NOTA CLÍNICA

 

Metástasis cutáneas de un carcinoma transicional vesical productor de ß-HCG

Cutaneous metastases from transitional cell carcinoma of the bladder producing ß-HCG

 

 

Miguel Pascual Samaniego, Manuel A. Ruiz Serrano, Mª Ángeles González Núñez, Inmaculada Bravo Fernández*, Juan A. Ramos Martín, Antonio García González

Servicio de Urología. *Servicio de Anatomía Patológica. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres, España

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

A pesar de la alta incidencia de carcinoma transicional vesical, la aparición de metástasis cutáneas es infrecuente, más aún como primera manifestación de diseminación metastásica, asociándose a una pobre supervivencia.
La producción ectópica de beta-gonadotropina coriónica humana (ß-HCG) ocurre en un 35% de los carcinomas transicionales vesicales y se ha correlacionado con tumores de alto grado, estadios avanzados, enfermedad metastásica, falta de respuesta a la radioterapia y pobre supervivencia, en virtud de su efecto regulador del crecimiento tumoral por un probable efecto antagonista sobre receptores de la cascada apoptótica.
Presentamos el caso de una paciente de 36 años con carcinoma transicional de vejiga productor de ß-HCG que presentó dos metástasis cutáneas como primer signo de enfermedad a distancia. Ambas circunstancias asociadas de forma excepcional identificaron un comportamiento muy agresivo del tumor y su mal pronóstico, desarrollando a corto plazo un estallido metastático a múltiples niveles incluyendo una metástasis pericárdica.

Palabras clave: Metástasis cutánea. Carcinoma transicional vesical. Beta-gonadotropina coriónica humana.

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ABSTRACT

In spite of the high incidence of transitional cell carcinoma, cutaneous metastases are infrequent, especially when they are the first sign of metastatic spread, with a low survival rate.
Thirty five per cent of transitional cell carcinoma of the bladder have ectopic beta- human chorionic gonadotropin (ß-HCG) production. It has been related with high grade tumors, advanced stage, metastatic disease, radioresistent tumors and low survival rate because of its effect as a growth modulator with a probably antagonist action in the apoptotic cascade.
We present a thirty six years old woman affected by a transitional cell carcinoma of the bladder producing ß-HCG that showed two cutaneous metastases as first sign of metastatic disease. The exceptional coincidence of these two circumstances announced a very aggressive tumor behaviour and bad prognostic, with a quickly multiple metastatic dissemination including a pericardic metastases.

Key words: Cutaneous metastases. Transitional bladder cancer. Beta-human chorionic gonadotropin.

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La producción ectópica de gonadotropina coriónica humana (HCG) por un tumor urotelial fue descrita en 1972 por Civantos y Rywlin¹ . La introducción del radioinmunoensayo permitió detectar la subunidad ß-HCG libre como la forma mayoritariamente expresada por los tumores epiteliales no trofoblásticos², correlacionándose significativamente con carcinomas transicionales vesicales más agresivos³, de alto grado y estadio², resistentes a la radioterapia, con mayor propensión a las metástasis y en definitiva de mal pronóstico, detectándose en aproximadamente el 35% de los carcinomas transicionales vesicales.

Los estudios inicialmente de Guillot⁴ demostrando un aumento dosis dependiente del número de células tumorales del cáncer vesical tras incubarlas in vitro con ß-HCG y posteriormente de Buttler⁵, comprobando su efecto inhibidor dosis dependiente de la apoptósis de las células tumorales, explican que caracterice a los pacientes de mal pronóstico.

Por otro lado, la aparición de metástasis cutáneas en el cáncer vesical transicional es muy infrecuente con una incidencia del 0,84%, relacionándose con estadios muy avanzados y supervivencias inferiores a 6 meses. La coincidencia excepcional en nuestro caso de un carcinoma vesical transicional productor de ß-HCG en una paciente joven, con metástasis cutáneas como primer signo de enfermedad a distancia, nos anticipó un comportamiento extraordinariamente agresivo con resultado de estallido metastásico a muy corto plazo.

 

Caso clínico

Mujer de 36 años, alérgica a codeína y tetraciclinas, con antecedentes de hipotiroidismo, talasemia minor, alopecia areata occipital, intervenida de sinus pilonidal, un parto vaginal eutócico. Remitida desde consulta de ginecología donde acudió por dolor hipogástrico intermitente irradiado a genitales, asociado a disuria, polaquiuria y tenesmo vesical de 5 meses de evolución, con hematuria microscópica autolimitada caprichosa en el último mes, presentando un falso positivo en el test de embarazo, dado que la paciente no mantenía relaciones coitales. Como antecedente urológico, refería cistitis de repetición de al menos 3 episodios por año en los últimos 7 años, manejadas desde atención primaria. En los últimos dos meses aumentó su clínica irritativa miccional con frecuencia diurna cada hora y nocturna de 7 veces, explicando episodios ocasionales compatibles con neumaturia, sin síntomas obstructivos del tracto urinario inferior. Menstruaciones regulares normales. A la exploración no se palpaban masas abdominales, la puñopercusión renal era negativa, los genitales externos normales, sin prolapsos ni dolor al tacto vaginal bimanual en cuya cara anterior se identificaba una masa indurada móvil.

