ORIGINAL

 

Aplicación clínica de las actuales clasificaciones del cáncer renal

Usefulness of the present renal cell carcinoma classifications

 

 

F. Algaba^1,2, Y. Arce¹, Trias I.³, J.M. Santaularia¹, A. Antonio Rosales⁴

¹Sección de Patología, Fundació Puigvert- Barcelona.
²Departamento de Ciencias Morfológicas de la Facultad de Medicina de la Universitat Autónoma de Barcelona (UAB).
³Departamento de Patología, Clínica Plató-Fundació Privada- Barcelona.
⁴Servicio de Urología, Fundació Puigvert-Barcelona.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

De forma ideal la finalidad de las clasificaciones de las neoplasias es el reconocer grupos homogéneos de evolución y pronóstico y si es posible de igual tratamiento. Este es el motivo por el que de forma sistemática se van revisando y puliendo a través de las nuevas metodologías.
En el cáncer renal la discriminación de diferentes entidades ha sido relativamente rápida ya que los nuevos hallazgos genéticos y moleculares han reafirmado los criterios morfológicos de los distintos tipos celulares, y posiblemente se están abriendo nuevas vías terapéuticas.
Con la actual clasificación de la OMS se reconocen subtipos con un excelente pronóstico (Carcinoma renal quístico multilocular, Carcinoma papilar renal de tipo 1, Carcinoma mucinoso tubular y fusocelular), otros muy agresivos (Carcinoma de ductos colectores de Bellini, Carcinoma medular) y que la transformación sarcomatoide, aún en pequeñas áreas, tiene un impacto negativo sobre el pronóstico. Se han reconocido los carcinomas renales asociados a translocaciones cromosómicas (fusión genética TFE3 o TFEB) propios de la infancia y las distintas formas de carcinoma renal familiar.
En cuanto a la clasificación de la UICC, hay una serie de aspectos en controversia (tamaño, invasión venosa, invasión microvascular, invasión del tejido adiposo del seno renal) que también son comentados, ya que quizás en un futuro próximo pueden haber modificaciones del TNM.

Palabras clave: Carcinoma renal. Carcinoma células claras. Carcinoma renal papilar. Carcinoma de células cromófobas. Carcinoma Bellini. Carcinoma renal medular- Carcinoma renal nuevas entidades.

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ABSTRACT

The purpose of classifying neoplasias is to recognize groups with similar progress and prognosis and, if possible, receiving the same treatment. This is why those classifications are systematically being submitted to review and improvement through the new technologies.
Differentiation of various entities in renal cancer has been comparatively fast, as the new genetic and molecular discoveries have confirmed the morphologic criteria of the different cell types, thus making it possible to open new therapeutic pathways.
Using the current WHO classification we recognize subtypes with excellent prognosis (Multilocular cystic renal carcinoma, Type I renal papillary carcinoma, Tubular and fusocellular mucinous carcinoma), other very aggressive ones (Bellini's collecting duct carcinoma, Medullary carcinoma), and also that the sarcomatoid transformation, even in small areas, impacts the prognosis negatively. Childhood-characteristic renal carcinomas associated with chromosome translocations have been recognized (genetic fusion TFE3 or TFEB), as well as the family forms of renal carcinoma.
Regarding the UICC (International Union Against Cancer) classification, there are a series of aspects under argument (size, venous invasion, microvascular invasion, invasion of the adipous tissue of the renal sinus) that shall be discussed too, since it is possible that some modifications of the TNM might occur in the near future.

Key words: Renal cell carcinoma. Clear cell renal cell carcinoma. Papillary renal cell carcinoma. Chromophobe renal cell carcinoma. Bellíni´s carcinoma. Medulary renal cell carcinoma. New entities in renal cell carcinoma.

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Las neoplasias que pueden surgir en el parénquima renal son múltiples y de muy variadas consecuencias para el paciente. Toda esta variedad ha sido recogida por la nueva clasificación de la OMS, pero como los carcinomas del parénquima renal son los más frecuentes en la edad adulta, representando un 6% de las neoplasias malignas esporádicas del adulto. En esta revisión nos limitaremos a ellos para valorar los nuevos aspectos clínicos que suponen las actuales clasificaciones.

Después de que Oberling y colaboradores al demostrar el origen tubular del carcinoma renal¹ acabaran con la larga discusión sobre el origen de dicha neoplasia las clasificaciones internacionales unificaron a todos los tipos histológicos bajo la común denominación de adenocarcinoma renal, que podía ser de células claras o granulares, de arquitectura tubular, papilar o quística, y raramente de aspecto sarcomatoide². Aunque parecía ya acabada la discusión con esta homogeneización, pronto empezaron a aparecer intentos de distinguir los subtipos histológicos según supuestos orígenes de distintos tramos de la nefrona, correlacionándolos con implicaciones clínicas diferentes.

