ORIGINAL

 

Las calcificaciones valvulares al inicio de diálisis predicen la aparición de eventos cardiovasculares en la evolución

Valvular calcification upon initiating dialysis predict the appearance of cardiovascular events in patient evolution

 

 

Carmen Sánchez-Perales^a, Eduardo Vázquez Ruiz de Castroviejo^b, M. José García-Cortés^a, M. del Mar Biechy^a, Jose Manuel Gil-Cunquero^a, Josefa Borrego-Hinojosa^a, Pilar Pérez del Barrio^a, Francisco Borrego-Utiel^a y Antonio Liébana^a

^a Nefrología. Complejo Hospitalario de Jaén. Jaén (España)
^b Cardiología. Complejo Hospitalario de Jaén. Jaén (España)

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

La calcificación valvular (CV) en la enfermedad renal crónica es frecuente, aunque la mayor parte de la información procede de pacientes prevalentes en diálisis. Son pocos los estudios que analicen la CV en los pacientes que inician diálisis.
Objetivo: Analizar la presencia de CV al inicio de diálisis y su relación con eventos y/o muerte cardiovascular en la evolución.
Métodos: Incluimos en el estudio los pacientes incidentes en diálisis entre nov/03 y sept/07. En el 1^o mes de tratamiento analizamos la presencia de CV mediante Ecocardiograma-doppler, junto a factores demográficos y de riesgo cardiovascular, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular (ACV), fibrilación auricular (FA) y parámetros de electro y ecocardiográficos dimensionales y funcionales cardiacos. Los valores bioquímicos analizados fueron: hemoglobina, metabolismo calcio/fósforo/iPTH, colesterol y fracciones, triglicéridos, troponina I, albúmina, PCR y hemoglobina glicosilada. Analizamos la asociación de la CV con la presentación de infarto de miocardio (IAM), ACV y/o muerte cardiovascular hasta el trasplante, muerte, o fin del estudio (dic/2012).
Resultados: De 256 pacientes incluidos (83% hemodiálisis, 17% diálisis peritoneal), 128 (50%) presentaban CV (mitral: 39, aórtica: 20, ambas: 69). En el análisis multivariante la CV se asoció a mayor edad (OR: 1,110; IC 95%: 1,073-1,148; p = 0,000) y menor albúmina (OR: 0,29; IC 95%: 0,14-0,61; p = 0,001). En un seguimiento de 42,1 ± 30,2 meses (898,1 pacientesaño), 68 pacientes presentaron IAM, ACV y/o murieron por causa cardiovascular. En el análisis de regresión de Cox, la mayor edad (HR: 1,028; IC 95%: 1,002-1,055; p = 0,037), la enfermedad coronaria y/o ACV (HR: 1,979; IC95%: 1,111-3,527; p = 0,021), la FA (HR: 2,474; IC 95%: 1,331-4,602; p = 0,004) y la presencia de CV antes de entrar en diálisis (HR: 1,996; IC 95%: 1,077-3,700; p = 0,028), fueron predictores independientes de la presentación de los eventos analizados.
Conclusiones: La prevalencia de CV en el momento de iniciar diálisis es alta y su presencia predice la presentación de eventos y/o muerte cardiovascular en la evolución.

Palabras clave: Calcificación valvular; Diálisis; Factores de riesgo cardiovascular.

