1Unidad Coronaria. Servicio de Medicina Intensiva.
²Departamento de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. España.
³Unidad Coronaria. Servicio de Medicina Intensiva.

Objetivo. Evaluar el estado inflamatorio en pacientes con fibrilación auricular persistente, y analizar su influencia en el éxito de la cardioversión y la recurrencia a los 30 días.
Diseño. Estudio prospectivo, observacional, de casos y controles.
Pacientes. Se incluyeron 49 pacientes consecutivos con fibrilación auricular persistente remitidos a la Unidad Coronaria para cardioversión eléctrica programada. Se registraron las variables clínicas y ecocardiográficas y se determinaron PCR-ultrasensible, IL-1ß, IL-6 y FNTα. A los 30 días se reevaluaron ritmo y biomarcadores. Como grupos control se incluyeron 27 individuos sanos y 16 pacientes emparejados en edad, sexo y antecedentes de riesgo cardiovascular.
Resultados. La edad media fue de 66 ± 10 años y el 38% eran mujeres. Todos los biomarcadores analizados fueron más altos en los pacientes con fibrilación auricular que en ambos grupos de control (p < 0,05). Los niveles de IL-6 y FNT-α estaban más elevados en los pacientes que no respondieron a la cardioversión, pero el éxito de la misma sólo se asoció al tamaño de la aurícula izquierda (p = 0,036). Los niveles de PCR-ultrasensible situados en el cuartil superior mostraban una tendencia a asociarse con la recurrencia de la arritmia (p = 0,06).
Conclusiones. Existe un estado inflamatorio incrementado en los pacientes con fibrilación auricular persistente. Ningún biomarcador se relacionó significativamente con el éxito de la cardioversión ni con ritmo a los 30 días. Sin embargo, los niveles más elevados de PCR-ultrasensible tendían a relacionarse con la recurrencia de la arritmia.

Palabras clave: inflamación, fibrilación auricular, cardioversión, proteína C reactiva, interleucina.

Objective. To assess the inflammatory state in patients with persistent atrial fibrillation and to determine the predictive value in the success of cardioversion and recurrence at 30 days.
Design. Prospective observational case-control study.
Patients. We included consecutively 49 patients with atrial fibrillation previously to scheduled electrical cardioversion in Coronary Care Unit. Clinical and echocardiographic variables were registered and High-sensivity C-reactive protein, interleukin-1beta, interleukin-6 and Tumour Necrosis Factor-alpha were measured. At 30-days follow-up, rhythm and biomarkers were reassessed. As control groups, we recruited 27 healthy volunteers and 16 patients matched for age, gender and cardiovascular risk factors.
Results. Median age was 66 ± 10 years and 38% were women. All the markers were higher in patients than in both control groups (p < 0.05). FNT-alpha and Interleukin-6 levels were higher in non-cardiovertors but only an enlarged atria was related to unsuccessful cardioversion (p = 0.036). High-sensivity C-reactive protein values in the higher cuartile tended to be related to recurrence of persistent atrial fibrillation (p = 0.06).
Conclusions. There is an increased inflammatory state in patients with atrial fibrillation. FNT-alpha and Interleukin-6 levels were increased in non-cardiovertors, but no biomarker was associated with success of cardioversion or rhythm state at 30-days. However, higher levels of hs-CRP showed a trend to be related to recurrence of atrial fibrillation.

Key words: inflammation, atrial fibrillation, cardioversion, C-reactive protein, interleukin.

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente en la práctica clínica. Su prevalencia se estima entre el 0,4 y el 1% de la población general y se incrementa proporcionalmente a la edad hasta presentarse en aproximadamente un 8% de los pacientes mayores de 80 años. La presencia de FA incrementa de dos a siete veces la probabilidad de presentar un accidente cerebro-vascular y duplica la tasa de mortalidad de los pacientes en ritmo sinusal¹.