Uno de los principales avances fue la descripción del Carcinoma renal cromófobo por Thoenes y cols³, de una morfología diferente al carcinoma de células claras y de probable origen en las células intercalares de la nefrona distal⁴. A partir de esta descripción (no aceptada inicialmente por las clasificaciones internacionales) se empezó a buscar con anticuerpos monoclonales la posibilidad de determinar distintos orígenes de los subtipos histológicos⁵; desafortunadamente no fue posible el poder definir grupos nítidos, por lo que no llegó a determinarse ningún tipo de modificación de la clasificación establecida.

No sería hasta la introducción de los estudios cromosómicos inicialmente de Kovacs⁶ y redefinidos posteriormente en la clasificación de Heildelberg⁷ que volverían a tenerse en cuenta los subtipos microscópicos del cáncer renal, ya que se comprobó que existía una correspondencia entre anomalías genéticas y fenotipo microscópico.

A partir de estas consideraciones se ha llegado a la última clasificación de la OMS en 2004⁸, en donde se unen las características morfológicas, y genéticas, y se empiezan a reconocer ciertas variantes con evidencias de inmunofenotipos distintos o cambios genéticos y moleculares con implicaciones clínicas tanto por determinar diferentes agresividades como por abrir nuevas expectativas terapéuticas.

El principal criterio clasificatorio de la clasificación de la OMS es el aspecto celular y las diferentes variantes de carcinoma renal son expuestas de una manera consecutiva, sin embargo ya existen suficientes evidencias genéticas e inmunohistoquímicas como para poder adscribir los diferentes tipos a uno u otro segmento de la nefrona⁹ (Tabla 1). A pesar de ello se expondrán los subtipos tal como los ha establecido recientemente la OMS.

 

Carcinoma de células claras (Fig. 1)

Tal como su nombre indica esta neoplasia está constituida por células de citoplasma claro debido a su gran contenido en glucógeno y lípidos que se disuelven durante el procesamiento histológico. Ocasionalmente se pueden encontrar células con una mayor proporción de mitocondrias, lo que condiciona que adquieran un aspecto eosinófilo o granular, siendo excepcional que este tipo celular sea el predominante. Los núcleos son redondeados y sus características dependen del grado de diferenciación, que comporta diferencias biológicas y que será considerado más adelante en los factores pronósticos. La distribución de las células suele ser en masas sólidas con una estroma capilar muy abundante (que en ocasiones llega a formar lagos hemáticos) o tubular (ocasionalmente microquística)¹⁰, muy raramente se observan focos de tipo papilar¹¹ y en un 5% de los casos es de predominio fusocelular (sarcomatoide)¹².

 

La tumoración suele ser única en los casos esporádicos, con un 4% de multiplicidad y un 3% de bilateralidad. Está bien delimitada por una banda fibrosa (cápsula tumoral) consecuencia de la compresión de los tejidos de alrededor. Por las características citoplasmáticas la superficie de corte es de color amarillo (por los lípidos) y con áreas de hemorrágicas. Ocasionalmente hay áreas cicatriciales, e incluso con calcificación. La necrosis se relaciona con las neoplasias más agresivas.

El aspecto quístico que en ocasiones tiene puede ser por necrosis (pseudoquistes) o por estar constituida por verdaderos quistes neoplásicos, que pueden llegar a proporcionar un aspecto macroscópico que obliga a diferenciarlo del quiste multilocular, y que por su excelente evolución se ha considerado en la clasificación de la OMS como una forma clínico patológica distinta y se le ha denominado Carcinoma renal quístico multilocular.

El perfil inmunohistoquímico se caracteriza por la expresión mucho más frecuente de citoqueratinas de bajo peso molecular (CAM 5.2 alrededor del 60%) que de alto peso molecular (CK14 un 3,7%)¹³. La vimentina se expresa en un 82,6%¹⁴. El CD10 en el 94% y el anticuerpo monoclonal RCC en el 85%¹⁵.

Cambios genéticos y moleculares

La pérdida alélica 3p (LOH 3p) es la anomalía genética más típica de este carcinoma presente en un 75,8% de los casos¹⁶, pero no es exclusiva de él¹⁷. En el brazo corto del cromosoma 3 se han localizado tres genes posiblemente involucrados con el carcinoma renal. El gen supresor en 3p25-26 (VHL) que coincide con el de la enfermedad de von Hippel Lindau, pero que se expresa en el 34-56% de los carcinomas esporádicos¹⁸; y los localizados en 3p14.2 (posible gen FHIT) y en 3p.12 cuya pérdida es más frecuentes que la del primero⁸.

