Modelo tumoral con implicaciones inmunológicas

Existen múltiples datos para considerar al cáncer renal como el prototipo de tumor inmunogénico. Entre ellos es preciso citar la evidencia de regresiones espontáneas ya comunicadas en 1928 por Bumpus de la Clínica Mayo³ y al parecer confirmadas hasta en un 4% de pacientes por Oliver³; la frecuencia elevada de lesiones metastásicas metacrónicas alejadas en el tiempo tras el diagnóstico; la asociación a varios síndromes y manifestaciones paraneoplásicas; las localizaciones tumorales en regiones infrecuentes poco habituales; y la posible respuesta a la acción inmunomoduladora con evidencia de estabilizaciones prolongadas y duraderas incluyendo respuestas completas en ciertos pacientes respondedores a la inmunoterapia⁸.

Inmunoterapia

El objetivo de las intervenciones biológicas empleando elementos inmunes persigue la restauración de la normalidad, y su reprogramación, ya sea mediante la supresión o potenciación de las propias células inmunológicas⁸.

Las fases básicas y fundamentales en el desarrollo tumoral, de forma simple, son las que ignoran las señales de inhibición, evitando la apoptosis, estimulando la angiogénesis e invadiendo tejidos vecinos, junto al deterioro del proceso de inmunovigilancia. Aunque más profundos, conceptos modernos como inmunoedición, propia del tumor, por la que se expanden antígenos poco inmunógenos, e inmunosubversión, por la que se produce una supresión activa del sistema inmune se encuentran actualmente en plena expansión⁹.

El sistema inmunológico contribuye a la vigilancia y destrucción de células tumorales empleando para ello mediadores celulares con actividad antitumoral del tipo de las células asesinas naturales inespecíficas o Natural killer (NK), y linfocitos T citotóxicos (Fig. 1). Activando estas células mediante diversos procedimientos lograremos que nuestro propio sistema inmune intente el control tumoral, en forma similar a como los antígenos tumorales activan los linfocitos T helper, poniendo en marcha todo el mecanismo inmunológico¹⁰.

Asimismo, en la actualidad se concede importancia a las células dendríticas peritumorales encargadas de capturar células necróticas tumorales, transportándolas hasta los ganglios linfáticos regionales donde activarán células T⁹.

Aunque escapa de este artículo el desarrollo en profundidad de los mecanismos por los que el tumor escapa a los mecanismos de vigilancia inmunológica, recordaremos que la activación del sistema inmune implica la secreción de citocinas, quimiocinas y diversos factores de crecimiento que pueden favorecer la proliferación celular tumoral. Además pueden producirse sustancias con actividad proteolítica e inflamatoria que aparte de producir daño tisular inducen la angiogénesis, mecanismo relacionado con la progresión local y paso obligado para la diseminación a distancia¹¹.

La primera manipulación de orden inmunológico la desarrolló Montie en 1975 mediante la aplicación de BCG en forma de escarificaciones cutáneas, logrando respuestas objetivas entre el 14 y el 22% de los casos³.

De Kernion empleó RNA de linfocitos de sangre periférica de animales previamente inmunizados o contaminados con células tumorales específicas obteniendo 8 respuestas parciales en 25 pacientes (32%)¹².

En 1982 Oldham acuñó el término de “modificadores de la respuesta biológica” definiendo así a todos los fármacos, agentes naturales o sintetizados capaces de alterar la respuesta biológica organizada entre el tumor y el sistema inmune del huésped³.

En los inicios de los ochenta los grupos de De Quesada y de Quernion¹³ empleando interferon alfa y el de Rosemberg¹⁴ utilizando IL2 junto a linfocitos T estimulados con linfocinas fueron los pioneros en aplicar citocinas en el tratamiento del cáncer renal diseminado.

En su inicio estos tratamientos se pusieron en marcha optimistas ante la perspectiva de poder contar con terapias aptas y con resultados frente a pacientes con cáncer diseminado y también en aquellos que no estando diseminados presentaran datos desfavorables de agresividad.

