REVISIÓN

 

Biomarcadores del estado inflamatorio: nexo de unión con la obesidad y complicaciones asociadas

Inflammatory biomarkers: the link between obesity and associated pathologies

 

 

M.ª A. Zulet, B. Puchau, C. Navarro, A. Martí y J. A. Martínez

Departamento de Ciencias de la Alimentación, Fisiología y Toxicología. Universidad de Navarra. Pamplona. España.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

El objetivo de este trabajo ha consistido en realizar una revisión de los biomarcadores que actualmente se proponen como el nexo de unión entre la inflamación, la obesidad y complicaciones asociadas, seleccionando los estudios llevados a cabo y las cuestiones pendientes. Cada vez hay mayor evidencia científica de que la inflamación puede jugar un papel importante en la etiología de diversas enfermedades crónicas de gran relevancia para la salud pública. En los últimos años, distintos estudios han sugerido que la obesidad podría ser un desorden inflamatorio. Asimismo, el estrés oxidativo se ha propuesto como un potencial inductor de la inflamación y de la susceptibilidad a la obesidad y patología asociadas. Entre los biomarcadores relacionados con la obesidad, la resistencia insulínica, las enfermedades cardiovasculares y el síndrome metabólico se encuentran: el factor de necrosis tumoral alfa, interleuquinas 6 y 18, angiotensinógeno, factor de crecimiento TGF-beta, inhibidor de la activación del plasminógeno, leptina, resistina, proteína C reactiva, amiloide A, ácido siálico, marcadores de disfunción endotelial (factor von Willebrand, ICAMs, vCAMs) factor 3 del sistema del complemento, haptoglobina, glicoproteína zinc-alfa2, eotaxina, visfatina, apelina, alfa1-antitripsina, vaspina, omentina, proteína transportadora de retinol 4, ceruloplasmina, adiponectina y desnutrina. Algunos de estos biomarcadores son buenos predictores de riesgo cardiovascular (inhibidor de la activación de plasminógeno 1, angiotensinógeno, fibrinógeno, ácido siálico, factor 3 del complemento y proteína C reactiva), adiposidad (leptina, visfatina, resistina, haptoglobina) y/o resistencia insulínica (ácido siálico, proteína C reactiva, inhibidor de la activación de plasminógeno 1, factor von Willebrand). Sin embargo, todavía queda por dilucidar el papel de muchos de ellos en la etiología de la obesidad y comorbilidades asociadas en humanos, así como los factores implicados en su regulación.

Palabras clave: Inflamación. Biomarcadores del estado inflamatorio. Obesidad. Resistencia insulínica. Enfermedad cardiovascular. Síndrome metabólico.

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ABSTRACT

The objetive of this article is to review biomarkers that have been suggested in recent years as the link between inflammation, obesity and associated co-morbidities, as well as some questions that yet remain unclear. Increasing evidence indicates the important role of inflammation in the etiology of major public health problems. In the last years, several studies have proposed that obesity might be a inflammatory disorder. In addition, oxidative stress has been suggested as a potential inductor of inflammatory status and susceptibility to obesity and related disorders. Several biomarkers are being suggested as the link between obesity, insulin resistance, cardiovascular disease and metabolic syndrome, such as tumor necrosis factor alfa, interleukin-6 and -18, angiotensinogen, transforming grow factor beta, plasminogen activator inhibitor-1, leptin, resistin, C-reactive protein, serum amyloid A, sialic acid, fibrinogen, markers of endothelial dysfunction (von Willebrand factor, ICAMs, VCAMs), complement factor 3, haptoglobin, Zinc-alpha2-glycoprotein, eotaxin, visfatin, apelin, alpha1- antitrypsin, vaspin, omentin, retinol binding protein 4, ceruloplasmin, adiponectin and desnutrin. Some of this biomarkers are good predictors of cardiovascular risk (plasminogen activator inhibitor-1, sialic acid, fribrinogen, complement factor 3, C-reactive protein), adiposity (leptin, visfatin, resistin, haptoglobin) and/or insulin resistance (sialic acid, C-reactive protein, plasminogen activator inhibitor-1, von Willebrand factor). However, it is currently unclear the role of many of them concerning inflammatory processes in humans, as well as the factors involved in their regulation.

Key words: Inflammation. Biomarkers of inflammation. Obesity. Insulin resistance. Cardiovascular disease. Metabolic syndrome.

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Introducción

La inflamación es fundamentalmente una respuesta de carácter protector, cuyo objetivo último es defender al organismo de la lesión celular iniciada por microorganismos, toxinas, alérgenos, etc., así como de las consecuencias de la misma y de las células y restos tisulares necróticos1. Estos procesos inflamatorios y de reparación pueden llegar a ser lesivos y perjudiciales si adquieren carácter crónico^{1, 2}.