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ABSTRACT

The estimated frequency of cardiac valvular calcification (VC) in patients on dialysis is high, although the majority of studies published to date regarding the rate of VC have dealt with prevalent patients in dialysis. There are few studies of VC at the commencement of dialysis and its relationship to future events or cardiovascular mortality.
Objective: To establish the prevalence of VC at the start of dialysis and the relationship between VC and the presentation of composite endpoints of acute myocardial infarction (MI), stroke or death from cardiovascular causes in the follow-up of incident dialysis patients.
Methods: We conducted an analysis of dialysis patients (haemodialysis or peritoneal dialysis) who commenced dialysis between November 03 and September 07. VC was assessed by Doppler-echocardiography and its association with MI, stroke or cardiovascular mortality in the follow-up until death, transplant, or study end in December 2012 was analysed. Other variables assessed in the first month of dialysis were ECG, age, gender, smoking habit, diabetes, hypertension, previous ischemic stroke, coronary arterial disease and atrial fibrillation. Biochemical analyses included: haemoglobin, urea, creatinine, lipids, calcium, phosphorus, parathyroid hormone, albumin, troponin I, glycosylated haemoglobin and C-reactive protein.
Results: Of 256 enrolled patients (83% Haemodialysis, 17% Peritoneal dialysis), 128 (50%) had VC at the commencement of dialysis (aortic 20, mitral 39, both 69). VC was associated with older age (OR: 1.110; CI 95%: 1.073-1.148; P=.000) and lower albumin levels (OR: 0.29; CI 95%: 0.14-0.61; P=.001). In a follow-up lasting a mean of 42.1±30.2 months (898.1 patient-years), 68 patients suffered an MI, a stroke or died from cardiovascular causes. The factors that predicted the presentation of the endpoint (Cox regression analysis) were older age (HR: 1.028; CI 95%: 1.002-1.055; P=.037), previous coronary arterial disease or stroke (HR: 1.979; CI 95%: 1.111-3.527; P=.021), atrial fibrillation (HR: 2.474; CI 95%: 1.331-4.602; P=.004) and VC at the start of dialysis (HR: 1.996; CI 95%: 1.077-3.700; P=.028).
Conclusions: The prevalence of VC at the commencement of dialysis is very high and its presence is an independent predictor of event and cardiovascular mortality presentation in the course of follow-up.

Key words: Valvular calcification; Dialysis; Cardiovascular risk factors.

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Introducción

La presencia de calcificaciones valvulares cardíacas (CV) en la enfermedad renal crónica (ERC) se considera un hecho frecuente. En estudios poblacionales se ha comprobado la asociación de la ERC con la CV Mitral o Aórtica desde estadios iniciales de disminución del filtrado glomerular^1,2. No obstante, la mayoría de las publicaciones son de estudios de pacientes prevalentes en diálisis peritoneal y en hemodiálisis, en las que la prevalencia de CV es superior al 30% de los pacientes^3-5. En estos análisis, la CV se relaciona con el tiempo de permanencia en tratamiento sustitutivo, inflamación, malnutrición y enfermedad aterosclerótica^6-10. En algunos estudios la CV ha sido predictor de mortalidad cardiovascular y por cualquier causa 3 aunque no en todos¹¹.

La CV y la aterosclerosis con frecuencia se manifiestan en un mismo paciente en diálisis y se ha demostrado la asociación entre ambas^7,12. Esta asociación ha hecho que la CV sea considerada una manifestación más de aterosclerosis^7,13. Sin embargo no todos los pacientes con CV tienen aterosclerosis, lo que sugiere que, aunque ambos procesos comparten mecanismos patogénicos, su patogenia y posiblemente el riesgo que comportan no son idénticos¹⁴.

Son pocas las publicaciones sobre CV en pacientes en estadios avanzados de la ERC en el momento que inician tratamiento sustitutivo^15,16.

El objetivo del presente estudio ha sido analizar la presencia de CV en el paciente que comienza por primera vez diálisis y su relación con la presentación de eventos y mortalidad cardiovascular en la evolución.

 

Métodos

Incluimos los pacientes diagnosticados de ERC estadio 5 que iniciaron por primera vez tratamiento con hemodiálisis o diálisis peritoneal entre nov/2003 y sept/2007 en nuestro centro hospitalario. Se excluyeron los que habían iniciado tratamiento en otro centro o habían recibido un trasplante renal previamente. El periodo de observación fue desde el 1^o día de diálisis hasta salida por trasplante, muerte, traslado del paciente fuera de nuestra área de influencia sanitaria o cierre del estudio el 31/12/2012.