La LOH 3p interfiere en la vía de la hipoxia celular que activa al VEGF y al PDGF que tiene un papel esencial en la angiogénesis, el transporte de la glucosa, la proliferación celular, la migración celular y la apoptosis y ayuda a la adaptación a la hipoxia del carcinoma de células claras¹⁹, todo ello abre la posibilidad de nuevos tratamientos para frenar los procesos que favorecen el crecimiento y metástasis del carcinoma.

Características epidemiológicas y clínicas específicas

Es la variante más frecuente de carcinoma renal en el adulto, representan un 66.8% de nuestros casos (en la literatura del 70 al 85%)^20,21. Las formas esporádicas se presentan en la sexta década de la vida (edad media global de 59,4 años, para ambos sexos) y es tres veces más frecuente en varones. En las formas familiares se suele hallar en la enfermedad de von Hippel Lindau, como se indicará más adelante. La sintomatología es la común a todas las neoplasias renales, y en el momento actual gran parte de los pacientes son asintomáticos por ser hallazgos en exploraciones por otras causas. Cualquier tumor de células claras es considerado como carcinoma sea cual sea su tamaño.

Carcinoma renal papilar (Fig. 2)

A pesar de que el criterio de clasificación de los carcinomas renales se basa en el tipo celular, el carcinoma papilar renal se define por la distribución de sus células alrededor de ejes capilares (papilas) al menos en un 50 a 70% del tumor²⁰, diferenciándose así de las ocasionales áreas papilares que pueden hallarse en otros tipos de carcinoma renal¹¹. Al analizar los tipos celulares que recubren a dichas papilas, en un 73% son células basófilas (tipo 1), y un 42% de células eosinófilas (tipo 2)^22,23; e incluso hay casos con patrón sólido que recuerdan papilas comprimidas²⁴. Del 2 al 5% de estos tumores son fusocelulares^18,37. Estas variaciones citológicas y arquitectónicas, tienen implicaciones pronosticas, ya que los tipo 1 (generalmente de bajo grado) son muy poco agresivos en contra de lo que sucede en los tipo 2 (de alto grado) y las variantes sarcomatoides²². La estroma puede ser fibrosa o con aspecto edematoso, y característicamente se pueden hallar macrófagos espumosos, sobretodo en el tipo 1. Son frecuentes la hemorragia, la necrosis y los cristales de colesterol²⁰.

 

Se suelen expresar las citoqueratinas de bajo peso molecular: CAM 5.2 en casi todos los tumores y CK7 en un 75% de todos los casos siendo más frecuente en los tipo 1 que en los tipo 2 (87% versus 20%)²⁵. La vimentina se expresa en un 85%¹⁴. El CD10 del 63 al 93%^15,26. El anticuerpo monoclonal RCC en el 93%¹⁵. El EMA (MUC-1) del 40 al 60% de todos los casos²⁷, siendo más frecuente en el tipo 1 que en el tipo 2 (72% versus 16.6%)²⁸. Recientemente se ha encontrado que la racemasa alfa-metil-acil coenzima-A (AMACR-p504S) se expresa en todos los casos²⁹.

Suelen ser tumores bien delimitados y al corte se observan con cierta frecuencia áreas necróticas y hemorrágicas. El aspecto es granular y rosado y la consistencia más blanda que en el resto de carcinomas. Suele ser más multifocal, incluso en los casos esporádicos, que los carcinomas de células claras y no es infrecuente el hallar pequeñas tumoraciones milimétricas (no mayores de 5 mm.) que se consideran microadenomas papilares.

Cambios genéticos y moleculares

Los cambios más frecuentes son la trisomía o tetrasomía 7, trisomía 17 y pérdida del cromosoma Y³⁰. Estas alteraciones se han relacionado con la activación del proto-onco-gen c-MET (7q34), que codifica al HGFr³¹, que tanto pueden hallarse en las formas esporádicas como en las familiares, que ya serán consideradas más adelante. También se han detectado LOH 3p en un 59% de los casos siendo más frecuentes las LOH 3p25-26 (VHL) presentes en un 53´8% que las LOH 3p14.2 (FHIT) observadas en un 40.7%¹⁷. Otras trisomías en 12, 16 y 20 se consideran relacionadas con la progresión del tumor³⁰.

En recientes estudios se ha encontrado que las alteraciones en 17q son casi exclusivas del tipo 1, mientras que las de 9p del tipo 2, lo que sugiere que cada uno de estos tipos celulares puede surgir de diferentes vías moleculares³².

