ARTÍCULO ORIGINAL

 

Tratamiento farmacológico de las depresiones resistentes

Pharmacology treatment of treatment-resistant depression

 

 

Laura Gótor Martínez

Servicios de Salud Mental de Alcobendas. Madrid.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

La reciente aparición de nuevos antidepresivos y otros psicofármacos ha ampliado las posibilidades de tratamiento de las depresiones resistentes. Pero cuál es el verdadero significado de depresión resistente al tratamiento. Este artículo realiza una revisión de la definición de éste término yo tros como respuesta al tratamiento, falta de respuesta, remisión, respuesta parcial; así como de las estrategias de tratamiento de potenciación, combinación y las posibles ventajas del cambio de antidepresivo.

Palabras clave: tratamiento, depresión resistente, algoritmo.

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SUMMARY

The new spectre of antidepressant and other drugs has increased the chances of management of treatment-resistant depression. But what is really the meaning of this term. This article reviews the definitions of treatment-resistant depression, treatment response, nonresponse, remission, partial response; and also the strategies of augmentation and combination and the possible advantages of switching to a different monotherapy.

Key words: treatment, resistant depression, algorithms.

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Introducción

No existe aún un consenso entre los distintos autores sobre los criterios necesarios para considerar una depresión como resistente al tratamiento (DRT) (1). Una de las definiciones más estrictas es la de Fink (2), que considera imprescindible la falta de respuesta a la terapia electroconvulsiva (TEC) como criterio de resistencia. En el otro extremo, Feighner (3) considera como resistente a la depresión que no responde a cualquier tipo de tratamiento incluida la TEC. Entre las definiciones más aceptadas se encuentra la de Quitkin (4), que establece como resistente al tratamiento aquel episodio depresivo que no responde a 300 mg de Imipramina u otro antidepresivo tricíclico (ADT) a dosis equivalentes, o 90 mg de Fenelcina, durante 6 semanas. Otros autores como Sovery proponen una definición operativa como la falta de respuesta a dos intentos adecuados con dos clases diferentes de antidepresivos (5). Instrumentos de evaluación como la ATHF (The Antidepressant Treatment History Form) evalúan la correcta dosificación, duración y adherencia al tratamiento como requisitos de imprescindible cumplimiento para poder catalogar a una depresión como DRT (6-10). Usando criterios estrictos de DRT, estudios recientes muestran que sólo el 50% de los episodios depresivos reciben un tratamiento correcto (6,7).

La falta de acuerdo en la definición del concepto es, probablemente, la causa de que los datos de incidencia y prevalencia de la DRT oscilen entre márgenes muy amplios. Fava y Davidson (11) realizaron un estudio basado en la literatura existente entre los años 93 y 95, encontrando tasas de prevalencia que oscilaban entre el 20 y el 40%. Estos autores incluían a respondedores parciales siguiendo la propuesta de Fawcet (12), según la cual estos pacientes deberían iniciar los protocolos de tratamiento de DRT debido al sufrimiento y a la repercusión que la enfermedad ejerce sobre las distintas áreas de su vida (13,14,15).

 

Conceptos afines

En el campo de la investigación, los conceptos de remisión, respuesta, respuesta parcial y falta de respuesta, se basan en las escalas de evaluación. La más aceptada en los últimos 40 años ha sido la escala de Hamilton para la depresión (HAM-D) (16).

Aunque podríamos suponer que la remisión de un episodio depresivo fuera equivalente a la ausencia de síntomas, en investigación clínica se considera remisión el hecho de alcanzar un punto de corte de la escala HAM-D de entre 7 y 10 puntos, a pesar de que incluso una puntuación menor de 7 refleja la existencia de síntomas residuales (17).

Se considera respondedor a aquel cuya puntuación de la HAM-D desciende en un 50% con respecto al valor de inicio (18,19). El problema surge cuando en depresiones graves con una alta puntuación de partida, la cifra final sigue siendo lo suficientemente elevada como para volver a ser incluido en el ensayo. Como alternativa a esta contradicción se apuesta por el uso de la escala de Impresión Clínica Global (CGI), aunque con la desventaja de una menor precisión con respecto a la HAM-D(20).

Los no respondedores quedarían relegados a aquellos en que no se diera un descenso de al menos un 25% en la HAM-D (21).

 

Factores que influyen en la resistencia al tratamiento

En aquellos casos en los que un episodio depresivo no responde a ninguno de los intentos de tratamiento que con mayor frecuencia son usados en la práctica clínica, nos veremos abocados a la administración de fármacos cada vez menos estudiados y por tanto menos seguros. Con el fin de evitar estos tratamientos, a menudo innecesarios, es preciso llevar a cabo un estudio exhaustivo de los casos verificando que realmente nos encontremos ante una DRT.