En el primer mes de diálisis se examinaron e incluyeron para el análisis las siguientes variables: características demográficas y medidas antropométricas, presión de pulso, antecedentes de hipertensión arterial y/o tratamiento hipotensor (HTA), diabetes con indicación de tratamiento farmacológico en cualquier momento de la evolución, tabaquismo activo o cese del consumo en los 10 años previos, enfermedad coronaria documentada por antecedentes de infarto de miocardio (IAM) o estudio angiográfico coronario compatible, y accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico (ACV), documentado por informe de un Neurólogo y/o prueba de imagen, fibrilación auricular (FA) en cualquiera de sus formas de la que hubiera constancia en historia previa o por hallazgo en el ECG y variables analíticas como: hemoglobina, metabolismo mineral (calcio, fósforo, PTH), urea, creatinina, troponina I, albúmina, proteína C reactiva (PCR), colesterol y fracciones, triglicéridos y hemoglobina glicosilada.

La CV fue estudiada mediante Ecocardiograma Doppler color por un único observador. Fue definida como el aumento de la ecorrefringencia de grosor > 1 mm a nivel de anillos o velos mitrales o aórticos. Se establecieron tres grados según la extensión de la calcificación: grado ligero cuando solo había pequeños puntos, aislados, moderado cuando los puntos eran múltiples y severo cuando existía una calcificación extensa y difusa. Se investigó si la calcificación se limitada a una sola válvula, Mitral o Aórtica, o la presentaban ambas.

El evento-objetivo de nuestro estudio fue la presentación en la evolución de uno o varios de los siguientes acontecimientos: IAM, ACV o muerte cardiovascular, definida como la debida a insuficiencia cardiaca, tromboembolismo pulmonar, muerte súbita, isquemia mesentérica o isquemia arterial periférica.

Análisis estadístico

Se utilizaron el test de la t de Student o el no paramétrico de Mann-Whitney para la comparación de medias. Para la comparación de variables cualitativas se utilizó el test de Chicuadrado de Pearson. Para el análisis de la asociación de la CV a los factores de riesgo presentes al inicio del tratamiento se efectuó un análisis multivariante de regresión logística y se obtuvieron las Odds Ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95%. El poder predictivo de las variables en la presentación del objetivo de nuestro estudio se investigó mediante un análisis de regresión de riesgo proporcional de Cox, siendo la variable pronóstica la presentación del evento-objetivo definido en apartado de Métodos y las predictoras la presencia de CV y otras variables con asociación significativa en el análisis univariante o de especial relevancia. Se obtuvieron las Hazard Ratio (HR) y los intervalos de confianza del 95%.

El análisis de la supervivencia libre de evento se realizó mediante el método de Kaplan-Meier y la comparación de curvas de supervivencia con el test de Mantel-Haenszel (log-rank). Para las pruebas de contraste de hipótesis un valor de p < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Los análisis fueron efectuados con el paquete estadístico SPSS 15.0 para Windows.

 

Resultados

Siguiendo los criterios de exclusión, 48 pacientes no fueron incluidos y otros 29 no se incluyeron al no poder efectuar el estudio inicial completo. Los incluidos fueron 256 pacientes. La media de edad fue 65,1 ± 15,9 años, mediana 69,9 y el sexo 146 (57%) hombres. Las nefropatías causa de insuficiencia renal fueron: glomerulonefritis: 17,2%, nefropatías intersticiales: 15,2%, nefroangioesclerosis: 15,6%, poliquistosis renal: 6,3%, otras familiares: 1,2%, enfermedades sistémicas: 5,1%, diabetes: 18,4%, no filiadas: 18,8%, otras: 2,3%. La diabetes como causa de nefropatía o como enfermedad concomitante la presentaban 73 (28,5%) pacientes.