Características epidemiológicas

Un 20% de nuestros casos de carcinoma renal son de tipo papilar (en la literatura oscila del 7 al 15%)²⁰, la edad de presentación de las formas esporádicas es la misma que para el carcinoma de células claras (edad media de 59.7 años, similar en ambos sexos) y es siete veces más frecuente en el varón. Sólo los tumores de 5 mm. o menos se consideran totalmente benignos.

Carcinoma renal de células cromófobas (Fig. 3)

Las características que diferencian las células cromófobas de las células claras descritas son el mayor tamaño celular, el aspecto poliédrico con buena delimitación de la membrana citoplasmática (que le dan un aspecto de célula vegetal) y el abundante citoplasma reticular pálido por la presencia de vesículas que se tiñen con el hierro coloidal (tinción de Hale). Esta típica célula puede tener un citoplasma relativamente claro (subtipo de células claras) (pero nunca tanto como el del carcinoma de células claras) o más eosinófilo (variante eosinófila), dependiendo de la cantidad de mitocondrias³³, existen formas intermedias que suponen una dificultad en el momento del diagnóstico³⁴. En un 8,7% de los casos hay áreas sarcomatoides¹². Por todas estas características sugieren que su origen es la célula intercalar de la nefrona distal.

Suelen ser tumores de color pardo y ocasionalmente tienen una cicatriz central, lo que les asemeja al oncocitoma. Las formas esporádicas suelen ser únicas, bien delimitadas, las familiares suelen ser múltiples.

Tanto las citoqueratinas de bajo peso molecular como las de alto peso están presentes casi siempre^13,35. Otros marcadores que suelen ser positivos son: El EMA (MUC-1)^27,36 y el c-kit (88%)³⁷. El CD10 suele ser negativo¹⁵, pero en algunas series llega a observarse hasta en un 26% de casos, que suelen corresponder a las formas más agresivas²⁶.

Cambios moleculares y genéticos

Es típica las pérdidas en los cromosomas 1, 2, 6, 10, 13, 17 y 21³⁸. La LOH 17 interrelaciona este tipo tumoral con el síndrome de Birt-Hogg-Dubé³⁹.

También se han encontrado LOH 3p en un 86´6%, siendo algo más frecuentes las LHO 3p25-26 (71,4%) que las LOH 3p14.2 (66,6%)¹⁶.

En un 27% se casos hay mutación del TP53⁴⁰ y también se han visto pérdidas alrededor del PTEN⁴¹.

Características epidemiológicas

Representan un 7,3% de nuestros casos (en la literatura se refiere entre el 5 y el 10%)⁴², La edad de presentación es similar a la de todos los carcinomas renales para ambos sexos. No existe predominio por sexos.

Por las características descritas, tanto microscópicas como macroscópicas se puede explicar la dificultad que en ocasiones supone el separar este carcinoma de un oncocitoma, y ésta circunstancia aún se explica más si como veremos más adelante hay formas híbridas y ciertas características genéticas que comparte con el oncocitoma.

Carcinoma de los conductos colectores de Bellini (Fig. 4)

Los criterios son imprecisos⁴², por ello la OMS ha definido criterios mayores y menores⁴³. Son criterios mayores el alto grado nuclear de las células, el citoplasma eosinófilo, el patrón tubular acodado y la presencia de células en "tachuela de bota"⁴⁴, con marcada desmoplasia y en ausencia de carcinoma urotelial; la presencia de carcinoma "in situ" en ductos de Bellini próximos al carcinoma es un criterio menor. El patrón sarcomatoide puede estar presente en un 29% de casos⁴⁵.

Los estudios del inmunofenotipo son escasos, por lo que el porcentaje de casos que expresan diferentes anticuerpos son relativos. Teniendo en cuenta este hecho se ha observado expresión citoqueratinas de alto peso molecular (34bE12) y del Ulex europaeus en casi todos los casos⁴⁶ lo que justifica que sean criterios mayores de la clasificación de la OMS⁴³. La vimentina se expresa en un 100%. La CK7 y el EMA en un 33%⁴⁷. Son negativas el CD10⁴⁷ la AMACR⁴⁸.

 

Las características microscópicas explican el aspecto macroscópico, suelen ser tumores de localización medular cuando son pequeños, de contornos mal definidos y aspecto infiltrativo, de coloración blanca y superficie fibrilar.

Cambios genéticos y moleculares

Hay muy pocos estudios citogenéticas. Las alteraciones más frecuentes son las pérdidas en los cromosomas 1q, 6p, 13q, 14, 15, 21q y 22⁴⁹. Se ha descrito amplificación del HER2/ neu⁵⁰.