El tejido tumoral renal se encuentra infiltrado abundantemente por linfocitos infiltrantes (TIL), produciendo una inmunosupresión caracterizada por hipoproducción de citocinas, unida a una disminución de la actividad lítica de las células T citotóxicas. La propia infiltración linfocítica peritumoral junto con el crecimiento evidente tumoral nos habla de una respuesta inmunológica alterada. Incluso se valora la posibilidad de que por parte del tumor, o como forma anómala de respuesta sistémica inducida por el tumor, los linfocitos TIL presenten defectos funcionales que los inhabilitan¹¹.

Existen otros mecanismos complejos por los que factores angiogénicos, VEGF y bFGF inhiben la adhesión celular tumoral favoreciendo el escape inmunológico de la célula tumoral¹¹.

La inmunoterapia frente al cáncer renal cuenta con diversas modalidades10 (Tabla 1) (Fig. 2), aunque no todas al alcance de todos los centros. Así la inmunoterapia adoptiva con células LAK y linfocitos LIT, la inmunoterapia activa específica, la terapia génica con vacunas tumorales, el empleo de anticuerpos monoclonales activos, y el trasplante de stem-cells hematopoyéticas alogénicas son terapias de uso en centros altamente especializados. La inmunoestimulación con citocinas sin embargo, disponible en cualquier centro hospitalario es de manejo no especialmente complicado, pudiendo administrarse en régimen ambulatorio.

Inmunoestimulación mediante citocinas

En la actualidad, y al alcance de todo centro encargado del manejo oncológico de pacientes afectos de cáncer renal diseminado o avanzado, están las citocinas. Son productos con efecto tumoricida directo que asimismo activan componentes efectores del sistema inmune.

Desde 1950 se conoce la actividad antitumoral de los interferones (IFN), estudiándose poco después las interleukinas (ILK)¹⁵.

En esencia, la actividad de las citocinas consiste en la intermediación y modulación de la respuesta citolítica de los linfocitos frente a las células tumorales o los antígenos de las mismas, ya sea de forma espontánea o mediante la inducción al reconocimiento mediante vectores celulares. Se trata de factores inespecíficos de estimulación inmunitaria cuyo objetivo es el de inducir un estado de reactividad inmunológica generalizada incrementándose de esta manera la actuación citolítica tumoral del organismo¹⁶.

Existen varias citocinas. El factor de necrosis tumoral (TNF-α) presenta efecto directo lítico pero su administración exógena presenta graves efectos secundarios sistémicos. El interferon (IFN) induce la expresión de antígenos de superficie tumorales que pueden ser expuestos para su ataque por el sistema de vigilancia inmune, a la vez que se le reconoce un efecto antitumoral directo. También estimula a las células T citotóxicas, regulando a las células NK y a los macrófagos. La interleukina (ILK-2) conocida como factor de crecimiento de las células T, es producida por células T helper activadas ante un tumor, originando proliferación de células T citotóxicas y células asesinas (NK) capaces de lisar células tumorales autólogas, respetando las células normales. La IL-2 no posee, al contrario que el IFN-α, efecto antitumoral directo, consiguiendo éste mediante la estimulación de células NK¹⁶.

El interferón aparte de actividad antivírica ejerce diversas funciones de inmunomodulación y regulación de la proliferación celular, mediante efecto antiproliferativo tumoral, inhibiendo también la angiogénesis. Se producen en las células monunucleares. Se han caracterizado 3 tipos, α, β y γ. De ellos el IFN-α es el que obtuvo en un principio ciertos resultados con tasas de respuesta que oscilaron entre el 10 y el 25%^13,17.