Una causa frecuente de supuesta resistencia es la existencia de patologías somáticas subyacentes o de trastornos psiquiátricos en comorbilidad (22,23). Son las enfermedades endocrinas y, en concreto, las de los ejes tiroideo y adrenal, las que se asocian con mayor frecuencia. También existe relación con la demencia, accidentes vasculares cerebrales, trastornos convulsivos, trastornos del sueño y estados postvirales. Igualmente tratamientos conjuntos con betabloqueantes, calcioantagonistas, esteroides y antihipertensivos podrían interferir en la respuesta terapéutica (24). Algunos autores hacen hincapié en el estado nutritivo, atribuyendo al déficit de algunas sustancias una influencia importante en la falta de respuesta. Las sustancias implicadas con mayor frecuencia son los folatos, vitaminas B1, B6 y B12, Cu y Zn (25,26,27,28).

Con respecto a la comorbilidad psiquiátrica como causa de resistencia, cualquier trastorno, incluido el abuso de sustancias, puede interferir en la evolución del cuadro. Dentro del campo de los trastornos afectivos, algunos autores defienden la importancia de distinguir entre los distintos subtipos para los que establecen equivalencias con fármacos específicos como tratamiento de primera línea. Este sería el caso, entre otras, de la depresión melancólica y los ADT (29,30,31) y de la depresión atípica, donde serían de elección los Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAOs) (32,33,34,35) o los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRS) (36).

Aunque se acepten arbitrariamente las 4 ó 6 semanas como límite para catalogar a una depresión como resistente, son muchos los casos que mejoran pasado este periodo (37). En realidad, no es inusual que la medicación sea retirada por supuesta ineficacia incluso antes de que se haya cumplido este plazo de tiempo, lo que influye negativamente en la resolución de estos casos, no sólo porque podrían haber respondido de haberse continuado el tratamiento, sino porque ante un episodio depresivo, podemos predecir un peor resultado en relación directa al número de tratamientos previos (38).

Existen otros factores a tener en cuenta, como son el uso de dosis subterapéuticas por parte de los profesionales o el defectuoso cumplimiento de las prescritas por parte de los pacientes. La proporción de pacientes que no utilizan los fármacos como se les prescribió puede llegar al 50%. Los efectos adversos de los medicamentos, las múltiples tomas al día, el miedo a la dependencia o la falta de una explicación correcta del uso del fármaco, son las causas más frecuentes del incumplimiento (39).

Por último, factores sociales, familiares y psicológicos, suelen influir en la evolución del episodio depresivo. El hecho de indagar e intervenir correctamente sobre estos aspectos evitaría en muchos casos un innecesario cambio de tratamiento (13).

 

Estrategias en el abordaje de la DRT

Sustitución por otro antidepresivo.

Diversos algoritmos de tratamiento recientes como el TMPA (Texas Medication Algorithm Project) recomiendan el cambio a un antidepresivo de distinta clase tras dos intentos fallidos con antidepresivos de la misma clase (40,41).

El cambio dentro de la misma familia sólo parece ser eficaz en el caso de los ISRS (42). Habitualmente la sustitución directa de un ISRS por otro es bien tolerada, ya que al actuar sobre los mismos receptores no se producen síntomas de discontinuación (43).

Tampoco se precisa de un periodo de superposición de ambos fármacos al cambiar un ISRS por venlafaxina, ya que ambos inhiben la recaptación de serotonina.

Por otra parte, su administración conjunta podría aumentar el riesgo de efectos cardiovasculares (44) y serotoninérgicos (45) secundarios al aumento de los niveles en sangre de venlafaxina por la inhibición del CYP2D6 por parte de los ISRS.

El cambio de un ISRS por bupropion se indica a menudo cuando los ISRS producen efectos adversos sexuales y no existe comorbilidad con trastornos de ansiedad. Al actuar por mecanismos distintos, no es conveniente realizar un cambio brusco de uno por otro, recomendándose reducir gradualmente la dosis de ISRS mientras se introduce paulatinamente el bupropion (43).

El uso conjunto de un ISRS y nefazodona puede dar lugar a efectos adversos como un síndrome serotoninérgico, por lo que se recomienda realizar el cambio mediante un periodo de lavado tras la reducción gradual del primero para evitar un síndrome de discontinuación (43,46,47). A pesar de esta recomendación, la asociación de ambos fármacos es una estrategia de tratamiento usada con frecuencia en la DRT.

En lo referente a una sustitución de un ISRS por mirtazapina, al tener mecanismos de acción diferentes y no existir constancia de interacciones graves, es recomendable realizar un cambio secuencial de tratamiento (43).

