para obtener la concentración plasmática deseada debe ser cuidadosa. 

Las formas farmacéuticas más frecuentes en las que se puede encontrar este medicamento son las cápsulas de uso oral de 30 y 100 mg y la solución estéril para uso parenteral de 50 mg/ml. Existen diferencias significativas de biodisponibilidad entre los diferentes preparados de fenitoína, de modo que los pacientes deben tratarse con productos de un solo fabricante⁸. 

En la tabla 1 se resumen las características farmacocinéticas de la fenitoína. 

Toxicología 

Las reacciones adversas de la fenitoína dependen de la vía de administración y de la duración de la exposición. Algunas están relacionadas con la dosis y otras son independientes de esta: 1) Son efectos dosis dependientes los signos neurológicos, preferentemente relacionados con el cerebelo y el sistema vestibular, como nistagmus, ataxia, diskinesias, estupor y coma, que suelen aparecer con siempre con niveles plasmáticos de fármaco superiores a 20 µg/mL. 2) Efectos sin relación aparente con la dosis son por ejemplo la hiperplasia gingival, que aparece aproximadamente en la mitad de los pacientes tratados y cuya etiopatogenia no está clara. Hay reacciones idiosincráticas de intolerancia al fármaco, raras pero a veces muy graves, cuya presentación obliga a la retirada de la medicación; estas son, hepatotoxicidad con hepatomegalia, anorexia, mialgias, artralgias, edema facial, displasia medular con anemia megaloblástica, signos cutáneos. Ha sido publicada la presentación de signos linfoproliferativos: así se ha descrito un caso de gammapatía monoclonal con amiloidosis⁹ y casos de pseudolinfoma cutáneo con aspecto de micosis fungoide, habiéndose alertado sobre el riesgo de desarrollo de linfoma maligno. El diagnóstico de la hipersensibilidad al fármaco debe hacerse mediante el test de estimulación linfocitaria. 

Por vía endovenosa rápida la fenitoína provoca arritmias cardiacas, acompañadas o no de hipotensión o depresión del SNC. La sobredosificación por vía oral provoca signos cerebelo-vestibulares. La intoxicación aguda puede provocar hipoperfusión cerebral, como lo demuestran estudios efectuados con tomografía de emisión de fotón simple, SPECT¹⁰. Los efectos crónicos son también preferentemente cerebelo-vestibulares, estando relacionados con la dosis. También pueden ocurrir cambios en la conducta y aumento en la frecuencia de las crisis. 

La fenitoína produce ciertas alteraciones analíticas como aumento sérico de enzimas hepáticas, como transaminasas, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa; asimismo produce aumento del tiempo de protrombina. Son reacciones pasajeras y pueden deberse a la inducción enzimática de sistemas microsomales hepáticos; en ningún caso obligan a suspender el tratamiento. 

La fenitoína presenta capacidad teratogénica. Se ha descrito el denominado síndrome hidantoínico fetal en un 10-30% de las mujeres que reciben 100-800 mg/kg del fármaco en el primer trimestre del embarazo; este síndrome cursa con malformaciones cráneofaciales, déficits en el crecimiento, retraso mental y mal desarrollo de las extremidades^8,10. También se han descrito defectos congénitos como labio leporino, paladar hundido y cardiopatía en la descendencia de madres tratadas con fenitoína. Los datos sobre desarrollo neurocomportamental son limitados. Sin embargo la epilepsía de por sí es ya un factor de riesgo para el feto y no se ha demostrado que de la suspensión del tratamiento se deriven mayores beneficios que de la presencia del fármaco. 

Interés de su monitorización 

La fenitoína es un fármaco que debe monitorizarse de rutina como puede deducirse de todo lo dicho anteriormente. Podemos resumir como sigue las razones que obligan a la monitorización: 

1) Se administra en tratamientos crónicos que pueden durar toda la vida del paciente. 

2) Las concentraciones plasmáticas y la respuesta clínica están sometidas a una amplia variabilidad interindividual. 

3) La saturación de su metabolismo dentro del intervalo terapeútico hace que leves incrementos de la dosis produzcan aumentos notables de las concentraciones plasmáticas. 

4) Es un fármaco muy susceptible de interaccionar con otros, de modo que sus concentraciones plasmáticas pueden alterarse en tratamientos conjuntos, bien sea por inhibición de las enzimas que metabolizan la fenitoína (disulfirán, isoniazida, cloramfenicol), o por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas (valproato, salicilatos, bilirrubina) con lo que aumenta la fracción libre del fármaco. Por ambos mecanismos los niveles plasmáticos pueden llegar a ser causantes de toxicidad aguda¹¹. 