A pesar del tratamiento farmacológico disponible, la tasa de recurrencias de la FA persistente tras cardioversión eléctrica (CVE) o farmacológica continúa siendo muy elevada. La mayoría de las recurrencias acontecen en los primeros tres meses después de la cardioversión, con independencia del tratamiento antiarrítmico administrado² y alcanzan valores en torno al 40% al año, y más del 60% a los 2 años^3,4. Ante estos limitados resultados, se ha intensificado en los últimos años la investigación de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas encaminadas a mejorar el manejo que inciden en otros aspectos relacionados con la fisiopatología de la FA.

Desde los primeros estudios realizados en pacientes sometidos a cirugía cardíaca⁵ la relación entre inflamación y FA ha suscitado un interés creciente. Los datos publicados en estudios recientes han demostrado que existe una elevación de marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva (PCR) y la interleucina-6 (IL-6) en los pacientes con FA^6,7, y una asociación significativa entre los niveles de PCR y el éxito de la CVE en los pacientes con FA paroxística⁸. Sin embargo, la utilidad de los marcadores inflamatorios como predictor de recurrencia precoz o tardía resulta todavía incierta^9-11 y variable en función del tipo de FA y el período de seguimiento realizado.

Se trata de un estudio observacional, prospectivo, no intervencionista, en el que se incluyeron de manera consecutiva 49 pacientes con FA en el periodo comprendido entre el 1 de mayo de 2002 hasta el 31 de enero de 2004^12,13. Los pacientes habían sido remitidos a la Unidad Coronaria desde la Sala o la consulta de Cardiología para ser sometidos a CVE electiva.

Los criterios de exclusión incluían la existencia de un proceso infeccioso activo, neoplasia, patología tiroidea, patología sistémica crónica, antecedente de síndrome coronario agudo en los tres meses previos y todas las circunstancias clínicas que contraindicaran la CVE. Respecto a las características de la FA, sólo se incluyeron pacientes con FA de duración superior a 7 días, en los que la cardioversión no había sido intentada con anterioridad y que corresponderían al grupo de FA persistente, atendiendo a los criterios de la AHA/ACC/ESC¹. En el momento del procedimiento, los pacientes se encontraban en una condición clínica estable, en una clase funcional I-II de la NYHA, y correctamente anticoagulados (INR 2-3).

Las variables clínicas analizadas se recogieron de la historia clínica y las ecocardiográficas de estudios obtenidos en el mes previo. Inmediatamente antes de la CVE, se realizó un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, determinación de tensión arterial, canalización de vía periférica y extracción de muestras sanguíneas para la determinación del hemograma, estudio básico de coagulación y hormonas tiroideas. Asimismo se analizaron los siguientes marcadores inflamatorios: PCRu, IL-1 ß , IL-6 y FNT-α.

Tras sedoanalgesia, se procedió a la CVE sincronizada, según nuestro protocolo habitual, con una energía monofásica inicial de 100 Julios con electrodos autoadhesivos en posición antero-apical, hasta un número máximo de 3 choques (energía máxima 360 Julios). El tratamiento antiarrítmico previo a la CVE se mantuvo en todos los pacientes después de la misma si no existían contraindicaciones. Los datos relativos a la CVE fueron registrados inicialmente y posteriormente reevaluados al mes con la realización de ECG y nueva extracción sanguínea para determinación de marcadores inflamatorios.

El consentimiento informado fue obtenido en todos los casos previamente a la CVE y el protocolo fue aprobado por el Comité ético hospitalario.

Se establecieron dos grupos de control. El grupo de control 1 estaba formado por 27 voluntarios sanos sin factores de riesgo cardiovascular conocidos. El grupo de control 2 lo integraban 16 pacientes en los que estaba programada una intervención oftalmológica y que, previamente a la misma, fueron emparejados por edad y sexo con los correspondientes a la FA en una relación 1:3. En el grupo 1 se determinaron los mismos marcadores inflamatorios que en los casos de fibrilación auricular, mientras que en el grupo 2, debido a razones técnicas, sólo pudo ser analizada la PCRu.

Las muestras de sangre se obtuvieron tras un ayuno de 12 horas en tubos secos, sin ningún tipo de anticoagulante. Antes de un periodo de media hora, las muestras se centrifugaron a 2.500 rpm durante 15 minutos.