Se incluyeron en hemodiálisis 213 (83%) y en diálisis peritoneal 43 (17%) pacientes, con medias de edad de 66,8 ± 14,8 y 56,5 ± 18,5 años, respectivamente (p = 0,004). Los pacientes fueron controlados durante 42,1 ± 30 meses (rango: 0,23-109,4), con un seguimiento de 898,1 pacientes-año.

Prevalencia de calcificación valvular

La CV a la entrada en programa de diálisis estaba presente en 128 pacientes, lo que representa una prevalencia del 50%. El grado fue: ligero: 90 (35,1%), moderado: 30 (11,7%) y severo: 8 (3,1%). La calcificación la presentaban válvula Mitral: 39 (15,2%), Aórtica: 20 (7,8%) y ambas válvulas 69 (27%) pacientes.

Los que presentaban calcificación valvular tenían una media de edad 18 años más elevada, con mayor frecuencia eran mujeres y diabéticos, con historia de eventos cardiovasculares y diagnóstico de fibrilación auricular. Una mayor proporción de pacientes incluidos en hemodiálisis tenían calcificación valvular. Los niveles de creatinina, albúmina y fósforo eran menores y la presión de pulso y el índice de masa corporal eran mayores (tabla 1). También presentaban mayor masa de ventrículo izquierdo y dimensión de aurícula izquierda y mayor disfunción diastólica (tabla 2). La frecuencia de HTA y tabaquismo, los niveles de calcio, iPTH, anemia o dislipemia y la función sistólica valorada por Ecocardiografía no fueron diferentes respecto a los pacientes que no presentaban calcificación valvular.

 

 

En el análisis multivariante de regresión logística incluimos los factores con significación estadística en el análisis univariante y otros de potencial participación en el proceso de calcificación valvular: colesterol total y fracciones HDL y LDL, triglicéridos, PCR y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Los factores relacionados de forma independiente con la presencia de CV en este análisis fueron la mayor edad y el menor nivel de albúmina (tabla 3).

 

 

Presentación del evento-objetivo

Durante el seguimiento 68 pacientes presentaron el eventoobjetivo del estudio: IAM, ACV y/o muerte de causa cardiovascular. La distribución fue:

• Pacientes que murieron de causa cardiovascular: 50. Las causas: IAM: 8, ACV: 7, de ellos 5 hemorrágicos y 2 isquémicos, 1 paciente había presentado además un IAM, Muerte súbita: 13, Insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico o arritmia maligna: 9, Isquemia mesentérica: 8, tromboembolismo pulmonar: 2, isquemia arterial /amputación miembros inferiores: 3.

• Pacientes que presentaron eventos cardiovasculares: 18; fueron 10 IAM, 7 ACV y 1 paciente presentó IAM y ACV. Doce de estos pacientes murieron en el seguimiento por causas no cardiovasculares, 1 recibió un trasplante renal y 5 permanecían vivos al final del estudio

Los 68 pacientes que presentaron el evento tenían mayor edad que los 188 pacientes que no lo presentaron, mayor proporción de diabéticos y de pacientes con antecedentes de FA, IAM y/o ACV. En el estudio ecocardiográfico presentaban mayor masa de ventrículo izquierdo y dilatación de aurícula izquierda con menor fracción de eyección del ventrículo izquierdo. La CV fue más frecuente en estos pacientes (tabla 4).

En el análisis de Kaplan-Meier, la supervivencia libre de evento fue menor en los pacientes con calcificación valvular. Esta diferencia se mantuvo cuando el análisis se efectuó en los 192 (75%) pacientes sin diagnóstico previo de enfermedad coronaria, ACV o FA (fig. 1).

Figura 1 - Supervivencia libre de evento (IAM, ACV y/o muerte cardiovascular). Curvas de
Kaplan-Meier. A: Todos los pacientes incluidos. B: Pacientes sin diagnóstico de enfermedad
coronaria, accidente cerebrovascular o fibrilación auricular al inicio de diálisis.

