ORIGINAL

EXPRESIÓN DE CDX2 EN LESIONES
 DE VEJIGA URINARIA Y URETRA

J.A. ORTIZ-REY, I. ANTÓN BADIOLA, P. SAN MIGUEL FRAILE, C. ÁLVAREZ ÁLVAREZ, 
B. IGLESIAS RODRÍGUEZ, E. ZUNGRI-TELO*

Servicio de Patología. *Servicio de Urología. Centro Médico POVISA. Vigo (Pontevedra).

Las proteínas CDX1 y CDX2 son factores de transcripción que promueven la diferenciación y el mantenimiento del epitelio intestinal normal¹. Se localizan en el núcleo celular y son claves no sólo para el desarrollo del epitelio del intestino delgado y grueso en el embrión sino también para la conservación de dicho fenotipo celular en el individuo ya maduro, en el periodo post-natal¹.

Las concentraciones de CDX1 y CDX2 varían dependiendo del estadio de desarrollo del individuo, de la región anatómica del intestino y del tipo celular en la mucosa^1,2.

Se han relacionado alteraciones en la expresión de CDX1 y CDX2 con la aparición y progresión de tumores en el colon^3-5. La mayor parte de los tumores intestinales mantienen la expresión de CDX2, por lo que se ha propuesto que la presencia de este marcador en un adenocarcinoma sirve, en general, como indicador de origen colónico^6-11. Se ha descrito, además, la expresión de CDX2 en la metaplasia intestinal de la mucosa gástrica y, por consiguiente, en los adenocarcinomas de tipo intestinal del estómago^7,12,13.

En el tracto urinario existen diferentes lesiones, tanto benignas como malignas, que están constituidas por un epitelio morfológicamente de tipo intestinal^14-19. El objetivo de este estudio es analizar mediante técnica de inmunohistoquímica la expresión de CDX2 en casos representativos de estas entidades.

 MATERIAL Y MÉTODOS

Se han seleccionado casos representativos de patología benigna y maligna del tracto urinario que se relacionan en la Tabla I.

TABLA I

CASOS ESTUDIADOS

Sobre secciones fijadas en formol e incluidas en parafina de manera rutinaria, se realizó técnica de inmunohistoquímica siguiendo el método de estreptavidina marcada con peroxidasabiotina (LSAB2^®, Dako), utilizando un anticuerpo monoclonal anti-CDX2 prediluido (Clon CDX2-88, BioGenex). El desenmascaramiento antigénico se realizó mediante incubación en tampón citrato a pH 6.0 en olla, con presión máxima durante 5 minutos. El cromógeno utilizado fue diaminobencidina. La técnica se realizó además sobre controles positivos y negativos adecuados.

Se analizó al microscopio la positividad nuclear (coloración marrón) valorándose además la intensidad y proporción de células reactivas.

 RESULTADOS

El urotelio y el epitelio glandular prostático normales fueron negativos para CDX2. En todas las lesiones con presencia de células con morfología de tipo intestinal, CDX2 fue positivo: se observó expresión focal y de intensidad discreta en la cistitis glandularis de tipo intestinal (Fig. 1); intensa y generalizada en la metaplasia intestinal de la vejiga (Fig. 2), adenocarcinoma de tipo intestinal de vejiga (Fig. 3) y carcinoma mucinoso de tipo urotelial de uretra; y positividad moderada y generalizada en un carcinoma mucinoso de uraco (Fig. 4).

        FIGURA 1. Discreta positividad nuclear para CDX2 en las 
células con morfología entérica en un caso de cistitis
 glandularis. (Inmunoperoxidasa, X400).

FIGURA 2. Expresión intensa y generalizada de CDX2 en la 
metaplasia intestinal de vejiga. (Inmunoperoxidasa, X100).

FIGURA 3. Positividad de CDX2 en un adenocarcinoma de
 tipo intestinal de vejiga. (Inmunoperoxidasa, X200).

FIGURA 4. Expresión de CDX2 en un carcinoma mucinoso
 de uraco. (Inmunoperoxidasa, X400).    

Fueron negativas para CDX2 las lesiones sin fenotipo de célula entérica, tanto benignas (nidos de Von Brunn, cistitis glandularis típica y adenosis glandular) (Fig. 5), como malignas (carcinoma transicional).

FIGURA 5. Ausencia de inmunorreactividad nuclear para
 CDX2 en la adenosis glandular. (Inmunoperoxidasa, X200).

DISCUSIÓN

La expresión de CDX1 y CDX2 constituye un estímulo clave para que se produzca la diferenciación de la célula intestinal normal y se mantenga este fenotipo en el individuo maduro¹.

Asimismo, la adquisición de un fenotipo intestinal por parte de una célula epitelial de otro tipo, es decir, la metaplasia intestinal, depende de la expresión de CDX1 y CDX2^1,2,13,20 presentando este último un papel esencial en dicho proceso^21,22. CDX2 activaría en el núcleo celular una serie de genes, entre los que destaca el de la cadherina- LI, dando lugar, como resultado, a las características morfológicas y funcionales propias de dicho tipo epitelial^23,24.