Los mecanismos precisos que enlazan la inflamación con la obesidad y complicaciones asociadas permanecen todavía sin establecer completamente³. Durante los últimos años, diversos estudios han propuesto que la obesidad podría ser un desorden inflamatorio⁴. Además, éste estado inflamatorio, ha sido propuesto como el nexo de unión entre la obesidad y desórdenes asociados, como son la resistencia insulínica, los desórdenes cardiovasculares y el síndrome metabólico⁵. A este respecto, se ha asumido en general que la inflamación es una consecuencia de la obesidad, sin embargo algunos estudios recientes han sugerido que la inflamación podría ser realmente una posible causa de la obesidad^{4, 6, 7}. La respuesta inflamatoria iniciada en el tejido adiposo blanco, produce una situación crónica a nivel sistémico, generando un círculo vicioso, el cual finalmente conduce a resistencia insulínica, ateroesclerosis y alteraciones propias del síndrome metabólico⁷. Además, el estrés oxidativo se ha propuesto como un potencial inductor del estado inflamatorio y susceptibilidad a la obesidad y patologías asociadas⁸.

Entre los principales mediadores de la inflamación liberados por el tejido adiposo y más estudiados se encuentran la IL-6, el TNF-alfa, el angiotensinógeno (AGT) y el factor de crecimiento TGF-beta; y hormonas secretadas por los adipocitos como la leptina y la resistina⁹. Además, estos mediadores de la inflamación se han asociado con efectos negativos sobre la hipertensión, diabetes, dislipidemias, infecciones y cáncer^{7, 9}. Junto con el tejido adiposo, las proteínas de fase aguda de origen hepático, la proteína C reactiva, el amiloide A, el fibrinógeno y el inhibidor de la activación de plasminógeno, también se han vinculado con el desarrollo de procesos inflamatorios¹⁰.

Actualmente otros biomarcadores están adquiriendo interés entre ellos el ácido siálico, marcadores de disfunción endotelial, factor 3 del complemento, IL-18, la haptoglobina, la ceruloplasmina, la visfatina, la apelina, glicoproteína zinc-alfa 2, eotaxina, vaspina y la omentina, entre otros^11-13 (tablas I-II y III).

 

Biomarcadores del estado inflamatorio y patologías asociadas

Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)

El TNF-alfa es una de las principales citoquinas mediadoras en la respuesta inflamatoria e inmune⁹. Este mediador de la inflamación está elevado en la obesidad, habiéndose demostrado una asociación positiva del TNF-alfa sérico con el índice de masa corporal (IMC). Igualmente, los niveles de TNF-alfa aumentaron en pacientes obesos con síndrome metabólico, en comparación con pacientes obesos sin síndrome metabólico¹⁴. Este estudio reveló, aparentemente por primera vez, que los niveles de TNF-alfa se elevan con el número de componentes del síndrome metabólico presentes. Además, el análisis estadístico mostró una correlación positiva del TNF-alfa con medidas de adiposidad como la circunferencia de la cintura, con la trigliceridemia, insulinemia y con la resistencia insuliníca medida a través del índice HOMA-IR. Por el contrario, la correlación fue negativa con los niveles de colesterol-HDL¹⁴. Sin embargo, en este mismo estudio los niveles de TNF-alfa no se vieron modificados significativamente tras cuatro o seis semanas de tratamiento con dieta hipocalórica. No obstante, otros autores han encontrado una tendencia a su disminución en sujetos obesos con insulino resistencia, tras modificar el estilo de vida a base de dieta hipocalórica y ejercicio moderado¹⁵.

En relación al metabolismo de la glucosa, se ha publicado que el TNF-alfa está sobreexpresado en tejido adiposo blanco, en estados de obesidad y resistencia insulínica¹⁶. En este sentido, se ha demostrado que la dieta y el tratamiento farmacológico indicados en la mejora a la sensibilidad insulínica, conducen a una disminución en los niveles séricos de TNF-alfa con pérdida de peso¹⁷. Además de su implicación en la obesidad y resistencia insulínica, el TNF-alfa se ha asociado con patologías como la hipertensión arterial, las dislipemias, infecciones y cáncer¹⁸.

Interleuquina 6 (IL-6)

La IL-6 junto con el TNF-alfa son las dos citoquinas mejor estudiadas en relación con la obesidad⁹. Los niveles de IL-6 se han encontrado elevados en sujetos obesos, tanto en suero como en tejido adiposo blanco. Los adipocitos contribuyen al 30% de los niveles circulantes de IL-6, siendo la aportación más alta en la grasa visceral que en la grasa subcutánea⁹. Investigaciones llevadas a cabo en humanos muestran que los niveles de IL-6 aparecen elevados en el sobrepeso-obesidad y se correlacionan con medidas de adiposidad como la circunferencia de la cintura, el índice cintura/cadera y el IMC¹⁹. Sin embargo, los niveles descienden en sujetos obesos que participan en estudios de intervención basados en dieta y ejercicio²⁰.

La asociación entre medidas de sensibilidad a la insulina, diabetes tipo 2 y niveles de IL-6²¹ indicada por algunos autores, establece que niveles elevados de IL-6 pueden predecir el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 en algunos casos²². La presencia de diabetes tipo 2 en humanos se ha relacionado con polimorfismos en el promotor del gen de la IL-6²³. Sin embargo, el papel de la IL-6 en la resistencia insulínica ha sido cuestionado, ya que algunos autores no han encontrado modificaciones en el metabolismo glucídico tras la administración aguda de IL-6, sugiriendo que la IL-6 per se es improbable que esté vinculada al desarrollo de la resistencia insulínica en humanos²⁴.