 

La presentación del evento objetivo se incrementó según el grado de CV. En ausencia de calcificación presentaron el evento 13,2% de los pacientes, con grado ligero o moderado 37% y con grado severo 75% de los pacientes (fig. 2).

 

En el análisis de regresión de Cox incluimos las variables con significación estadística en el análisis univariante y otras con potencial relación de morbimortalidad cardiovascular como sexo, hemoglobina, fósforo, PCR y técnica de diálisis. Los factores asociados de forma independiente a la presentación del evento objetivo del estudio fueron la presencia de CV al inicio de diálisis, la mayor edad, y los diagnósticos previos de FA y enfermedad coronaria y/o ACV (tabla 5).

 

 

Para valorar si la severidad de la CV aumentaba el riesgo de presentación del evento-objetivo se realizó el mismo análisis para los grados de calcificación. Para las CV grado ligero-moderado los resultados fueron: [HR: 1,780 (IC 95%: 0,953-3,346, p = 0,07] y para el grado severo: [HR: 4,517 (IC 95%: 1,827-11,809, p = 0,02].

 

Discusión

Los resultados del presente estudio muestran que existe una alta prevalencia de CV en los pacientes que comienzan diálisis y que la presencia de CV se asocia a la presentación de eventos y mortalidad cardiovascular en la evolución. En la última década las publicaciones científicas muestran la frecuente presencia de la CV, Aórtica, Mitral o ambas en la ERC. En el estudio de Framingham, la ERC (11% de los pacientes con filtrado glomerular < 40 ml/min), incrementó un 60% el riesgo de presentar calcificación Mitral, aunque no Aórtica¹. Otro estudio no encontró asociación entre un filtrado glomerular < 60 ml/min y la calcificación valvular Aórtica y sí con Mitral aunque solo en diabéticos². La mayor parte de la información sobre CV procede de estudios de población prevalente en diálisis, con prevalencias entre 30 y 70% de los pacientes tanto en diálisis peritoneal^3,2 como en hemodiálisis4,5,11. Sin embargo los estudios de pacientes al iniciar diálisis son menos frecuentes. Una reciente publicación de pacientes incidentes en diálisis en Japón muestra una prevalencia de CV de 57,7%, para una edad ligeramente inferior a la de nuestro estudio¹⁵. En otra publicación la prevalencia de la CV al iniciar diálisis fue del 35,6% para una edad 15 años menor que la de nuestros pacientes¹⁶.

En nuestro estudio la mayor edad y los niveles más bajos de albúmina, como marcador de inflamación y malnutrición, se asociaron de forma independiente a la presencia de CV. La edad es un importante factor asociado a la CV^3,6, junto a marcadores de inflamación. En pacientes prevalentes en diálisis se ha demostrado la asociación de la CV a marcadores inflamatorios como Beta2 microglobulina, citoquinas, PCR y otros como Fetuina A^5,8,9,15.

En la valoración basal los pacientes con CV presentaron con mayor frecuencia antecedentes de eventos cardiovasculares, FA y diabetes, junto a mayor tensión arterial y presión de pulso y alteraciones estructurales como la hipertrofia ventricular izda. y mayor disfunción diastólica. En los estudios de CV en diálisis la enfermedad cardiovascular y las alteraciones cardiacas estructurales no siempre han sido valoradas. En pacientes prevalentes la CV se asoció a enfermedad coronaria¹⁰, a historia de eventos cardiovasculares e hipertrofia ventricular izquierda¹¹ y a engrosamiento de la capa íntima-media carotídea¹³. En el estudio japonés de incidentes en diálisis los eventos cardiovasculares y las alteraciones estructurales cardiacas no fueron analizados¹⁵. En otro estudio los pacientes con eventos coronarios previos fueron excluidos¹⁶.