Características epidemiológicas

Es muy difícil conocer la verdadera incidencia de esta neoplasia porque la mayoría de las veces es un diagnóstico de exclusión y se superpone al carcinoma urotelial, hecho que tanto puede ser expresión de un común proceso de carcinogénesis⁵¹ (tanto el urotelio como los ductos de Bellini son de origen wollfiano) como consecuencia puede haber confusión de ambas neoplasias en un solo grupo, por lo que algunos autores piden criterios aún más estrictos para el diagnóstico de carcinoma de ductos colectores⁵².

Carcinoma renal medular

Un crecimiento celular reticular y adenoide-quístico suele ser el patrón habitual de esta neoplasia, con células de citoplasma claro y eosinófilo de núcleos grotescos^53,54. Se pueden encontrar áreas sarcomatoides⁵⁵. La estroma característicamente es edematosa, con áreas de desmoplasia e inflamación aguda y crónica^53,55.

Hay pocos estudios del inmunofenotipo, pero todos ellos coinciden en la expresión habitual de queratinas de bajo peso molecular (CAM 5.2) y la negatividad de las de alto peso (34bE12)^55,56, así como del EMA (MUC-1)^53,55,56. El Ulex europaeus se expresa focalmente en un 50% de los casos⁵⁵.

El aspecto macroscópico refleja su gran agresividad al estar mal delimitado, localizado en la medular, blanco y fibrilar^53,54,55. Curiosamente el riñón derecho se ha referido afectado tres veces más que el izquierdo⁵⁴.

Cambios genéticos y moleculares

Es muy escasa la información sobre las alteraciones genéticas de este tumor, y los hallazgos comunicados oscilan desde la normalidad a la ocasional translocation t(3;8)(p21;q24)⁵⁶ o monosomía del cromosoma 11 (el gen de la beta-globina se encuentra en 11p)⁵⁷. Por los estudios moleculares, algunos autores consideran este tumor como una variante agresiva del carcinoma de ductos colectores de Bellini⁵⁸. El HER2/neu es negativo y el VEGF y el HIF son extensamente positivos⁵⁵.

Características epidemiológicas

Se describió por vez primera en 1995⁵³, desde entonces se han publicado alrededor de cien casos, todos ellos en gente joven (de 5 a 40 años), con casi el doble de casos en varones que en mujeres, la mayoría de ellos de raza negra con anemia falciforme^54,55.

La sintomatología es la común a las neoplasias renales, aunque hay casos que simulan un proceso inflamatorio⁵⁵. La mortalidad está cerca del 100% a los pocos meses después del diagnóstico^53,54,55.

Carcinoma mucinoso tubular y fusocelular (Fig. 5)

Este subtipo ha sido incluido recientemente en la clasificación de la OMS, después de que diversos estudios habían llamado la atención de que ciertas neoplasias con células basófilas y túbulos elongados tenían un comportamiento clínico diferencial⁵⁹.

Se caracteriza por células cuboides con escaso citoplasma, distribuidas en túbulos alargados, entremezcladas con zonas sólidas de células fusiformes de núcleos anodinos (no sarcomatoides). La estroma es edematosa con mucina extracelular⁶⁰. Pueden verse macrófagos espumosos. Son tumores bien delimitados, de 3 a 10 cm, con un aspecto homogéneo de color amarillo-pardo.

Expresan mucho más frecuentemente la CK7 (100%) que las citoqueratinas de alto peso molecular (34bE12- 33%)⁶¹. La vimentina se expresa en todos los casos⁶¹. En 12 de nuestros pacientes con este tumor el CD10 y el c-kit son siempre negativos, el EMA (MUC-1) se expresa en todos los pacientes, pero es muy extenso sólo en el 50%. Cabe destacar que la AMACR está presente en el 92% de ellos. El Ulex europeaus es negativo⁶².

Cambios genéticos y moleculares

Las principales alteraciones cromosómicas son monosomías en 1, 4, 6, 8, 9, 13, 14, 15 y 22⁶³, que junto a las características inmunohistoquímicas mencionadas apoyan el origen en la nefrona distal, habiéndose especulado sobre su posible origen en asa de Henle, pero no hay suficientes pruebas para confirmarlo⁶⁴.

Características epidemiológicas

Los casos publicados son escasos, el predominio en mujeres es destacable. La edad media es de unos 55 años y la sintomatología es la común a las neoplasias renales, aunque se ha llamado la atención de su asociación con litiasis renal⁶⁰. Tienen un excelente pronóstico⁶⁴ incluso en algún caso con metástasis ganglionar local⁶⁰.

