CARTAS AL DIRECTOR

 

Tratamiento con rituximab en un paciente con glomerulonefritis p-ANCA, hemorragia alveolar y múltiples recidivas en hemodiálisis

Treatment with rituximab for a patient with p-ANCA glomerulonephritis, alveolar bleeding and multiple relapses during haemodialysis

 

 

Dirección para correspondencia

 

 

Sr. Director:

El tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA sigue siendo tema de interés. Los corticoides y la ciclofosfamida son aún piedra fundamental en el tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA. Destacamos, además, el uso, ya estudiado en varias series de pacientes, de rituximab, un anticuerpo quimérico anti-CD20, que parece tener un efecto beneficioso en pacientes refractarios o intolerantes a la terapia de primera línea y que también ha sido ya utilizado en otros tipos de glomerulonefritis primarias.

Durante el curso de las vasculitis asociadas a ANCA pueden aparecer varios brotes. En estos pacientes, ya con enfermedad crónica establecida en diálisis o portadores de trasplante renal, la recidiva de la enfermedad de base suele ser poco probable, pero no imposible.

Presentamos el caso clínico de un paciente con diagnóstico de vasculitis asociada a ANCA con afectación pulmonar y renal en tratamiento sustitutivo renal con hemodiálisis, con múltiples brotes a pesar del tratamiento con ciclofosfamida, corticoides y micofenolato, que, al introducir tratamiento con rituximab, presenta remisión completa de la enfermedad y negativización de los niveles de ANCA.

Hombre de 65 años, ex-fumador, diabético, que ingresa en 2005 por clínica de hemoptisis minor, edemas en las extremidades inferiores, polineuropatía, deterioro de la función renal y creatinina de 6 mg/dl. Se objetivó anemia importante, junto con función renal alterada, proteinuria de 1,5 g/día, hematuria con hematíes dismórficos; los ANCA fueron positivos con patrón MPO a títulos de 68,34 U/ml. Se realizó biopsia renal que informó de glomerulonefritis extracapilar con necrosis fibrinoide y semilunas con inmunofluorescencia negativa. Dado el diagnóstico de glomerulonefritis extracapilar pauciinmune con afectación pulmonar, se inició tratamiento con 3 bolus de metilprednisolona a dosis de 1 g/día y ciclofosfamida en bolos mensuales. El paciente fue dado de alta con creatinina de 2,9 mg/dl, continuando con tratamiento con ciclofosfamida mensual en bolos y corticoides.

Un año posterior al diagnóstico, en 2006, aún en tratamiento con ciclofosfamida y corticoides, presenta un nuevo brote de vasculitis con empeoramiento de la función renal (Cr de 10,4 mg/dl), aumento de la proteinuria y de los niveles de p ANCA (188 U/l), sin signos de hemorragia alveolar. Fue tratado con bolos de metilprednisolona. Dada la severidad del brote y la poca mejoría de la función renal, requirió inicio de tratamiento sustitutivo renal a través de hemodiálisis.

Durante el seguimiento del paciente, éste fue diagnosticado de bronquiectasias, con varios ingresos por sobreinfección respiratoria.

En 2007, un año después del inicio de la hemodiálisis y estando en remisión de la enfermedad, reingresa por nuevo brote de vasculitis con episodio de hemoptisis, mialgias, astenia y empeoramiento de la anemia. Los niveles de ANCA fueron de 100 U/l. Fue tratado con bolos de corticoides y ciclofosfamida i.v., con remisión del brote. A los 6 meses, estando en tratamiento con ciclofosfamida, presenta nuevo brote caracterizado por fiebre, astenia, hemoptisis y ANCA de 193 U/l. Se instauró tratamiento con corticoides y ciclofosfamida, y se añadió micofenolato como terapia de mantenimiento, que fue mal tolerado por clínica digestiva, por lo que se suspendió.

Ante los antecedentes de varios brotes de vasculitis a pesar del tratamiento estándar inmunosupresor con ciclofosfamida y estando en tratamiento sustitutivo renal con hemodiálisis, se decidió realizar tratamiento con 4 dosis (375 mg/m²) de rituximab.

El paciente posteriormente siguió tratamiento con 4 bolos de ciclofosfamida mensuales, permaneciendo en remisión de la enfermedad y con negativización de los ANCA, 21 meses después del inicio del tratamiento con rituximab, sin haber presentado complicación secundaria alguna hasta el momento.