La CV no se asoció a alteraciones en el metabolismo óseo-mineral, de forma similar a otros de pacientes incidentes en diálisis^6,15; algunos estudios de pacientes prevalentes han demostrado la asociación de la CV con algunas alteraciones bioquímicas del metabolismo calcio/fósforo^17,18. Una posible explicación es el mejor control del fósforo en los pacientes incidentes con función renal residual, lo que no excluye la participación de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la génesis de la CV. La patogenia de la CV y la calcificación vascular no está clara aunque comparten mecanismos y en pacientes en diálisis se ha demostrado la correlación entre CV y calcificación vascular¹⁹. La ERC conlleva alteraciones en el metabolismo calcio/fósforo y el remodelado óseo, inflamación y desequilibrio entre inductores e inhibidores de la calcificación. El resultado final es el cambio fenotípico de células habituales en las estructuras valvulares y vasculares a osteoblastos^20,21. Tanto en estudios de experimentación²² como en estudios clínicos²³ se ha comprobado la correlación inversa entre calcificación vascular y valvular con la pérdida de mineralización ósea y en pacientes en diálisis se ha demostrado que la presencia de CV se asocia a mayor progresión de calcificación coronaria medida con TAC multicorte¹⁶. En el estudio ADVANCE los pacientes tratados con el calcimimético cinacalcet experimentaron un menor incremento en la progresión de la calcificación valvular aórtica, lo que apunta a la implicación de los trastornos del metabolismo mineral en la CV²⁴.

Otra cuestión es la importancia de la CV como factor predictor del riesgo cardiovascular en el paciente en diálisis. En estudios de prevalentes en hemodiálisis la CV fue predictor independiente de mortalidad por cualquier causa⁴. En prevalentes en diálisis peritoneal fue predictor de mortalidad cardiovascular y por cualquier causa, de modo similar al riesgo que comportan los antecedentes de eventos ateroscleróticos, lo que la sitúa como un marcador de enfermedad cardiovascular³. En otros estudios la CV no fue predictor de mortalidad en el análisis multivariante ajustado para edad y marcadores inflamatorios¹⁶ o ajustado para los eventos cardiovasculares previos¹¹. En pacientes prevalentes en diálisis (69% hemodiálisis) asintomáticos, con alto riesgo cardiovascular, alteraciones segmentarias de la contractilidad miocárdica y FEVI < 40%, se ha demostrado la asociación de la CV con la presencia de isquemia miocárdica inducible, lo que sugiere que la CV puede ser un marcador de riesgo de isquemia miocárdica silente en esta población²⁵.

En el presente estudio la CV fue un factor predictor independiente de presentación de IAM, ACV y/o muerte cardiovascular. Hubo mayor presentación de eventos en el grado de CV severo que en el ligero-moderado (fig. 2). En el análisis multivariante ajustado para la totalidad de variables incluidas, el grado ligero-moderado se mostró al límite de la significación estadística como predictor independiente de presentación del evento-objetivo.

La disponibilidad de herramientas simples es importante para la valoración del riesgo cardiovascular. En estudios llevados a cabo en nuestra institución, los antecedentes de eventos cardiovasculares documentados en la historia clínica, los datos obtenidos de la exploración y el Electrocardiograma fueron útiles en la predicción del riesgo cardiovascular en nuestra población en diálisis^26-29. La Ecocardiografía es una técnica inocua, de bajo coste y ampliamente disponible, que constituye otra herramienta simple y añade valor a los resultados del presente estudio.

En resumen, en el momento de entrar en programa de diálisis, una elevada proporción de los pacientes presenta CV y este hecho duplica el riesgo de presentar IAM, ACV y/o o muerte cardiovascular en la evolución en diálisis. Este riesgo es de magnitud similar al que establecen la enfermedad cardiovascular o la presencia de FA previos al inicio de diálisis.

 

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

 

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Dirección para correspondencia:
Carmen Sánchez-Perales
Nefrología, Complejo Hospitalario de Jaén
Navas de Tolosa 4 y 6. P1, 6^o D,
23003, Jaén, España