La tecnología recombinante, mediante DNA de Escherichia Coli, ha conseguido producir para su uso en humanos dos subtipos de IFN-α: 2a (Roferon®, Hoffman LaRoche, Suiza) y el 2b (Intron®, Schering Plough, USA). Ambos están compuestos de 165 aminoácidos, diferenciándose en el número 23, lisina en el 2a y arginina en el 2b. Las dosis óptimas no han sido aún claramente establecidas. Dosis de 2a de 5-20 MU/día 3 a 5 días a la semana, en aplicación subcutánea, parecen ser las mejor toleradas permitiendo obtener así una buena y aceptable respuesta. Esta pauta se logró establecer a partir de ensayos clínicos aleatorizados^18,19 y tras el juicio crítico de análisis retrospectivos.

Se ha calculado que el tiempo hasta respuesta objetiva varía entre los 2 y 12 meses, por lo que la duración del tratamiento ha de mantenerse al menos 1 año para poder valorar respuesta, debiendo por tanto administrar dosis intermedias que sin perder efectividad hagan más tolerable el tratamiento, minimizando los efectos secundarios.

Los mejores resultados empleando interferón, en cuanto a tasa de respuesta y duración de la misma, se obtuvieron en pacientes con nefrectomía previa, vírgenes de tratamiento quimio o radioterápico, con buena situación funcional y con metástasis de preferencia pulmonares. En estos, la tasa de supervivencia aumentó de 49 a 115 semanas con IFN-α²⁰.

El interferón puede desarrollar como efectos secundarios fiebre, escalofríos, mialgias, anorexia y cefalea, en general asociados al inicio del tratamiento, conocido como síndrome pseudogripal o influenza-like, desarrollándose posteriormente tolerancia y desaparición de los síntomas. Estos síntomas son fácilmente controlados con paracetamol. Además se han observado alteraciones hematológicas, anemia y plaquetopenia, y hepáticas, con elevación de transaminasas, que al igual que los efectos clínicos suelen desaparecer a lo largo del tratamiento.

El IFN puede ser químicamente modificado añadiéndole glicol-polietileno, produciendo IFN-pegilado, consiguiéndose un menor aclaramiento renal, lo que permite administrarlo una vez a la semana, manteniéndose la actividad inmunológica con una toxicidad aceptable y logrando respuestas 14-19% con menos toxicidad²¹.

La interleukina se produce en los linfocitos CD4 activados, resultando esencial como factor de crecimiento para las células efectoras inmunológicamente activas como los linfocitos T y los NK. Se conocen desde 1976, 12 subtipos, siendo el tipo 2, ILK2, el que más se ha empleado y del que se reconocen mejores efectos, mayor tolerancia y menos efectos indeseables.

Al igual que el interferón, mediante tecnología de DNA recombinante se ha producido en el Escherichia Coli, IL2 apta para su uso humano (Proleukin^®, aldesleukina, Chiron, USA). La mayoría de los estudios se han desarrollado en tumores renales y melanomas.

Uno de los graves problemas de la IL2 es su dosificación y la vía de administración. En 1992, en USA, se aprobó para el tratamiento en cáncer renal diseminado a dosis de 600.000-720.000 UI/kg en bolo intravenoso cada 8 horas, hasta lograr infundir 14 dosis, durante un período de 14 días. Los resultados obtenidos, en siete ensayos clínicos que reclutaron 255 pacientes con una tasa global de respuesta completa del 7% y parcial del 8%, permitieron ser optimistas²².

Los efectos secundarios de la IL2 con esta forma de infusión afectan varios órganos. Desde el riñón produciendo insuficiencia renal, al sistema cardiovascular y pulmonar, con hipotensión, taquiarritmias incluso edema pulmonar, al sistema nervioso con alteraciones en el estado mental, y al sistema gastrointestinal produciendo diarreas y hemorragia. Por ello se recomienda su administración en unidades de cuidados intensivos²³.