 

Carcinomas renal inclasificable

En todo intento de clasificación histológica siempre existen casos concretos que son difíciles de adscribir a uno de los grupos, y esta situación ha llevado a que en la clasificación de la OMS se acepte un grupo de inclasificables

La incidencia de carcinomas renales no clasificados oscila entre el 3 y el 5%⁶⁵ y es un grupo muy heterogéneo, pero su existencia permite la homogeneidad de los otros subtipos descritos hasta ahora y por lo tanto que los estudios tanto de incidencia, biología como de eventuales tratamientos sean mucho más precisos.

En nuestra opinión pueden ordenarse en tres apartados según la razón por la que son no clasificables.

Carcinomas renales anaplásicos o sarcomatoides puros (Fig. 6)

Para poder incluir un carcinoma renal en este subgrupo de inclasificados es obligado el haber tomado abundantes muestras representativas de todo el tumor, porque como ya se ha dicho todos las variantes pueden llegar a desarrollar formas sarcomatoides. Suelen ser localmente infiltrantes (42%), y ya metastáticos en casi un 50% de los casos, con una sobrevida media de 4,3 meses⁶⁵.

Dentro de este mismo grupo pueden incluirse los casos de carcinoma renal con características rabdoides (grandes células con glóbulos hialinos paranucleares) que no tienen nada que ver con los tumores renales rabdoides, y que se consideran como una divergencia clonal sobretodo de los carcinomas de células claras y de células cromófobas^66,67, todos ellos con una gran agresividad biológica⁶⁸.

Carcinomas (tumores) híbridos

Otra de las situaciones que conduce a que el patólogo considere que está frente a un carcinoma inclasificado es cuando se le mezclan en un mismo tumor distintos tipos celulares. Las formas híbridas más comunes son las producidas por el solapamiento de diferentes formas de tumores procedentes de la nefrona distal, sobretodo compuestos por oncocitoma + carcinoma renal de células cromófobas⁶⁹ que son relativamente frecuentes en el síndrome de Birt.Hogg-Dubé⁷⁰, pero que también hay descritas otras formas híbridas^71,72,73.

Estos casos han de ser interpretados con mucho cuidado, ya que pueden confundirse patrones y tipos celulares, pero sí que parecen existir verdaderas formas de transición, justificables por las alteraciones genéticas, tal como ocurre en el síndrome de Birt-Hogg-Dubé.

El pronóstico de estos tumores es tema de discusión, aunque, aparentemente, el pronóstico de los tumores híbridos más frecuentes (oncocitoma +Carcinoma de células cromófobas) es el que corresponde al oncocitoma⁶⁹.

Subtipos morfológicos no reconocidos por la OMS

A pesar de la progresiva incorporación de diferentes variantes a la clasificación de la OMS es tal la versatilidad morfológica del carcinoma renal que diferentes autores van publicando formas morfológicas no totalmente atribuibles a uno de los grupos descritos^74,75. Estos casos contribuyen a la discusión y son el origen de posibles nuevas entidades, pero mientras no se llega a un consenso deben ser consideradas como inclasificables.

De entre estas variantes morfológicas quizás una de las más interesantes, por su buen pronóstico y porque representa una ampliación conceptual de un subtipo ya aceptado, es el Carcinoma de bajo grado de ductos colectores⁷⁵. Esta neoplasma ya había sido descrita con la denominación de carcinoma túbulo-quístico de bajo grado⁷⁶, se caracteriza por una proliferación de células neoplásicas de bajo grado, en túbulos, con mayor o menor dilatación, que pueden llegar a proporcionar un aspecto multiquístico⁷⁵, sin componente fusocelular⁷⁶ y con inmunofenotipo de nefrona distal^61,76.

 

Carcinomas renales en la infancia y la adolescencia

En la infancia el carcinoma renal sólo representa el 4% de los tumores renales. En la literatura más reciente han ido apareciendo publicaciones refiriéndose a carcinomas renales en niños y adolescentes, con hallazgos a veces contradictorios ya que mientras algunos autores hallan una mayor incidencia de carcinoma renal papilar⁷⁷, otros encuentran mayor proporción de carcinoma renal de células cromófobas⁷⁸. Estas discrepancias están ocasionadas tanto por la escasez de casos como por la existencia de ciertas variantes específicas en estas edades tales como los carcinomas renales asociados con translocaciones cromosómicas⁷⁹ que pueden tener células claras y eosinófilas y patrones de crecimiento tubulares y papilares.