5) Incluso a dosis terapéuticas la fenitoína posee un efecto depresor miocárdico, que debe ser vigilado^11,12. 

Podemos resumir la relación entre niveles plasmáticos y efectos de la fenitoína de la siguiente forma: 

0-5 µg/mL: la eficacia del fármaco es escasa o nula. 

5-10 µg/mL: puede observarse mejoría atribuible al fármaco. La toxicidad predecible es prácticamente nula. 

10-15 µg/mL: aumenta la proporción de pacientes que responden al tratamiento, aunque persisten pacientes en los que no se observa mejoría. Empiezan a observarse efectos secundarios. 

15-25 µg/mL: la mayor parte de los pacientes están controlados. Estos niveles pueden ser necesarios para controlar a los pacientes con mayor frecuencia de crisis. Los efectos secundarios son más frecuentes y aparecen efectos tóxicos de grado medio. 

Con más de 30 µg/mL no está demostrado que la eficacia terapéutica sea mayor. Aumenta la frecuencia de efectos tóxicos de grado medio y aparecen efectos tóxicos severos. En los pacientes que no responden a estos niveles deberá modificarse el tratamiento. Niveles plasmáticos en torno a los 100 mg/l se consideran letales¹¹. 

Técnicas analíticas para su monitorización 

Como es lógico el especímen más usado para monitorizar la fenitoína es el suero sanguíneo. Sin embargo se ha utilizado la monitorización en saliva, mostrandose buena correlación entre niveles plasmáticos y niveles salivares y como los episodios convulsivos en pacientes tratados tendían a ocurrir cuando los niveles salivares del fármaco descendieron¹². La monitorización en saliva tiene la ventaja de ser incruenta y permitir la colección de grandes cantidades de muestra. 

Como en otros fármacos podemos dividir los métodos para monitorizar la fenitoína en dos grupos de técnicas: I) métodos cromatográficos y II) métodos inmunoanalíticos^5,13,14: 

Con respecto a los métodos cromatográficos hay que decir que el más utilizado es el de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), aunque también puede utilizarse la cromatografía de gases. Como cualquier cromatografía el HPLC es un método fundamentalmente separativo, que permite resolver mezclas complejas. Pero además es un método cuantitativo de gran sensibilidad y especificidad, con un límite de detección del orden de nanomoles. Aunque no es método de rutina, porque existen otros más rápidos y de más fácil manejo, debe considerarse el método de referencia para el análisis de fármacos¹³. 

Los inmunoensayos son técnicas basadas en la utilización de anticuerpos especifícos frente a la molécula del fármaco. Los más usados son: I) el inmunoanálisis de polarización de fluorescencia (FPIA). II) el enzimoinmunoensayo homogéneo conocido como EMIT ( enzyme mediated inmunoassay technique) y III) el radioinmunoensayo (RIA). 

1) El método más utilizado en la actualidad en la rutina de laboratorio de farmacocinética o clínica es el FPIA. Se trata de un inmunoensayo homogéneo de tipo competitivo, en el cual la fenitoína está marcada con un compuesto fluorescente(fluorocromo). Se basa en la medida del grado de polarización de un haz de luz por las moléculas del fármaco marcado con el fluorocromo unido al anticuerpo específico. Así el complejo fenitoína fluorescente-anticuerpo polariza la luz, emitiendo un haz fluorescente que es detectado. Existe una relación inversa entre la concentración de fenitoína del especímen y la señal fluorescente. 

2) En el EMIT la fenitoína se marca con un enzima como puede ser la fosfatasa alcalina. Cuando el anticuerpo se une al fármaco marcado con la enzima disminuye la actividad enzimática, al bloquearse el acceso del sustrato al sitio catalítico del enzima. La fenitoína de la muestra problema compite con la marcada enzimáticamente por su unión al anticuerpo, de modo que existe una relación directa entre la actividad enzimática medida y la concentración de fármaco problema. 

3) Con el RIA se emplea fenitoína marcada isotópicamente, de modo que se establece una competición entre la fenitoína del especímen y la radiactiva por la unión al anticuerpo específico. Se efectúa un lavado para eliminar el fármaco radiactivo no ligado al anticuerpo y se mide la radiactividad resultante, que se relaciona con la concentración de fenitoína problema de modo inverso¹⁴. 

 

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