También, se han postulado que la IL-6 podría ser el nexo de unión entre inflamación, obesidad, estrés y enfermedad cardiovascular²⁵, proponiendo el papel de la IL-6 en la patogénesis de los trastornos coronarios²⁶. Por otra parte, la IL-6 es un potente inductor de la respuesta de fase aguda hepática, estimulando la producción de un gran número de proteínas como son el fibrinógeno, la proteína C reactiva, la haptoglobina y la proteína sérica del amiloide A, con las implicaciones que todas ellas tienen en los procesos inflamatorios⁶.

Angiotensinógeno (AGT)

La producción de AGT en respuesta a la inflamación o al estado de shock, es el motivo por lo que se reconoce como una proteína de fase aguda6. El AGT forma parte del primer eslabón en la activación del sistema renina-angiotensina¹⁸. La principal característica de este sistema es la regulación de la presión sanguínea y el shock hipovolémico.

En relación con la obesidad, se ha observado una sobreexpresión de AGT en tejido adiposo visceral, mostrando una correlación positiva con el IMC. También, se ha hallado una correlación directa entre los niveles plasmáticos de AGT y los niveles de leptina y el IMC²⁷. Al igual que el TNF-alfa, el AGT se asocia con efectos negativos sobre la hipertensión, diabetes, dislipemia, infecciones y cáncer¹⁸.

Factor de crecimiento TGF-beta

EL TGF-beta -en inglés "Transforming Growth Factor"- es una citoquina multifuncional producida por una variedad de células, entre ellas los adipocitos, que es capaz de regular el crecimiento y la diferenciación de numerosos tipos celulares²⁸. Los niveles de TGF-beta1 podrían explicar parte de la conexión molecular que existe entre trastornos tales como la hipertensión, la diabetes, la obesidad, el tabaquismo y alteraciones asociadas a fibrosis²⁹.

Además de sus propios efectos, el TGF-beta guarda relación con otros biomarcadores del estado inflamatorio, mostrando ser un agente inductor de la síntesis de PAI-1 en tejido adiposo humano, y a su vez, el TNFalfa un potente inductor de TGF-beta1 en tejido adiposo³⁰. Así, se ha propuesto que el TGF-beta1 es de especial relevancia en la elevación de la expresión de PAI-1 encontrada en sujetos con obesidad mórbida asociada a resistencia insulínica³¹. Por otro lado, se ha observado que con la pérdida de peso, los niveles de TGF-beta descienden significativamente³².

Inhibidor de la activación de plasminógeno (PAI-1)

El PAI-1 es un factor protrombótico secretado entre otras células por los adipocitos⁵. La relación entre PAI-1 y trastornos cardiovasculares está firmemente establecida, pero también se ha vinculado a otras patologías. Así, diversas investigaciones llevadas a cabo en humanos muestran que el PAI-1 está aumentado en situaciones de obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y estados proinflamatorios^{5, 31}. Un estudio reciente propone que la medida de PAI-1 podría ser un predictor útil de diabetes tipo 2, independientemente de síndrome metabólico, permitiendo identificar individuos con riesgo de diabetes³³.

La síntesis de PAI-1 es inducible y se ha especulado que la obesidad y la resistencia insulínica representan una situación favorable para la expresión de inductores de su síntesis, entre ellos la insulina, el TNF-alfa y el TGF-beta^{28, 30, 31}. La expresión de PAI-1 y TGF-beta1, así como el BMI, están estrechamente relacionados en tejido adiposo de sujetos con obesidad mórbida³¹. Recientemente, se ha publicado que es un componente del síndrome metabólico, estando los niveles significativamente aumentados en estos sujetos³⁴. Por el contrario, los niveles de PAI-1 descienden significativamente cuando hay pérdida de peso³².

Interleuquina 18 (IL-18)

La IL-18 es una citoquina proinflamatoria secretada por adipocitos humanos con propiedades aterogénicas a través de efectos sobre la IL-6, TNF-alfa y el interferón-gamma, que se ha propuesto como un mediador clave en la inflamación subclínica asociada con obesidad abdominal y, en particular, como un nexo de unión entre la obesidad y complicaciones asociadas, principalmente las ECV, la intolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2³⁵.

Los niveles de IL-18 se han encontrado elevados en mujeres obesas, mostrando una asociación positiva con el peso corporal y con el depósito de grasa abdominal, reduciendo sus niveles tras un año de intervención con dieta hipocalórica³⁶. En relación a la glucemia, una situación aguda de hiperglucemia provoca un aumento en los niveles de IL-18 en humanos, mediado por el estrés oxidativo36. Igualmente, la diabetes tipo 2 se asocia con niveles más elevados de esta citoquina³⁷.

La IL-18 también se ha relacionado positivamente con criterios clínicos de síndrome metabólico como IMC, circunferencia de la cintura, glucosa en ayuno y niveles de insulina y negativamente con los niveles de colesterol-HDL en sujetos obesos³⁸. En este sentido, la IL-18 se ha involucrado en la patogénesis del síndrome metabólico³⁸.