Como consecuencia se han buscado diferentes maneras de administrar la ILK2, de forma intravenosa continua, subcutánea, incluso mediante inhalación pulmonar. No obstante la tasa de respuesta en un estudio que incluyó 261 pacientes fue significativamente mejor cuando se administraban altas dosis en bolo, 18%, frente a bajas dosis, 7%, o incluso en forma subcutánea con tasas del 11%. Las dosis altas van acompañadas de una mayor duración de la respuesta. La respuesta se obtiene tras el 1º ó 2º ciclo, por lo que se aconseja parar el tratamiento si tras 2 ciclos no se obtiene respuesta. En caso de lograr respuesta la orientación actual sería continuar el tratamiento hasta la remisión completa o hasta la aparición de toxicidad²⁴.

En un estudio de Yang se compararon dosis altas de ILK2 con dosis 10 veces menores administradas en forma endovenosa, obteniendo una tasa de respuestas similares, del 17% para la primera forma de administración y del 15% para la segunda. Posteriormente otros estudios reuniendo un total de 256 pacientes de varios centros confirmaron los resultados de Yang²⁵.

La alta toxicidad de la ILK2 obliga a intentar descubrir pacientes que pudieran mejor responder a esquemas que emplean inmunoterapia para poder asumir los riesgos que su aplicación implica. Datos preliminares sugieren que la expresión de anhidrasa carbónica IX en las células tumorales, reguladora del ph intray extracelular durante los períodos de hipoxia, así como una histología de células claras sin componente granular ni sarcomatoide parecen mejorar la respuesta a citocinas²⁶.

Estudios inmunohistoquímicos demostraron que niveles inferiores al 85% sugerían un factor independiente de mal pronóstico. Niveles mayores al 85% podrían presentar mejor respuesta a ILK2, por lo que esta situación podría ser considerada como factor pronóstico para el tratamiento con ILK2²⁷.

Existe un tipo de tratamiento denominado de combinación que asocia ILK2 e IFNα, que busca reducir la toxicidad. En 1988 se comenzó con esta terapia en la UCLA obteniendo en 52 pacientes una tasa de respuesta del 25%, con una duración de 23 meses y un promedio de supervivencia mayor de 34 meses. Los efectos secundarios fueron similares a los provocados con la terapia única, pero menores en intensidad²⁸.

En 2006 la EORTC comenzó un estudio que pretende incluir 900 pacientes en tratamiento de combinación con IFN+ILK2 y 5 fluoracilo. Hasta 2010 no tendremos resultados, que en principio nos optimizarán las dosis y frecuencia de administración de las citocinas en un intento de lograr una mayor efectividad disminuyendo efectos secundarios²¹.

Los resultados de la inmunoterapia con citocinas son de aparición lenta, debiendo valorarse sus efectos varios meses después de su inicio. Está demostrado que las dosis intermedias son mas efectivas que las bajas, igualando a las altas en resultados, pero con menos efectos adversos. Como ya se ha comentado la terapia ha de mantenerse hasta lograr la remisión completa o hasta la aparición de toxicidad no tolerable.

Comparación de la inmunoterapia con diferentes tratamientos

Todos los fármacos nuevos y antiguos ya sean agentes citostáticos como nuevas moléculas dianas, se han comparado con interferon o interleukina2. Así, el IFN se testó junto a vimblastina comparando esta asociación a la propia vimblastina sola²⁹ con resultado claramente superior a favor de la asociación. También se comparó frente a frente al acetato de medroxiprogesterona, en un estudio con 335 pacientes asignados aleatoriamente a IFNα 5 y 10 millones a 3 dosis semanales durante 12 semanas (n=174) frente a medroxiprogesterona 300 mg al día durante 12 semanas (n=176), obteniendo un 28% de reducción de riesgo de muerte en el grupo de IFN con ganancia de 12% en la supervivencia a 1 año de IFN frente a medroxiprogesterona (31% frente a 43%) y un aumento de la media de supervivencia de 2,5 meses³⁰. Asimismo en un estudio de Motzer³¹ se comparó en monoterapia a la asociación con ácido 13-cisretinoico no logrando establecer beneficio positive a favor de la combinación. Sin embargo en el estudio EORTC 30951³², se observa prolongación significativa de la media de progresión en el grupo de asociación 5,1 meses frente a 3,4 meses, con una supervivencia de 17,3 frente a 13,2 meses.