La existencia de un epitelio de tipo entérico en la mucosa de la vejiga urinaria se ha descrito en ciertos casos, como en la cistitis glandular de tipo intestinal¹⁸ y en la metaplasia intestinal, cambio reactivo asociado a situaciones de irritación crónica de la mucosa, debida por ejemplo a sondas, cálculos u obstrucción urinaria^14,15. La expresión de CDX2 que hemos observado en estas lesiones, confirma el cambio de un epitelio normal a uno de tipo intestinal, con las características moleculares propias del mismo.

La negatividad para CDX2 en otros cambios reactivos del urotelio, como son los nidos de Von Brunn, la cistitis glandularis típica y la adenosis glandular, demuestra que no guardan relación histogenética con la metaplasia intestinal, la cual se había sugerido en algún caso¹⁵.

El desarrollo reciente de anticuerpos monoclonales anti-CDX2, ha permitido estudiar su expresión en diferentes neoplasias mediante técnicas de inmunohistoquímica^6,8-11. Los escasos trabajos realizados se han centrado fundamentalmente en adenocarcinomas de colon y de estómago^7,8. La expresión de CDX2 se mantiene en la mayor parte de adenomas y adenocarcinomas originados en el epitelio intestinal⁵, con la excepción de aquellos tumores muy poco diferenciados^4,8,25. Se ha comunicado positividad para CDX2 en un 83,9 a 99% de adenocarcinomas del colon, según las series^7,8,26 y en un 28,9 a 70% de adenocarcinomas gástricos de tipo intestinal^7,8. Se propuso, por tanto, que CDX2 resultaría un marcador muy sensible y específico de un origen intestinal, o gástrico, en un adenocarcinoma^6,7. Ello tendría gran utilidad diagnóstica especialmente ante adenocarcinomas metastásicos de origen desconocido o dudoso^7,10,11.

Se han ido comunicando, sin embargo, casos aislados de adenocarcinomas de otro origen que, al presentar fenotipo de célula intestinal, son positivos para CDX2, como algunos tumores de vesícula o vías biliares^7,20, adenocarcinomas de esófago^7,9, páncreas⁷, algunos tumores epiteliales del ovario, sobre todo mucinosos^7-10 y, muy raramente, adenocarcinoma de endometrio⁹, de pulmón⁹ y de próstata (4% de 27 casos estudiados)⁷.

La expresión de CDX2 en lesiones de la vejiga urinaria o la uretra se ha analizado en muy pocos trabajos^7,8. En general, el carcinoma transicional es negativo para este marcador, habiéndose encontrado positividad sólo en una serie, en el 2,2% de 89 tumores⁸, lo que no se confirmó en otros estudios, aunque incluyen un número menor de casos⁷. Por otra parte, se ha comunicado positividad para CDX2 en dos adenocarcinomas vesicales, de los que no se refiere ningún detalle histológico, y en un carcinoma de uraco⁷.

Los adenocarcinomas del tracto urinario puros, sin componente urotelial, y con histología de tipo intestinal son infrecuentes^16,17,19 y probablemente se originan sobre un epitelio metaplásico de tipo intestinal preexistente^17,27. En estos tumores hemos confirmado la expresión de CDX2.

Estos hallazgos implican, en definitiva, que la positividad para este marcador se relaciona con un fenotipo celular y no es órgano-específica. Por ello, en el estudio diagnóstico de tumores metastásicos o de localización pélvica, se debe considerar que la positividad para CDX2 no excluye un posible origen en el tracto urinario.

Por otra parte, comunicamos el segundo caso en la literatura de carcinoma de uraco positivo para CDX2, lo que, una vez más, concuerda con su morfología celular. Este hallazgo se encuentra en la línea de lo observado por Pantuck et al., que demostraron otro epítopo propio del epitelio colónico, detectado mediante el anticuerpo monoclonal 7E12H12, tanto en el adenocarcinoma de uraco como en el de vejiga, por lo que han sugerido un mecanismo patogénico común para ambas neoplasias²⁷.

En conclusión, CDX2, marcador característico de la mucosa del intestino, se expresa en general en el epitelio de tipo entérico que aparece en lesiones benignas de la vejiga (metaplasia intestinal, cistitis glandularis de tipo intestinal) y en tumores malignos como adenocarcinoma de tipo intestinal de vejiga, carcinoma mucinoso de tipo urotelial de la uretra y adenocarcinoma de uraco. La expresión de CDX2 se encuentra por tanto directamente relacionada con el fenotipo celular y no con el órgano de origen de la lesión.

Agradecimientos. Agradecemos a los Sres. Alfonso Fernández Costas, Eva Peláez Boismorand y Mª José Barbosa Barreiro su contribución técnica, esencial para la realización de este trabajo.

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Dr. J.A. Ortiz Rey
Servicio de Patología
Centro Médico POVISA
C/ Salamanca, 5
36211 Vigo (Pontevedra)

(Trabajo recibido el 3 noviembre de 2003)