Analíticamente, en sangre se encontraron elevados los niveles de ß-HCG (557UI/l), antígeno carcinoembrionario (25,4 ng/ml), Ca 19-9 (311 UI/ml) y Ca 125 (63,2 UI/ml), siendo normal el valor de la alfafetoproteína. Hb: 11,2 g/dl, 15200 leucocitos/mm³, resto normal incluido el estudio de coagulación. Test de embarazo repetido en orina falsamente positivo y análisis con intensa piuria, nitritos negativos y más de 200 hematíes/campo.

La ecografía abdominal informaba de engrosamiento irregular hiperecogénico del fondo y la pared vesical anterior por probable neoplasia, siendo los riñones, el útero y los anejos normales. La urografía intravenosa mostraba un gran defecto de repleción hemivesical izquierdo, siendo normal el tracto urinario superior (Fig. 1). Se realizó una uretrocistoscopia confirmando una tumoración sólida de aspecto infiltrante, en la cara lateral izquierda, fondo, cara anterior y hemitrígono izquierdo hasta el cuello vesical. Se completó el estudio mediante RMN abdominopélvica comprobando un severo engrosamiento concéntrico parietal vesical sin afectación de la grasa perivesical, con presencia de aire en la cúpula por posible fístula enterovesical y adenopatía de 15 mm iliaca derecha (Fig. 2). La radiografía de tórax preoperatoria fue normal.

Se realizó una resección transuretral vesical de la tumoración, con informe patológico de carcinoma transicional vesical invasivo de alto grado G₃T₂, sin diferenciación trofoblástica siendo la inmunohistoquímica compatible con origen urotelial (CK7 y CK34BE12 positivos). Dos semanas tras la cirugía la paciente presentaba dos lesiones cutáneas de rápido crecimiento. Un nódulo sólido a nivel frontal, ulcerado y sangrante al roce y otra lesión lumbar sobreelevada de crecimiento excéntrico. Ante la sospecha de metástasis cutáneas se realizó exéresis con informe patológico de tumor sólido infiltrando piel, tejidos blandos subyacentes incluyendo músculo y fascia, afectando los bordes en profundidad al hueso frontal, con inmunofenotipo compatible con metástasis cutáneas de carcinoma transicional infiltrante de alto grado (Fig. 3). Se inició quimioterapia con cisplatino y gemcitabina quincenal. El TAC toracoabdominal (Fig. 4) a los dos meses mostraba un estallido metastásico con múltiples implantes a nivel inframamario izquierdo, glúteo, psoas, músculo paravertebral dorsal y lumbar izquierdos, metástasis pericárdica de 4 cm en cara anterior de ventrículo izquierdo, múltiples adenopatías retroperitoneales y metástasis osteolíticas en sacro izquierdo y parrilla costal, acetábulo e isquion derechos. Localmente la extensión del tumor vesical infiltraba el sigma y el uréter izquierdo distal. La paciente en tratamiento paliativo, falleció a los tres meses del debut metastásico a nivel cutáneo.

 