En relación con otras citoquinas, se ha publicado que en humanos el TNF-alfa induce la expresión de IL-18 en tejido muscular y no en tejido adiposo, mientras que la IL-6 no afecta a la expresión en ninguno de los dos tejidos estudiados24. Los niveles de IL-18 se han correlacionado con los de proteína C reactiva (PCR), una proteína de fase aguda de producción hepática, en pacientes con diabetes tipo 2³⁷.

Leptina

La leptina es una hormona sintetizada mayoritariamente en tejido adiposo, que cruza la barrera hematoencefálica hacia el hipotálamo estimulando neuronas anorexígenas y glucosensitivas y reduciendo la sensación de apetito³⁹. Además, la leptina incrementa el gasto energético, por lo que disminuye la eficiencia metabólica y su expresión génica está regulada entre otros factores por la ingesta y por la insulina, la cual estimula la secreción de leptina en periodos de sobrealimentación³⁹.

Los niveles circulantes de leptina se encuentran aumentados en sujetos obesos y son proporcionales a la masa grasa corporal, siendo considerada como una señal de reserva energética de nuestro organismo que se asocia a una situación de resistencia a la misma⁴⁰. Por el contrario, sus niveles disminuyen en sujetos con anorexia nerviosa, demostrando que la regulación fisiológica de la leptina se mantiene en relación al estado nutricional, incluso en situación extrema de pérdida de peso y grasa corporal⁴¹. El ayuno y la malnutrición son dos situaciones asociadas a bajos niveles circulantes de leptina⁴². También, se ha sugerido que la pérdida de peso presente en determinadas condiciones patológicas se debe al aumento encontrado en los niveles de leptina⁴³.

Actualmente se sabe que además de sus efectos centrales está implicada, per se o por sinergismo con otras citoquinas en la patogénesis de la inflamación y de trastornos autoinmunes⁴⁰. La leptina y su receptor muestran similitud estructural y funcional con la IL-6⁴². Aunque varios estudios han indicado que el tratamiento con TNF-alfa incrementa los niveles de leptina en humanos⁴⁴, otros no han encontrado correlación estadísticamente significativa⁴⁵.

También se ha publicado un aumento en su síntesis en respuesta a la infección aguda, sepsis y secreción de mediadores de la inflamación como IL-1⁴⁶. Varios estudios han implicado a la leptina en la patogénesis de trastornos inflamatorios autoinmunes como la diabetes tipo 1, artritis reumatoide, osteoartritis e inflamación intestinal⁴².

Así, desde su descubrimiento no sólo se cita su papel en la regulación del peso corporal, la leptina es un nexo de unión entre el sistema neuroendocrino y autoinmune, regula el eje hipotalámico-pituitario-adrenal, maduración del sistema reproductivo, hematopoyesis, angiogénesis y el desarrollo fetal⁴².

Por otra parte, la pérdida de peso reduce los niveles circulantes de leptina y al mismo tiempo en esta situación son más bajos los niveles de marcadores de la inflamación asociados a obesidad⁴⁷. Sin embargo, la administración de leptina exógena durante la pérdida de peso en población obesa no validó la hipótesis del papel proinflamatorio de la leptina en la obesidad humana¹⁷. Así, se necesitan nuevas investigaciones acerca del papel de la leptina actúando como adipoquina proinflamatoria.

Resistina

La resistina es una hormona secretada por los adipocitos que pertenece a una familia de proteínas rica en cisteina⁴⁸. Inicialmente se demostró su presencia en adipocitos de ratón, aumentando su secreción en ratones obesos con resistencia a la insulina, aunque las expectativas generales no han podido cumplirse totalmente repecto a su vinculación insulina mecanística. Así, se postuló que la resistina era el nexo de unión entre la obesidad y la resistencia insulínica⁴⁹. Actualmente, se ha propuesto que la resistina es una citoquina proinflamatoria⁵⁰. Así, la resistina al igual que otras adipoquinas podría contribuir a los trastornos metabólicos directamente o a través de los procesos inflamatorios⁵¹.

Sin embargo, los resultados en humanos son contradictorios y varias cuestiones permanecen todavía sin aclarar en esta área de investigación⁴⁸. En este sentido, se ha indicado en algunos trabajos que la resistina no está asociada con obesidad o con la resistencia a insulina en humanos, así no se observa disminución en los niveles séricos de resistina a pesar de la disminución en el peso y la mejora en la sensibilidad insulínica encontrada en sujetos con obesidad mórbida y síndrome metabólico⁵². Tampoco se obtuvo asociación entre la resistina y medidas de adiposidad, o de resistencia insulínica, ni con la glucosa plasmática en ayunas ni con la mayoría de parámetros del perfil lipídico analizados, salvo negativamente con los niveles de colesterol-HDL⁵³. En otro estudio, los niveles de resistina se asociaron con la obesidad, pero no con la resistencia insulínica⁵⁴. Igualmente, otros autores indican que la resistina no puede ser considerada como mediador importante en la resistencia insulínica o el síndrome metabólico en humanos⁵⁵. Sin embargo, recientemente se ha publicado que los niveles de resistina se correlacionan con determinantes de síndrome metabólico⁵⁶.