La PCRu se midió por inmunonefelometría con anticuerpos monoclonales específicos de PCR humana por un método ultrasensible en un nefelómetro BNII de Dade Behring^®. La sensibilidad de la prueba es de 0,16 mg/l, y los rangos de normalidad como reactante de fase aguda varían de 0 a 1,69 mg/l.

Las interleucinas 6 y 1 ß y el FNT-α fueron determinadas por inmunoquimioluminiscencia en un Inmulite-1 de DPC. La sensibilidad para la detección de IL-6 es de 0,7 pg/ml, y los límites de la normalidad se sitúan entre 0-3,3 pg/ml (al 95% del intervalo de confianza).

Se verificó si las variables analizadas seguían una distribución normal mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Aquellas variables que siguieron una distribución normal se describen como media ± desviación estándar, mientras que las que no se ajustaron a la misma se expresan como mediana y percentil 25-75. Para comparar las variables cualitativas se empleó la prueba de Chi cuadrado, mientras que las variables cuantitativas fueron cotejadas mediante pruebas no paramétricas (U de Mann-Whitney y prueba de Fisher para datos no apareados, y prueba de Wilcoxon para datos apareados). Se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística según el método paso a paso hacia delante en las que se incluyeron las variables relacionadas en la literatura con el fracaso de la reversión y/o la recurrencia de la arritmia (edad, sexo, hipertensión arterial, tratamiento antiarrítmico previo, duración estimada de la FA, fracción de eyección, tamaño de aurícula izquierda), variables relacionadas con la CVE (signos vitales, número de choques utilizado) y aquellos marcadores inflamatorios que mostraron significación estadística en el análisis univariante.

La significación estadística se consideró para valores de p < 0,05.

La edad media del grupo control 1 fue de 44 ± 10 años, y 18 (66,7%) eran mujeres. En el grupo control 2, las características demográficas de los individuos reclutados no diferían significativamente de los pacientes con FA dado su emparejamiento en edad y sexo, ni tampoco los factores de riesgo cardiovascular (dato no reflejado en tabla).

En los pacientes que permanecieron en FA tras la CVE, no se apreciaron diferencias significativas entre los niveles basales de marcadores inflamatorios y los del seguimiento al mes (dato no reflejado en las tablas).

Los resultados de nuestro estudio confirman que los pacientes con FA presentan un estado inflamatorio incrementado, reflejado en la elevación de PCRu, pero también de citoquinas pro-inflamatorias como son la IL-1 ß, la IL6 y el FNT-α. Dicha elevación se aprecia tras haberlos comparado con voluntarios sanos, en primer término, y con un segundo grupo control con antecedentes de riesgo cardiovascular semejantes al grupo con FA, emparejados en edad y sexo. Dada la conocida elevación de marcadores inflamatorios como PCR e IL-6 en entidades cardiovasculares bien definidas (hipertensión¹⁷, cardiopatía isquémica crónica¹⁸) también presentes con frecuencia en pacientes con FA, el emparejamiento realizado nos parece de especial relevancia.

En un primer paso dentro de la secuencia de activación de la inflamación, estímulos vasculares y extravasculares inducen una elevación de FNT-α y IL-1ß, los cuales estimulan las células endoteliales entre otras para generar moléculas de adhesión, procoagulantes y otros mediadores celulares. Las citoquinas pro-inflamatorias estimulan la IL-6 para incrementar la producción hepática de otros reactantes de fase aguda, como la PCR que, en último término, produce la activación de la vía clásica del complemento y podría tener un papel directo como mediador inflamatorio sobre las células endoteliales¹⁹. La elevación de todos los componentes de la cadena de la inflamación en los pacientes con FA reflejaría la respuesta integrada del sistema desde su inicio ante un desencadenante, pero no permite interpretar la naturaleza del mismo. De entre todos los marcadores inflamatorios analizados, la PCR, cuantificada por métodos convencionales o ultrasensibles, ha sido ampliamente utilizada como marcador pronóstico en patología cardiovascular y es el más disponible en la práctica diaria, por lo que, en términos prácticos, podría ser el más útil en el estudio de los pacientes con FA.