Discusión

La producción de HCG se ha detectado en tumores no trofoblásticos de distintos órganos como estómago, pulmón, riñón, próstata, mama o hígado además del cáncer vesical, no resultando infrecuente en casos pobremente diferenciados⁶. Se puede determinar en distintas muestras como orina de 24 horas, tejido tumoral fresco o fijado o radioinmunoensayo en plasma. En los tumores no trofoblásticos la molécula pierde la cadena de carbohidratos provocando una vida media en sangre menor de un minuto, lo que explica su rara asociación a ginecomastia. La producción de HCG intacta por cáncer vesical se ha asociado con carcinomatosis⁷, pero es la subunidad ß-HCG libre detectada por radioinmunoensayo su forma más expresada². Iles encontró niveles de ß-HCG superiores a 25 UI/l en sangre y orina sólo en pacientes con metástasis de cáncer vesical, de modo que se detectaba en suero en el 76% de los pacientes con metástasis evidentes frente al 4% sin evidencia de metástasis³, como ocurría inicialmente en el caso que presentamos. Otro estudio prospectivo en pacientes con carcinoma vesical T₂-T₄ mostró diferencias significativas en el mayor desarrollo de metástasis en pacientes con niveles elevados de ß-HCG en orina preoperatoria y una fuerte asociación entre la expresión de ß-HCG y una pobre supervivencia⁸. La ß-HCG se detecta en aproximadamente el 35% de los carcinomas transicionales vesicales correlacionándose con alto grado tumoral y estadio avanzado. Entre sus variantes moleculares, la ß-HCG core fragment se detecta en el 17% de los casos como segunda forma más frecuentemente expresada y se forma directamente en las células productoras de ß-HCG tras una modificación proteolítica intracelular⁹. La detección por radioinmunoensayo localizaba típicamente las células productoras en las líneas de invasión tumoral, correspondientes a áreas con alto grado de proliferación e índice mitótico⁹, no asociándose a carcinoma in situ. Esto hacía pensar en una posible acción biológica de la ß-HCG. Sin embargo, las subunidades libres de la HCG no tienen por si mismas actividad endocrina¹⁰, por lo que inicialmente se consideró que su expresión por los tumores epiteliales no tenía significado biológico. El estudio de la estructura tridimensional de la HCG mostró que sus subunidades pertenecían a la familia de factores de crecimiento con enlace de cistina¹¹ por lo que se pensó en una posible acción local como factor de crecimiento, planteándose el origen de su producción por el tumor de células transicionales en una metaplasia⁹ o desdiferenciación celular¹² aún no bien identificada. Estudios in vitro posteriores mostraron que la adicción de la ß-HCG a un cultivo celular de tumor vesical incrementaba la población celular, aunque esto no se acompañaba de aumentos en el índice de replicación. Puesto que la población celular es un balance entre mitosis y apoptósis, Butler⁵ valoró el efecto de la ß-HCG en la apoptósis, demostrando en estudios in vitro una reducción del número de cuerpos apoptóticos dosis dependiente. Siendo el TGF-ß₁ un conocido inductor de la apoptósis epitelial y en virtud de las particulares similitudes topológicas entre ß-HCG y TGF-ß₁ y de la naturaleza opuesta de sus efectos, se comprobó in vitro la capacidad de la ß-HCG para inhibir de forma dosis dependiente al TGF-ß₁ incubados simultáneamente, sugiriendo una posible interacción de la ß-HCG con el receptor de TGF-ß, lo que atribuiría su supuesto efecto en el crecimiento tumoral a una acción inhibidora de la apoptósis por antagonismo en los receptores de la cascada apoptótica⁵. Estos estudios aportan evidencias sobre la acción de la ß-HCG como regulador del crecimiento tumoral justificando la naturaleza agresiva de los tumores productores y su pobre pronóstico⁷ como en el caso que presentamos. En un metaanálisis de 40 estudios sobre tumores epiteliales de células no germinales productores de ß-HCG, el 78% de los que investigaron pronóstico, reportaron una fuerte asociación a pobre pronóstico y a enfermedad metastásica⁷. Ante los últimos conocimientos y aunque la incidencia del 30-40% de tumores vesicales productores de ß-HCG es baja para plantear su uso sistemático, su fuerte correlación con el grado tumoral, estadio, supervivencia, radiorresistencia y enfermedad metastásica, puede servirnos para detectar a aquellos pacientes con tumores de peor pronóstico dentro del heterogéneo comportamiento del cáncer vesical de células transicionales.

Las metástasis cutáneas se producen en menos del 1% de los tumores vesicales¹³. Su distribución más habitual afecta a la piel próxima al tumor primario por propagación linfática, la más frecuente. Los implantes a distancia se deben a diseminación hematógena, como en el caso aquí presentado. Su aspecto más común es un nódulo redondeado siendo menos frecuentes las formas ulceradas y necróticas. Son típicamente sólidos, de rápido crecimiento y con frecuencia múltiples, en cara, tronco y extremidades¹⁴. Suelen presentarse en el contexto de enfermedad metastásica multiorgánica aunque ocasionalmente son la primera manifestación sistémica con supervivencias en cualquier caso inferiores a 6 meses¹³. Su resección local asociada a quimioterapia sistémica con intención paliativa, mejora los síntomas locales y la calidad de vida sin modificar la baja supervivencia¹⁵.

En este caso, el hallazgo casual a partir de un falso positivo en el test de embarazo, de un cáncer vesical productor de ß-HCG, asociado a la temprana aparición de metástasis cutáneas como primer signo de enfermedad diseminada, permitieron anticipar el pronóstico infausto de esta joven paciente, que desarrollo múltiples metástasis en el plazo de dos meses, incluyendo localizaciones tan atípicas como el pericardio ventricular (Fig. 4). La determinación de ß-HCG en el cáncer vesical infiltrante, especialmente cuando se detectan niveles elevados sin signos clínicos iniciales de metástasis, podría ayudar en la diferenciación de pacientes de mal pronóstico así como en la orientación de su manejo terapéutico.

 

Referencias

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Dirección para correspondencia:
Dr. Miguel Pascual Samaniego
Servicio de Urología. Hospital Universitario de Valladolid
Avda. Ramón y Cajal, 3 - 47005 Valladolid
Tel.: 983 420 000 Extensión 226
E-mail autor: mpaski10@yahoo.es

Trabajo recibido: junio 2007
Trabajo aceptado: julio 2007