Respecto a la inflamación, los niveles de resistina se han correlacionado con marcadores como el TNF-alfa, la IL-6 y la PCR, en sujetos con trastorno inflamatorio severo, presentando los niveles de resistina más elevados⁵⁷. Sin embargo, no se obtuvo asociación entre resistina y estos marcadores en diabetes tipo 2 y tampoco los niveles de resistina estuvieron elevados en estos pacientes⁵⁷. Otros autores han encontrado asociación con marcadores de la inflamación en sujetos con diabetes tipo 2⁵⁸.

También, la resistina se ha relacionado con procesos inflamatorios como la aterosclerosis y artritis⁵⁰. Varios estudios han propuesto a esta hormona como un factor de riesgo cardiovascular y potencial responsable en la disfunción endotelial y de lesiones ateroscleróticas. Así, se ha sugerido su papel en la inflamación vascular, dado que puede inducir la expresión de moléculas de adhesión tales como VCAM-I y ICAM-I sobre células endoteliales vasculares, efecto que puede ser inhibido por adiponectina. También se ha señalado⁵¹ que la resistina estimula la síntesis y secreción de otras citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa, la IL-12, la IL-6 a través del factor nuclear KB (NF-kB). La inducción de citoquinas puede contribuir a la resistencia insulínica, obesidad y otras complicaciones asociadas⁵.

Al día de hoy, más información de la que se dispone se requiere para aclarar el posible papel de la resistina en la patogénesis de la obesidad y de la diabetes tipo 2 y comprobar la hipótesis postulada por algunos autores de que la resistina es liberada en respuesta a una inflamación crónica de bajo grado y tiene propiedades antioxidantes⁵⁹.

Proteína C reactiva (PCR)

Esta proteína de fase aguda es producida en el hígado, cuya elevación está mediada por citoquinas producidas en el tejido adiposo⁶⁰. En relación con la obesidad y complicaciones asociadas, se ha observado la presencia de una inflamación sistémica de bajo grado en pacientes con obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares (ECV), caracterizado por altos niveles en suero de PCR, entre otros biomarcadores⁶¹. Así, la PCR se considera un factor de riesgo cardiovascular independiente y se ha asociado positivamente con el peso, con el IMC, con otras medidas de adiposidad y con la resistencia insulínica^{61, 62}.

Sin embargo, el ejercicio físico y la pérdida de peso provocan una disminución importante tanto en el peso total y grasa corporal como en los niveles de PCR²⁰. En otro estudio, la disminución encontrada en los niveles de PCR tras dieta y ejercicio se asoció con cambios favorables en la adiposidad abdominal y en el metabolismo lipídico, reflejado en los niveles de trigliceridemia y ácidos grasos libres⁶⁰. De este modo, el descenso en los niveles de PCR originado por el estilo de vida más saludable podría explicar en parte estos efectos cardiosaludables⁶².

En un estudio reciente, la adiposidad se ha relacionado estrechamente con bajo grado de inflamación sistémica en hombres y mujeres, pero la asociación ha sido más importante en mujeres, especialmente para la PCR, concluyendo que la reducción de peso como medida de prevención de un estado de inflamación subclínico podría ser particularmente efectiva en el sexo femenino¹⁹.

Amiloide A (SAA)

El SAA forma parte de una familia de apolipoproteínas, que hasta el momento se pensaba que estaban expresadas sólo en hepatocitos, pero que ahora se conoce que también se secretan en tejido adiposo de humanos y cuya producción está regulada por factores nutricionales⁶³. El SAA junto con la PCR son las principales proteínas producidas en el hígado en respuesta a la inflamación, elevando su concentración en plasma rápidamente en una forma similar desde 100 a 1.000 veces al cabo de 1-2 días del inicio de la inflamación⁶⁴. Además se sugiere que podrían contribuir a las complicaciones sistémicas de la obesidad. En este sentido, se ha demostrado que existe una asociación positiva entre los niveles de SAA y medidas de adiposidad como el IMC, el índice cintura/cadera, los niveles de PCR y los niveles de leptina¹⁹.

En relación al metabolismo lipídico, en condiciones inflamatorias, como por ejemplo traumatismos, sepsis y artritis reumatoide, se ha comprobado que el SAA podría ser responsable de la disminución de los niveles de colesterol-HDL⁶⁵. Este efecto podría explicar los bajos niveles de colesterol-HDL observados en la obesidad y aclarar su significación en el proceso de ateroesclerosis⁶⁶. Recientemente se ha postulado que la PCR y el SAA contribuyen al rápido reciclaje del colesterol y de los fosfolípidos para la síntesis de membranas de millones de nuevas células que se necesitan en la fase aguda de la inflamación y en el proceso de reparación⁶⁴.

Ácido siálico (AS)

El análisis de los niveles de ácido siálico o ácido Nactilneuramínico (AS) en suero se ha propuesto como una medida útil para determinar el estado inflamatorio de un individuo, encontrando su aplicación en estudios epidemiológicos a gran escala⁶⁷.

El AS, tiene menor variabilidad intraindividual en el tiempo que otros marcadores potenciales de inflamación, proporcionando información más significativa de un estado inflamatorio habitual⁶⁷. Además de ser el marcador más estable, puede también ser un indicadorútil de la respuesta total de fase aguda⁶⁷.