La patogenia de las glomerulonefritis asociadas a ANCA no está del todo esclarecida. Los ANCA se han relacionado con la patogenia de las vasculitis, aunque sus niveles circulantes no siempre se correlacionan con el nivel de actividad de la enfermedad. La generación de los ANCA viene dada por la activación de linfocitos B autorreactivos mediante la estimulación crónica de linfocitos T, hecho que explica la naturaleza recidivante de la enfermedad. A su vez, los ANCA producen liberación de radicales libres y enzimas proteoliticas que inducen daño del endotelio vascular en el tejido adyacente¹.

El tratamiento inmunosupresor de los brotes en pacientes en diálisis no difiere del tratamiento estándar para pacientes con enfermedad generalizada. En cuanto al tratamiento de mantenimiento, se han ensayado varias opciones para disminuir la toxicidad asociada a la ciclofosfamida comoazatioprina, micofenolato de mofetil y leflunomida².

En los casos refractarios, rituximab ha demostrado en varias series de pacientes ser efectivo en lograr remisión de la enfermedad. Rituximab es un anticuerpo quimérico anti-CD20, que produce depleción de los linfocitos B, por lo que se ha propuesto como terapia de rescate en enfermedad refractaria, ya que se sabe la importancia etiopatogénica de las células B en la generación de ANCA³.

Como hemos comentado anteriormente, la recidiva de las vasculitis es relativamente infrecuente en paciente en hemodiálisis, y más raro aún es encontrarnos con pacientes que hayan presentado múltiples recidivas como es el caso de nuestro paciente, a pesar del tratamiento inmunosupresor estándar y a la hemodiálisis per se.

No existe mucha experiencia con el uso derituximab como terapia de rescate en pacientes en hemodiálisis, pero, revisando la bibliografía, se ha ensayado el tratamiento con rituximab en un paciente con el antecedente de enfermedad crónica terminal en hemodiálisis como terapia de linfoma de células B, demostrando que los niveles terapéuticos del fármaco se mantienen en la sangre a pesar de la hemodiálisis, por lo que no es necesario ajuste de la dosis del tratamiento⁴. Otro paciente con linfoma no hodgkiniano con requerimientos de hemodiálisis fue tratadocon rituximab sin observar aumento de efectos adversos con el tratamiento⁵.

En nuestro caso, se inició tratamiento con cuatro dosis de rituximab acompañado de un bolo mensual de ciclofosfamida hasta un total de cuatro, con lo que se logró la remisión de los brotes de vasculitis, junto con la disminución y la posterior negativización de los niveles de ANCA. Esto sugiere querituxima b puede ser un fármaco eficaz como terapia de rescate en pacientes en hemodiálisis crónica con recidiva de la vasculitis.

 

M.A. Azancot, I. Agraz Pamplona, J. Fort Ros, A. Marín Valencia, I. Gil Carballeira, J. Camps Domenech
Sección de Nefrología. Hospital Vall d'Hebron. Barcelona

 

Referencias bibliográficas

1. Csernok E, Ai M, Gross WL, et al. Wegener autoantigen induces maturation of dendritis cells and licences them for Th1 priming via the protease - activated receptor-2 pathway. Blood 2006;107(11):4400-8.        [ Links ]

2. Jayne DR, Rasmussen N, Andrassy K, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349(1):36-44.        [ Links ]

3. Wong C. Rituximab in refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: what is the current evidence?. NDT 2007;22:32-6.        [ Links ]

4. Jillella AP, Dainer PM, Kallab AM, Ustun C. Treatment of a patient with end-stage renal disease with Rituximab: pharmacokinetic evaluation suggest Rituximab is not eliminated by hemodialisis. Am J Hematol 2002;71(3):219-22.        [ Links ]

5. Feldman G, Nattermann J, Gerhart T, Nähle CP, Spengler U, Woitas R. Partial remission of a newly diagnosed diffuse large B-cell Non Hodgkin's lymphoma in a hemodialysis patient after administration of inmuno-chemotherapy with Rituximab-CHOP. Int J Lab Hematol 2007;29(6):469-73.        [ Links ]

 

 

Dirección para correspondencia:
I. Agraz Pamplona,
Sección de Nefrología,
Hospital Vall d'Hebron, Barcelona
E-mail: iagraz@vhebron.net