Los resultados obtenidos en nuestro estudio sugieren que parece existir una tendencia que correlaciona niveles más elevados de PCRu con la recidiva de la FA o, más bien, que hay poca probabilidad de permanecer en ritmo sinusal con niveles muy elevados de PCRu (cuartil superior). El interés práctico de disponer de un biomarcador que discerniera entre pacientes con alta probabilidad de recurrencia de la arritmia es innegable, y la estratificación de riesgo sería importante para encauzar la terapia y los recursos hacia los grupos con mayor beneficio²⁴.

Se ha abierto una puerta al estudio de nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas que ayuden a mejorar el manejo de los pacientes con FA, en aspectos tales como la decisión de una actitud agresiva de la FA frente a una opción más conservadora. De igual modo, la investigación de estrategias y fármacos diferentes de los antiarrítmicos, como glucocorticoides²⁵, estatinas^26,27, inihibidores de la angiotensina²⁸ o, incluso, vitaminas²⁹ parece alentadora a la vista de los resultados y lógica, dada la múltiple implicación de diferentes mecanismos en la génesis y mantenimiento de la FA.

Los resultados obtenidos en nuestro estudio están sujetos a ciertas limitaciones relativas al propio diseño del estudio. Los diferentes grupos de control utilizados podrían parecer, en un primer momento, una muestra heterogénea analizada por separado. Sin embargo, ya numerosos trabajos habían demostrado la diferencia significativa entre pacientes con FA y voluntarios sanos y nos pareció interesante el emparejamiento con pacientes en edad, sexo y, más importante, factores de riesgo cardiovascular. Hubiera sido más adecuado disponer en ellos de un estudio ecocardiográfico que podría haber evidenciado alteraciones estructurales ligadas a incrementos de PCR. A pesar de ello, nuestros resultados están en consonacia con los obtenidos en estudios epidemiológicos a largo plazo, en los que la inflamación se mostró un factor independiente predictor de desarrollo de FA.

Por otra parte, no pudo determinarse con exactitud el tamaño de la muestra necesario para valorar la influencia de los marcadores de inflamación en la recidiva de la FA, debido a la ausencia de referentes previos que la permitieran calcular. Los primeros estudios realizados^6-9 utilizaron una muestra de población similar o ligeramente superior a la nuestra. A todo ello debe añadirse la alta frecuencia de recidiva al mes en nuestra muestra, superior a otros estudios¹¹, que dificulta todavía más la valoración de un posible valor predictivo. El periodo de inclusión de los pacientes fue arbitrario, e influenciado por motivos técnicos en relación con los reactivos. Cabe la posibilidad de que al incrementar el número de casos, los resultados pudieran ser más concluyentes.

La falta de monitorización electrocardiográfica continua tras el periodo inmediato a la CVE limita la información referida a la recidiva precoz. A pesar de ello, resultaba muy interesante la reevaluación al mes dado que se incluirían con probabilidad el mayor número de recidivas y podría evaluarse la evolución en el tiempo de los biomarcadores con mayor fiabilidad.

Finalmente, y a pesar de que el mayor número de recidivas de la FA se produzca en un periodo similar al establecido en nuestro estudio, el seguimiento a los 6 meses de estos pacientes podría añadir nuevos datos acerca del valor predictivo de los marcadores de inflamación en la recurrencia de la FA.

Los pacientes con FA presentan un estado inflamatorio incrementado respecto a voluntarios sanos y a controles emparejados en edad, sexo y comorbilidad. En nuestro estudio, ningún biomarcador mostró influencia sobre el resultado de la CVE en el conjunto de los pacientes. Los niveles elevados de PCR ultrasensible tienden a asociarse con la recidiva de la FA persistente. A la vista de estos y otros resultados, debería analizarse con especial interés la utilidad de los marcadores inflamatorios como herramienta de ayuda en el mejor abordaje y manejo de la FA.

Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.

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Dirección para correspondencia:
Dra. E. Gómez Martínez / Dr. V. Valentín Segura
Unidad Coronaria.
Servicio de Medicina Intensiva.
Hospital Dr. Peset.
Avda. Gaspar Aguilar, 90.
46017 Valencia. España.
Correo electrónico: gomez_eva@gva.es

Manuscrito aceptado el 24-XI-2006.