Los niveles de ácido siálico, como la PCR, están asociados positivamente con el peso, el IMC, el índice HOMA-IR, la dislipidemia y la hipertensión; pero mientras que el ácido siálico muestra una asociación significativa e independiente del IMC, no ocurre lo mismo con la PCR⁶⁷. Además, el AS actúa como un marcador integrado de un número de proteínas de fase aguda y es representativo de la respuesta total, mientras que la PCR es simplemente una de las diversas proteínas de fase aguda, que pueden ser liberadas por el hígado como parte del proceso inflamatorio⁶⁸.

También son importantes las diferencias entre la PCR y el AS con relación a los signos clínicos individuales del síndrome metabólico. Así, por ejemplo, el AS muestra una relación más importante con los factores relacionados con la hipertensión y la dislipemia que la PCR. Así, estos autores concluyen que la PCR puede no reflejar la verdadera interrelación entre la inflamación y el riesgo metabólico, mientras que el ácido siálico, un marcador más estable y más representativo de toda la respuesta de fase aguda, puede ser más apropiado para estudiar las enfermedades relacionadas con la obesidad⁶⁷.

Además, el ácido siálico se considera un factor de riesgo cardiovascular y de diabetes tipo 2⁶⁹. Así, se han descrito niveles elevados de ácido siálico en sujetos con dislipidemia, resistencia insulínica, diabetes mellitus y enfermedades coronarias⁷⁰. También, se ha propuesto que la resistencia insulínica pudiese ser el resultado de un aumento en los niveles de ácido siálico en suero69. En otro estudio se concluyó que la medida deácido siálico como un marcador de inflamación podría ser valorado como un parámetro independiente en la identificación de sujetos con alto riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 y, en estos casos, se podrían beneficiar con un tratamiento antiinflamatorio⁷¹.

Además, se ha observado una correlación significativa entre los niveles séricos de ácido siálico y los niveles de leptina, sugiriendo de este modo, que niveles elevados de ácido siálico están relacionados con los marcadores de la obesidad y del metabolismo del tejido adiposo, lo que podría ayudar a explicar su papel como posible indicador de riesgo cardiovascular y justificar el hecho de que elevadas concentraciones de ácido siálico preceden al desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2, en determinadas circunstancias⁶⁹.

Fibrinógeno

El fibrinógeno, al igual que la PCR y el SAA, es una proteína reactante de fase aguda de origen hepático, cuya producción está controlada por la IL-6, aparentemente⁷². Estando bien establecido que el fibrinógeno es un factor muy importante de riesgo cardiovascular⁷³. Dado que la obesidad está asociada a aterosclerosis, varias investigaciones se han encaminado al estudio de posibles asociaciones entre el fibrinógeno y la obesidad. Los niveles de fibrinógeno se han correlacionado de forma positiva con medidas de adiposidad tales como el IMC, la circunferencia de la cintura, el índice cintura-cadera y el porcentaje de grasa corporal¹⁹. Por otra parte, los niveles de fibrinógeno se han visto disminuidos con la pérdida de peso⁷⁴. También se ha observado que niveles elevados de fibrinógeno predisponen a los pacientes obesos a un mayor riesgo de sufrir complicaciones tromboembólicas³².

Marcadores de disfunción endotelial

En la obesidad está presente un bajo grado de inflamación y, dado que la inflamación contribuye a disfunción endotelial, son varias las investigaciones que estudian la influencia de marcadores de disfunción endotelial en la obesidad y patologías asociadas⁷⁵. La disfunción endotelial y la inflamación podrían mediar la relación entre obesidad central, resistencia insulínica e incidencia de diabetes presente en mujeres obesas⁷⁶.

Algunos marcadores de disfunción endotelial y predictores de aterosclerosis como el factor von Willebrand (FvW) y el PAI-1, son también predictores independientes de diabetes y riesgos asociados a diabetes⁷⁷. Varios estudios han publicado una elevación en los niveles de FvW en sujetos obesos^{61, 75}, encontrando una asociación con los niveles de TNF-alfa en plasma⁷⁸. La resistencia insulínica y la diabetes tipo 2 guardan relación con la activación endotelial⁷⁹. Así, una correlación positiva entre el FvW y el índice HOMA-IR se obtuvo en niños obesos y adolescentes después de ajustar los datos para la edad, sexo, IMC y la masa corporal⁶¹. También, la obesidad y la resistencia insulínica se han asociado con niveles elevados de otros biomarcadores de disfunción endotelial tales como las moléculas solubles de adhesión (sCAM) y las selectinas^{61, 75, 79}.

La molécula de adhesión intracelular soluble de tipo 1 (sICAM-1) es un residuo peptídico glicosilado que comprende una parte extracelular de la ICAM-1, miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas con un papel crítico en muchos procesos inflamatorios⁸⁰. La expresión de CAM's está regulada por el factor de transcripción NF-kB, cuya liberación es inducida por varios mediadores de la inflamación como IL-1, TNFalfa y angiotensina⁸¹. Una elevación de los niveles de sICAM-1 es frecuente en distintas situaciones patológicas relacionadas con la inflamación, incluyendo obesidad, diabetes tipo 2 y trastornos cardiovasculares⁸². Así, sICAM-1 se ha correlacionado positivamente con obesidad central⁸³ y trigliceridemia e inversamente con los niveles de colesterol-HDL⁸⁴. La elevación en sujetos obesos podría ser debida a un aumento en la expresión de esta proteína por los adipocitos⁸². Otros autores relacionan los niveles elevados de sICAM-1 en la obesidad con el TNF-alfa y la resistencia insulínica⁸⁵.