Para sustituir un ISRS por un ADT, se debe comenzar con una dosis baja del ADT, ya que el uso concomitante con un ISRS o inmediatamente después, aumenta los niveles de ADT por inhibición de su metabolismo. La retirada del ISRS debe ser igualmente gradual para evitar síntomas de discontinuación (43).

Aunque algunos autores cuestionan la eficacia de los ISRS frente a los ADT (48,49), otros aseguran una respuesta favorable a los ISRS en depresiones resistentes a ADT y TEC (50). Al realizar un cambio de un ADT a un ISRS, hay que tener en cuenta que la suspensión brusca del primero puede dar lugar a la aparición de síntomas de rebote colinérgico, por lo que el cambio deberá producirse con un ajuste gradual de ambos fármacos.

Tras finalizar un intento fallido con un IMAO, no debe usarse otro antidepresivo hasta que hayan transcurrido 14 días. La misma medida debe tomarse ante el cambio de un IMAO por otro. Para realizar un cambio de cualquier antidepresivo a un IMAO, debe transcurrir un tiempo cinco veces superior a la vida media de dicho fármaco incluyendo sus metabolitos activos (43).

En cambio, en diversas publicaciones sobre DRT se hace referencia al uso conjunto de IMAOs y ADT (51,52), asociación para la que recomiendan una actitud de estrecha vigilancia. No existen evidencias de esta asociación en ensayos controlados (43).

Si se desea realizar cambios entre venlafaxina, bupropion, nefazodona y mirtazapina, se recomienda un periodo de entrecruzamiento, ya que actúan mediante mecanismos distintos (43).

 

Estrategias de potenciación

Las estrategias de potenciación (administración de un segundo fármaco que interacciona para amplificar el efecto del primero) y de combinación (suma de los efectos de dos antidepresivos), parecen estar afianzándose en los últimos años como las preferidas de los profesionales, frente a los algoritmos que recomiendan que ante una DRT se realice en primer lugar un cambio de antidepresivo y en un segundo paso una potenciación. El motivo principal es que suele considerarse que con un cambio de antidepresivo se estaría retirando un fármaco que podría estar aportando cierto beneficio (53).

En la práctica clínica, parece que estas opciones están siendo las más usadas en respondedores parciales que presentaron pocos efectos secundarios con el antidepresivo. En aquellos en los que los efectos secundarios fueron significativos o la respuesta escasa, sería más adecuado el cambio de antidepresivo(43).

La respuesta a una estrategia de potenciación suele darse a las 3 ó 4 semanas. Se considera conveniente mantener el agente potenciador durante 6 a 9 meses después de que se haya producido la mejoría, procediendo tras este tiempo a una retirada gradual (54).

El agente potenciador más usado es el litio. Existen numerosos ensayos abiertos y de doble ciego que corroboran su eficacia. Thase (55) publicó un estudio con 20 pacientes no respondedores a un ensayo de 12 semanas con imipramina, encontró que un 5% de la muestra respondía rápidamente a la adicción de litio, mientras que un 65% lo hacía a las 6 semanas. Se cuestionaba así el efecto starter propuesto por Montigny (56), recomendándose continuar el tratamiento por más tiempo del que se venía realizando. También se ha propuesto la eficacia del litio como antidepresivo frente a placebo, observándose una respuesta dentro de las tres primeras semanas (57). En base a estos resultados se ha criticado a quienes se refieren al efecto del litio como potenciador, proponiéndose el término de asinergia potenciadora (58).

Algunos autores establecen una acción bifásica, recomendando niveles altos para el tratamiento de los trastornos bipolares y bajos (litemias en torno a 0,5) para conseguir un efecto antidepresivo (59).

La adición de litio se ha mostrado eficaz con cualquier familia de antidepresivos (60,61,62,63). El riesgo de toxicidad y los efectos adversos son los responsables de haber mermado la popularidad de esta estrategia (64).

Anticonvulsivantes como carbamacepina, valproato, lamotrigina y gabapentina se usan también como potenciadores, aunque han sido más estudiados en los trastornos bipolares (54,65,66,67).

El efecto de la triyodotironina (T3)se prefiere sobre el de la tiroxina (T4)por su mayor rapidez de acción (68). Esta opción no suele usarse con frecuencia en la práctica clínica debido a los efectos secundarios como el nerviosismo e insomnio, así como a que los estudios publicados están realizados con ADT y no con ISRS (69,70,71).

El uso de antipsicóticos atípicos como risperidona a dosis de 0,5-2 mg (72) y olanzapina a dosis de 5-20 mg (73,74) han mejorado la respuesta en varios estudios en no respondedores a ISRS. Su efecto sobre la ansiedad e irritabilidad les han hecho populares en el tratamiento de la agitación e insomnio refractarios (54).