Se compararon las altas dosis de ILK2 con las bajas asociadas a IFNα2a³³ resultando un 17% de primeras respuestas frente al 11% a favor de las altas dosis, pero igualándose el porcentaje de respuestas a largo plazo. También existe un estudio francés en el que se comparó la ILK2 en infusión continua, al IFN alfa 2a, y a su vez a la asociación de ILK2 en infusión continua junto a IFNα2a³⁴ en el que demuestran sobre 405 pacientes un mayor porcentaje de respuestas al año, del 20% a favor de la terapia de combinación. Existe otro estudio, conocido como PERCY, del mismo grupo, que comparó la infusión endovenosa de ILK2 e IFN con la asociación de ILK2 en administración subcutánea e interferón³⁵ no encontrando diferencias entre las dos formas de administración.

Dado el carácter de fármaco básico del IFN, más recientemente se ha comparado en diferentes estudios a sunitinib³⁶ donde éste produce respuestas evaluables del 31% frente al 6% del primero, aportando además una mejoría en la calidad de vida; asociado a bevacizumab en el estudio AVOREN enfrentado a IFN donde la primera forma de asociación presenta un período libre de progresión de 10,2 meses frente a 5,4 de la segunda³⁷; y a temsirolimus³⁸ en diferentes dosis asociadas o no a IFN, demostrando una mejor supervivencia cuando se administra el temsirolimus solo, de 10,9 meses frente a 7,3 meses cuando el paciente recibe solo IFN; a sorafenib en el estudio TARGET³⁹ aunque en este estudio no se compara directamente con IFN sino que compara los resultados con los ofrecidos en estudios previos de IFN. En todos ellos, y en varios recientemente presentados en ASCO 2008, muchos aún en fase II, los nuevos fármacos se demuestran superiores a la inmunoterapia clásica.

Cirugía citorreductora asociada a inmunoterapia

La mejoría de la calidad de vida, evitando síntomas locales en el paciente parece un argumento a favor de la nefrectomía en tumores diseminados. A pesar de no estar del todo claro los mecanismos por los que la nefrectomía redunda en beneficio en cuanto a supervivencia, cuando se sigue de tratamiento con IFN, dos son los estudios básicos reseñables que ayudan a establecer la necesidad de cirugía renal a pesar de la diseminación en el momento diagnóstico.

El SWOG 8949 (Southwest Oncology Group)⁴⁰ y el EORTC 30947 (European Organization for Research and Treatment of Cancer)⁴¹ demostraron un beneficio en supervivencia media en el primero de 11,1 meses frente a 8,1 meses, y de 17 frente a 7 meses en el segundo. La nefrectomía previa seguida de tratamiento con IFN mejoraba la supervivencia global independientemente del performance status del paciente, la localización de las metástasis y la presencia de enfermedad medible. Una hipótesis para responder a esta evidencia es la de que el tumor primario es capaz de segregar sustancias inmunosupresoras que disminuyen la eficacia de la inmunoterapia, por lo que la nefrectomía puede incrementar la supervivencia y retrasar la progresión, incrementando la respuesta al tratamiento sistémico.

La ILK2 a dosis altas con eventual cirugía de rescate de lesiones metastásicas obtiene entre un 5-7% de respuestas completas mantenidas y un 10-15% de pacientes con largas supervivencias, por lo que este tratamiento debe ser considerado en pacientes con pronóstico favorable, sin metástasis cerebrales, enfermedades autoinmunes ni disfunción cardíaca severa³⁵.

Recomendaciones actuales en guías clínicas

En nuestro medio disponemos de las Guías Clínicas de la Asociación Europea de Urología publicadas en referencia al cáncer renal en 2007, punto obligado para establecer unas pautas de actuación⁴².