Una investigación reciente cuyo objetivo ha consistido en estudiar la asociación entre medidas convencionales de obesidad y síndrome metabólico con cuatro diferentes moléculas de adhesión celular (selectina-sP, selectina-sE, sICAM-1, sVCAM-1) en hombres y mujeres de diferente origen étnico, ha concluido que la asociación depende del tipo de molécula de adhesión y que la relación más fuerte se encontró entre la sE-selectina y el índice cintura/cadera⁸⁶. Estos autores postulan que niveles de selectina-sE un 2% más altos aproximadamente, estarían asociados con 1 unidad más de IMC y con 0,01 unidades más de índice cintura/cadera⁸⁶. En esta misma línea, la selectina-E mostró una correlación positiva con el IMC, colesterol y triglicéridos en niños y adolescentes con obesidad, hipertensión y diabetes⁸⁷.

En una revisión acerca de la influencia del estilo de vida sobre estos marcadores, concretamente la práctica del ejercicio físico, el tabaquismo, la ingesta de alcohol y el efecto de distintos nutrientes sobre sICAM-1⁸¹, se ha concluido que la determinación de la concentración de sICAM-1 podría ser de utilidad para comprobar la eficacia de la intervención dietética y la práctica de ejercico físico en el tratamiento de la aterosclerosis, una complicación asociada a la obesidad, aunque nuevas investigaciónes al respecto son necesarias. El patrón de dieta mediterránea también se ha asociado de forma inversa con los niveles séricos de TNF-alfa y de VCAM-1⁸⁸.

Factor 3 del complemento y la proteína estimuladora de la acilación (ASP)

El sistema del complemento es esencial en los mecanismos de inmunidad innata⁸⁹. El tercer componente del complemento (C3) es una proteína reactante de fase aguda de producción hepática, además de ser una citoquina que puede ser secretada por adipocitos y macrófagos activados por inflamación⁸⁹. El C3 juega un papel central, ya que participa en las tres vías de activación del complemento: clásica, alternativa y vía de la lectina⁹⁰. Así, una elevación de la concentración de C3 se ha asociado, entre otros factores, con la ECV⁹¹, el índice HOMA-IR, la ganancia de peso^6,92, la circunferencia de la cintura y con niveles elevados de triglicéridos en ayunas y en situación postpandrial, proponiéndolo como un factor de riesgo coronario⁹³, de desarrollo de diabetes⁹⁴, de obesidad⁹² así como un marcador útil para la identificación de sujetos con el síndrome metabólico⁹⁵.

La ASP es una de las hormonas producidas por los adipocitos como resultado de la interacción de los factores del complemento C3, factor B y adipsina (factor D), dando lugar a la formación de un derivado de C3, C3adesArg, denominado ASP. Al igual que C3, los niveles de ASP aumentan en situación de obesidad, diabetes y ECV⁹⁶.

La ASP incrementa la eficiencia de la síntesis de triglicéridos en los adipocitos vía acciones paracrinas/autocrinas, estimula la absorción de glucosa, activa la diacilglicerol acil transferasa (DGAT) e inhibe la actividad de la lipasa sensible a hormonas⁹⁷. El resultado de la acción de la ASP es un rápido aclaramiento lipídico postprandrial⁹⁸. Por ello, el sistema C3/ASP ha sido propuesto como un regulador del metabolismo de los ácidos grasos en tejido adiposo.

En este sentido, los ratones genéticamente deficientes en C3 y, por tanto, incapaces de sintetizar ASP presentaron hiperfagia con reducción en el peso corporal, en la masa grasa y en los niveles de leptina, así como un aumento en el gasto energético y una mejora en la sensibilidad a la insulina mostrando resistencia a la ganancia de peso a pesar de ingerir una dieta alta en grasa⁹⁹. Por ello, la deficiencia en ASP se ha propuesto como una protección para el desarrollo de obesidad⁹⁶. También se ha señalado que un aumento en los niveles de C3 y ASP en niños obesos puede predisponer hacia un aumento en los depósitos grasos, contribuyendo a la aparición de obesidad en el futuro¹⁰⁰. Por el contrario, el ayuno y la pérdida de peso disminuyen los niveles de C3 y ASP¹⁰¹.

Entre los principales reguladores de la secreción de ASP se encuentran la insulina, los quilomicrones y elácido retinoico¹⁰². La insulina podría mediar la disminución en la secreción de ASP durante la restricción energética, así como el incremento encontrado a las 4-5 horas después de las comidas¹⁰³. Los lípidos circulantes también desempeñan un papel importante en la regulación de ASP, dado que está indicado que los quilomicrones incrementan su secreción de forma importante en cultivos de adipocitos humanos in vitro¹⁰⁴. Otro mediador es el ácido retinoico, transportado por los quilomicrones, el cual se ha asociado con un aumento en la síntesis de ASP¹⁰⁵. Además de los componentes postprandriales, la síntesis hepática de C3 es estimulada por varias citoquinas como la IL-6 y el TNF-alfa⁹⁶.