En una reciente publicación de 41 casos⁸⁰ se han encontrado un 14% de carcinomas de células claras, 22% de carcinomas renales papilares (con similar incidencia tanto en el tipo 1 como en el 2), 5% carcinomas de células cromófobas, 5% carcinomas de ductos colectores de Bellini, 7% de carcinomas a partir de un nefroblastoma, 2% de carcinomas asociados a neuroblastoma, y un 19,5% carcinomas de translocación. El 24% no se pudieron clasificar. Así pues se observa que cualquier tipo de tumor puede aparecer en estas edades, siendo específico de ellas los tumores de translocación.

Carcinomas renales asociados a translocaciones cromosómicas (fusión genética TFE3 o TFEB)

Las células de estos carcinomas pueden ser claras y eosinófilas con amplios y voluminosos citoplasmas que le dan un aspecto de pompas de jabón, asimismo se pueden encontrar cuerpos de psamoma calcificados. Una peculiaridad que ayuda también al diagnosticó es el encontrar casi siempre un patrón papilar asociado a los otros patrones⁸¹. Según el tipo de translocación parece que pueden haber sutiles diferencias microscópicas en el volumen de las células^80,82.

Cambios genéticos

Pueden haber diversas alteraciones genéticas en Xp11.2, pero todas ellas producen fusiones en el gen TFE3, las descritas son: t(X;1)(p11,2;q21) fusión PRCC y TFE3 (es la más frecuente); t(X;17) (p11.2; q25) fusión ASPL y TFE3; t(X;1) (p11.2;p34) fusión PSF y TFE3; Inv(X)(p11;q12) fusión NoO(p54nrb) y TFE3¹⁰⁰. Otra translocación es la t(6;11)(p21;q12) fusión TFEB⁸³

La CAM 5.2 y la CK7 se expresan en un 45% de casos, de forma focal. La vimentina se expresa en un 63%, el CD10 y el anticuerpo monoclonal RCC en el 100%, el EMA (MUC-1) en el 45%81. Como consecuencia de la translocación la fusión genética codifica una nueva proteína quimérica que retiene al factor de transcripción TFE3 o el TFEB y podemos detectarlos con inmunohistoquímica en los núcleos de las células neoplásicas, mientras que es extremadamente rara su positividad en los tejidos normales⁸².

Características epidemiológicas

Estas neoplasias son propias de la segunda y tercera década de la vida, más frecuentes en el sexo femenino y no se tienen suficientes datos para conocer su verdadera biología^79,81.

 

Factores anatomo-patológicos pronósticos

Subtipos histológicos

En la nueva clasificación de la OMS queda muy claro que ciertos subtipos de tumor tienen un excelente pronóstico (Carcinoma renal quístico multilocular, Carcinoma papilar renal de tipo 1, Carcinoma mucinoso tubular y fusocelular), otros son muy agresivos (Carcinoma de ductos colectores de Bellini, Carcinoma medular) y que la transformación sarcomatoide, aún en pequeñas áreas, tiene un impacto negativo sobre el pronóstico⁴⁵.

Las diferencias pronósticas de las formas más habituales (menor agresividad del carcinoma renal de células cromófobas y mayor agresividad del carcinoma de células claras) son estadísticamente significativas en los estudios univariantes^84,85, pero en algún otro estudio no tiene un significado independiente si se tienen en cuenta los otros factores pronósticos tales como grado y el estadio²¹. A pesar de ello sí que estos subtipos celulares parecen relacionarse con biologías distintas (86% de los carcinomas de células cromófobas son de bajo grado y están localizados al riñón)⁸⁶.

Otro aspecto que no debe menospreciarse es la percepción de que las respuestas a las terapéuticas post-nefrectomía son distintas⁸⁷ y ello ya está llevando a ser muy estrictos en la inclusión de casos en estudios terapéuticos; por otra parte las diferencias genéticas y moleculares están poniendo de manifiesto nuevas vías farmacológicas.

Grado de diferenciación nuclear

A pesar de las críticas sobre la reproducibilidad del grado nuclear de Fuhrman (basado en el tamaño y forma del núcleo, así como en la presencia o no de nucleolo) éste sigue siendo un buen parámetro, y así se han comunicado sobrevidas cáncer específicas a 5 años del 89%, 65% y 46% para los grados 1, 2 y 3-4⁸⁸. Actualmente se está recomendando el establecer el grado de diferenciación en todos los subtipos celulares y no sólo en los de células claras y se tiende a subdividirlos en bajo grado (grado 1 y 2) y alto grado (grados 3 y 4)⁸⁹.

Estadio anatómico

El TNM 2002 (Tabla 2) tiene una utilidad global muy aceptable.