Las propias guías no establecen categóricamente niveles en cuanto a pronóstico, pero se considerarían los tumores de mejor pronóstico, en cuanto a tratamiento sistémico se refiere, aquellos compuestos de células claras, previamente nefrectomizados, con un grado celular bajo, con metástasis en un solo órgano, de preferencia pulmonares, y con un tiempo de latencia entre diagnóstico y nefrectomía superior a los 12 meses, buen estado general, y con determinaciones analíticas dentro de límites normales.

Respecto al beneficio de realizar nefrectomía en tumores diseminados nos indican que ésta se deberá practicar cuando el estado general del paciente sea bueno, y sea seguida de inmunoterapia con IFN, situación que mantiene un nivel de evidencia 1b⁴².

La terapia inmunológica adyuvante, entendida por aquella administrada al paciente con enfermedad localizada de alto riesgo, a partir de pT3, no se encuentra en la actualidad recomendada (grado de recomendación A) por cuanto no supone un aumento de supervivencia (nivel de evidencia 1b).

Cuando se detecten metástasis asincrónicas con largo intervalo de aparición superior a los 2 años, o lesiones residuales, deberán resecarse, no estando recomendada la administración de inmunoterapia por cuanto no incrementa el pronóstico (nivel de evidencia 2b), siempre que las lesiones sean limitadas y accesibles quirúrgicamente.

Ya que la ILK2 no ha demostrado ser superior al IFN, incluso en regímenes de altas dosis, su uso no se recomienda (nivel de evidencia 1b), siempre que se emplee el IFNα subcutáneo a dosis de 10 millones UI 3 veces por semana y durante 12 semanas. Con esta pauta el porcentaje de respuestas será de 6-15%, junto a una disminución del 25% en el riesgo de progresión tumoral, lográndose un beneficio de 3-5 meses en la supervivencia⁴³.

En las guías no se hace referencia al tratamiento mediante inhalación de ILK2 indicada en pacientes con metástasis pulmonares en los que no exista otra opción terapéutica. En nuestro país se realizó un estudio que reclutó 51 pacientes afectos de metástasis pulmonares no resecables tratadas con ILK2 en forma inhalada. Se logró un 13,7% de respuesta objetiva, con una mediana de supervivencia de 8,6 meses y una supervivencia global de 23 meses^44,45.

Las propias guías aventuran el futuro del tratamiento médico del cáncer renal diseminado, con unos niveles de evidencia altos, y basados en estudios recientes, recomendando el uso de inhibidores de la tirosinkinasa, sorafenib en 2ª línea tras inmunoterapia en tumores de buen pronóstico, y sunitinib como primera opción de tratamiento en tumores de riesgo intermedio, reservando el temsirolimus como primer escalón terapéutico en tumores de pobre pronóstico³⁶.

Otras guías clínicas como la de BC Cancer Agency de Canadá⁴⁶ y la del National Cancer Institute de USA⁴⁷ se hacen eco unas a otras de las mismas recomendaciones. En esta última, curiosamente el IFN y la ILK2, incluso en combinación, se aconsejan ante la progresión o ausencia de respuesta a los modernos fármacos en tumores renales compuestos predominantemente de células claras.

Probablemente un futuro más o menos inmediato nos hará disponer de nuevos fármacos efectivos en el manejo de este tipo de tumor, adaptando su uso a los distintos tipos tumorales referidos siempre al pronóstico individualizado de cada uno de ellos.

Aunque sea aventurado siquiera apuntarlo, actualmente se vislumbra un desarrollo vertiginoso de fármacos tumoricidas, como los inhibidores de la angiogénesis, ya disponibles y aprobados para su uso clínico, y de otros como temsirolimus, lapanitib, bevacizumab, axinitib, neovastat etc, que igualando y superando la eficacia del IFNα, sean mejor tolerados por el paciente. Es probable que esta situación haga entrar en el olvido la inmunoterapia con IFNα e ILK2 en el manejo, siempre complicado y sorprendente, del cáncer renal. No obstante hay autores que preconizan un primer intento de tratamiento inmunoterápico a fin de lograr períodos de estabilización en el curso de la enfermedad, reservando los modernos tratamientos para una segunda línea⁵. En definitiva se trata de agotar una línea de tratamiento que, a pesar de escasa respuesta, cuando ésta se alcanza puede ser duradera en el tiempo⁴⁸.