Existen otras medidas que por haber sido empleadas menos frecuentemente, o por riesgo potencial de toxicidad, resultan menos seguras que las anteriores, debiendo aplicarse con mayor precaución y asegurando que el beneficio que aportan sea claramente superior al riesgo que plantean. El triptófano se ha utilizado para potenciar el efecto de los IMAOs, pero aumenta en exceso el riesgo de padecer un síndrome serotoninérgico (75,76). La S-adenosilmetionina, usada para acelerar la respuesta de los ADT (77), no ha sido estudiada en la DRT (54), e incluso se postula que podría aumentar el riesgo de padecer episodios de manía e hipomanía (78). El pindolol se ha usado para potenciar los IMAOs e ISRS (79,80,81), la buspirona con los ISRS (82,83,84,85), agentes dopaminérgicos como la bromocriptina o el pergolide (86) y psicoestimulantes como el metilfenidato (87) también han sido usados como potenciadores. El inositol no ha revelado mayor eficacia que el placebo (88,89), en cuanto a los estrógenos, existen datos anecdóticos en mujeres postmenopáusicas (54). Un estudio doble ciego con una muestra pequeña en el que se usó dehidroepiandrosterona (DHEA) sugiere su eficacia a dosis de 90 mg, aunque se precisarían más estudios para confirmarlo (90). Un estudio en el que se añadía folato a fluoxetina, mostró mayor eficacia frente a placebo en mujeres, pero no en hombres (91).

Diversos estudios realizados tanto con prednisona (92) como con dexametasona (93,94,95) en pacientes con hipocortisolemia, así como con antiglucocorticoideos (96,97,98,99,) en hipercortisolémicos revelen resultados prometedores.

Combinación de antidepresivoLa opción de añadir un segundo antidepresivo precisa de una espera de entre 4-6 semanas para evaluar la respuesta. Esta estrategia debe mantenerse por un periodo de 6 a 9 meses tras el comienzo de la mejoría, momento en el que puede retirarse uno de los fármacos (54).

La asociación más comentada en la literatura, de la que constan varios estudios abiertos, es la de bupropion a dosis de 100-150 mg con un ISRS. Esta asociación puede dar lugar a efectos indeseables como temblor y aparición de ataques de pánico (100,101) a la vez que favorece la reducción de los efectos adversos sexuales que producen los ISRS (102,103). Este mismo efecto beneficioso lo encontramos con la asociación de mirtazapina a los ISRS y ADT (104), opción que por otra parte produce un mayor aumento de peso y sedación (105); y con la nefazodona (106), aunque en este caso tanto este efecto como su beneficio global no está avalado por ensayos clínicos (54,107,108).

En algunos estudios realizados con una pequeña muestra (109,110), se aprecia una respuesta más rápida al añadir un ADT a un ISRS(111). Dado el efecto de estos últimos sobre el CYP2D6, estos estudios se realizan con monitorización y con dosis bajas de ADT, de entre 25 y 75 mg(54).

Debido al riesgo de efectos adversos, son escasos los ensayos controlados sobre la asociación de dos ISRS(112,113) o de un ISRS con venlafaxina (114,115).

La asociación de la reboxetina a un ISRS, opción elegida con frecuencia en la práctica clínica, se muestra como una estrategia eficaz (116,117) y segura (118)

 

Conclusiones

Mejorar las tasas globales de efectividad al abordar el tratamiento de los trastornos depresivos sigue siendo un reto. A pesar de la aparición de nuevos fármacos más eficaces y con menos efectos adversos sigue siendo elevado el porcentaje de pacientes que no mejoran lo suficiente.

En la práctica clínica no parece aceptable aceptar que la mejoría de un episodio depresivo consiste en una reducción de un 50% de la sintomatología (119). Algoritmos de tratamiento como the Texas Medication Algorithm Project (TMAP) y Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) recomiendan apostar por la remisión total de los síntomas y la recuperación de un buen nivel de funcionamiento

psicosocial (120,121). Por ello consideran que la mejor estrategia terapéutica es la más agresiva (122).

Los grupos de trabajo encargados de realizar algoritmos de tratamiento fiables y revisar su puesta al día, parecen constituirse como el futuro de una buena práctica clínica asentada sobre la medicina basada en la evidencia (123).

 

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Dirección para correspondencia:
Laura Gótor Martínez
C/ Riscos de Polanco n1 14 61A. 28035 Madrid.
Correo electrónico: lauragotor@inicia.es

Fecha de recepción: 3-V-02