Los aspectos más controvertidos son:

El tamaño tumoral. El nivel de corte a 7 cm para los T1 está discutido^90,91,92, y parece ser que sería más significativo que fuera de 5 cm¹¹⁴. Esta controversia denota la importancia pronóstica del tamaño, pero no ha de influir en la decisión de la cirugía conservadora del riñón⁹³.

Trombo tumoral en vena. En ausencia de invasión local por contigüidad no parece acarrear tan mal pronóstico como se había supuesto (sobrevida a 5 años del 47 al 69%)⁹⁴, y la invasión de la vena cava inferior no parece tener repercusión en la sobrevidada⁹⁵.

Invasión suprarrenal. La sobrevida a 5 años de los pacientes con invasión del tejido adiposo es del 35%, y aquellos con extensión por contigüidad a la adrenal del 0%⁹⁶ lo que induce a un cambio en la valoración del TNM actual.

Invasión de la grasa del seno renal. La invasión del tejido adiposo del seno parece ser la forma más frecuente de invasión del tejido adiposo y tener una mayor agresividad, probablemente por la abundancia de vasos venosos. Se correlaciona con el grado de diferenciación y el tamaño del tumor⁹⁷.

Todos estos datos confirman la necesidad de un preciso estudio de los especimenes quirúrgicos, siguiendo las normativas que se van publicando en las diferentes sociedades^98,99.

Otros factores que se están estudiando para poder incorporar a los ya dichos son la NECROSIS que se relaciona con el pronostico en los carcinomas de células claras y de células cromófobas pero no en los carcinomas renales papilares⁸⁵ y la invasión de vasos del parénquima renal de alrededor del tumor¹⁰⁰.

 

Tumores renales familiares

Casi todas las variantes descritas pueden expresarse en formas familiares, llegando a representar un 4% de todos los carcinomas renales⁹. La mayoría de las veces son múltiples, bilaterales y aparecen en edades más tempranas que sus correspondientes formas esporádicas. Muchos de ellos están en el contexto de neoplasias en otras localizaciones.

Las formas más importantes hasta ahora reconocidas son¹⁰¹:

Enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL)

Autosómica dominante. El gen de VHL está localizado en el cromosoma 3p25. Se asocian el hemangioma de retina, carcinoma de células claras de riñón, hemangioblastoma del cerebelo y en médula espinal, feocromocitoma, tumores endocrinos de páncreas y cistadenoma del epidídimo¹⁰². La edad media de expresión del carcinoma renal es de 37 años, la causa principal de fallecimiento son las metástasis del carcinoma renal.

Carcinoma renal papilar hereditario

Este síndrome se caracteriza por la presencia de carcinomas papilares tipo 1. La presencia de abundantes tumores de muy diversos tamaños, en ambos riñones, debe hacernos sospechar de este tipo de síndrome. Aunque suele predominar la afectación renal aislada, también se han comunicado tumores de mama, páncreas, pulmón, piel y estómago.

Complejo de la esclerosis tuberosa (TSC)

Forma autosómica dominante con afectación muy amplia de distintos tejidos con angiofibromas faciales, fibromas sububgueales, fibromas cutáneos planos, máculas hiperpigmentadas, angiomiolipomas renales y carcinomas de células claras (estos últimos ocasionalmente)¹⁰³. Se relacionan con dos genes el TSC1 (9q34), TSC2 (16p13.3).

El síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD)

Es un síndrome autosómico dominante con una tríada clásica de múltiples lesiones cutáneas (fibrofoliculomas, tricodiscomas y acrocordones) y tumores renales múltiples y bilaterales, principalmente oncocitomas o carcinomas de células cromófobas, aunque también se han descrito de células claras y papilares³⁹ también se ha asociado con carcinoma de colon, lipomas múltiples y neumotórax espontáneo. Su gen se localiza en 17q12-q11.2.

 

Conclusión

Ante lo expuesto se puede concluir que la nueva clasificación de la OMS (2004) para los carcinomas renales nos ayuda a estratificar los carcinomas en grupos de distintas agresividades, permite hacer grupos histológicos homogéneos al poder considerar las formas peculiares como inclasificables, y facilita la uniformidad de las series en ensayos clínicos. La clasificación de la UICC continúa siendo útil, pero probablemente en la revisión del 2007 se harán ciertas matizaciones para poder establecer mejores grupos de riesgo. Por lo que la generalización del uso de las clasificaciones internacionales, con el máximo de escrupulosidad, nos permite una mejor categorización pronóstica y terapéutica de utilidad para el enfermo.

 

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Dirección para correspondencia:
Dr. F. Algaba
Sección de Patología. Fundació Puigvert
Calle Cartagena 340-350
08025 Barcelona
E-mail: falgaba@fundacio-puigvert.es

Trabajo recibido el 27 de diciembre 2005