Como colofón parece interesante apuntar las líneas actuales empleadas para el manejo del cáncer renal diseminado². Para los tumores de células claras, con metástasis pulmonares, en los que éstas han aparecido más allá del año del diagnóstico, con buen performance status, y nefrectomía previa (Tabla 2) estaría indicado el tratamiento con IFNα a dosis de 9 millones UI 3 veces por semana, en aplicación subcutánea, durante 12 semanas, evaluando tras éste período la respuesta, y no estando clara la duración del tratamiento o si se debe realizar terapia de mantenimiento.

Para aquellos tumores que presenten 3 o más factores de mal pronóstico de los siguientes (LDH >1,5 límite normal, hemoglobina 10 g/dl, intervalo menor a 1 año entre el diagnóstico y la diseminación, Karnofsky ≤70, o metástasis en ≥2 órganos distintos) están indicados los modernos tratamientos médicos, incluyendo algunas pautas combinaciones de éstos con IFNα³⁸.

Justificación para el empleo de inmunoterapia

Precisamente respuestas ocasionalmente espectaculares por su duración, a la manipulación inmunológica, son las que hacen atractiva la utilización de citocinas en pacientes afectos de diseminación tumoral por células renales, al menos en primer lugar tras el diagnóstico, antes de pasar al siguiente escalón terapéutico moderno y en principio con mayor índice de respuesta, pero de necesaria y continua administración, no exenta de efectos secundarios, aparte del coste económico que suponen.

Aunque para algunos autores las respuestas a la inmunoterapia son paupérrimas, para otros, a pesar de no obtener resultados espectaculares, presentan relevancia clínica que pueden llegar a incluir respuestas completas, que aunque escasas, son inalcanzables con otros regímenes terapéuticos⁴⁸.

La inmunoterapia era hasta hace poco tiempo la única modalidad que obtenía ciertos resultados en el tratamiento del cáncer renal diseminado, no conseguidos por otros tipos de tratamiento. Muy probablemente en un futuro inmediato las nuevas moléculas dirigidas a nuevas dianas superen los resultados de la primera, aunque la inmunoterapia seguirá pudiendo ofrecer a pacientes concretos largas remisiones. Por otra parte, y sin entrar a valorar motivos económicos, seguirán existiendo pacientes que se beneficiarán de un tratamiento más corto en duración, con relativa buena tolerancia, reservando las nuevas moléculas para la progresión, si ocurriera.

Futuro de la inmunoterapia

A pesar del uso y efectividad de las nuevas moléculas, se sigue probando el empleo de nuevas interleukinas, concretamente la 7 y la 15, que estimulan la proliferación de células T de memoria , inhibiendo “inhibidores” inmunológicos⁴⁹.

Muy probablemente y en razón de las últimas comunicaciones presentadas en ASCO 2008⁵⁰ tanto la ILK2 como el IFN encontrarán un relevante puesto terapéutico en asociación con las nuevas moléculas, buscando elevar la eficacia obteniendo mejores resultados, permitiendo reducir las dosis de ambos fármacos, logrando así disminuir los efectos indeseables. Además, existen opiniones a favor de que los nuevos fármacos solo tienen un efecto “tumorostático”, por lo que sería interesante a priori unirlos a productos “tumoricidas”, como por ejemplo el interferón⁵¹.

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Dirección para correspondencia:
Dr. Roberto Llarena Ibarguren
Servicio de Urología. Hospital de Cruces
Plaza de Cruces, s/n - 48903 Barakaldo - Vizcaya
Tel.: 946 006 000
E-mail autor: rllarena@euskalnet.net

Trabajo recibido: marzo 2009
Trabajo aceptado: abril 2009