Haptoglobina (Hp)

La haptoglobina es una proteína de fase aguda, cuya síntesis en el hígado aumenta durante la inflamación¹⁰⁶. Además de su síntesis hepática, se ha demostrado su presencia en tejido adiposo de ratón¹⁰⁷ y su liberación por cultivos primarios de adipocitos humanos, siendo mayor la cantidad aportada por el tejido visceral que subcutáneo, pero en cualquier caso muy inferior a los niveles circulantes¹⁰⁸. Además, estos investigadores concluyen que las células no grasas son aparentemente más responsables que los adipocitos de la liberación de Hp. Entre los factores que regulan su secreción en el hígado y tejido adiposo se encuentran el TNF-alfa y la IL-6, entre otros¹⁰⁹.

Los niveles de Hp mostraron correlación con los niveles de insulina, colesterol total, IMC, porcentaje de grasa corporal y oxidación lipídica en sujetos sanos¹¹⁰. Otros autores han encontrado asociación con el IMC, la leptina, la PCR y la edad, proponiéndolo como un marcador de adiposidad en humanos¹¹¹. La Hp, junto con otras proteínas plasmáticas sensibles a inflamación (ISPs) se ha relacionado con la ganancia de peso a largo plazo6, así como con el aumento en el riesgo cardiovascular de los sujetos obesos¹¹².

A pesar de la asociación encontrada entre los niveles de Hp y el IMC¹¹³, su aplicación como marcador de adiposidad en estudios epidemiológicos se debería realizar con cautela debido al diferente comportamiento presentado por los 3 principales fenotipos (Hp 1-1; 2-1; 2-2) de la Hp¹⁰⁹.

Glicoproteína zinc-alfa 2 (ZAG)

Una sobreexpresión de ZAG se presenta en una gran variedad de tumores de tipo maligno y por ello es utilizada como marcador de cáncer¹¹⁴. In vivo, la administración de ZAG a ratones indujo pérdida de peso y de masa grasa¹¹⁵. Estos resultados fueron atribuidos a un efecto lipolítico junto con un incremento en el gasto energético, debido a un aumento dependiente de la dosis en la expresión de UCP-1 en tejido adiposo marrón¹¹⁵. In vitro, la incubación con ZAG de adipocitos aislados de ratón estimuló la lipolisis de manera dosis-dependiente¹¹⁵. La ZAG también se ha asociado, a través de su acción lipolítica en tejido adiposo, con la pérdida de peso y masa grasa en la caquexia presentada por ratones con cáncer¹¹⁶.

En esta línea se ha publicado que ZAG es un factor implicado en la movilización de lípidos, expresado y secretado por adipocitos humanos, resultando ser una nueva adipoquina^{106, 117}. La expresión génica de ZAG en adipocitos humanos es estimulada por agonistas PPAR-gamma y suprimida por TNF-alfa, como la adiponectina¹¹⁷. La sobreexpresión de ZAG condujo a un aumento en la expresión de adiponectina, sugiriendo la conexión entre ambas adipoquinas¹¹⁸. Estos autores proponen este gen ZAG como gen candidato en la regulación del peso corporal¹¹⁸.

Eotaxina

La eotaxina es un potente agente quimiotáctico de eosinófilos asociada con patologías respiratorias¹¹⁹. Dado que el asma se incluye entre las complicaciones asociadas a la obesidad, y que otras quimioquinas han sido implicadas en la obesidad, la posible asociación entre eotaxina y obesidad resulta de interés, sin embargo existe poca información todavía en esta área.

Recientemente se ha publicado que los niveles circulantes de eotaxina y su expresión en tejido adiposo aumentaron en situación de obesidad tanto en ratones como en sujetos con obesidad mórbida, siendo la principal fuente el estroma vascular¹¹⁹. En ese mismo estudio se observó que la pérdida de peso inducida por la dieta conduce a una reducción en los niveles plasmáticos de eotaxina en sujetos obesos.

Visfatina

La visfatina, inicialmente conocida como un factor mejorador de colonias de células pre-linfoctitos B (PBEF), es una adipoquina secretada principalmente por la grasa visceral que mimetiza los efectos de la insulina y cuya expresión y niveles plasmáticos se incrementan durante el desarrollo de la obesidad¹²⁰. Aunque su producción se atribuye al tejido adiposo visceral, también está presente en músculo esquelético, hígado, hueso, médula, linfocitos; su expresión está regulada por citoquinas que promueven la resistencia insulínica, como IL-1beta, TNF-alfa y IL-6¹²¹. Aunque la afinidad de la visfatina por el receptor de la insulina parece similar a la insulina, su concentración es mucho más baja en condiciones fisiológicas. Además, ésta adipoquina no parece estar regulada por factores nutricionales¹²¹.

Entre los efectos fisiológicos de la visfatina se citan su capacidad simultánea para facilitar la adipogénesis y mimetizar los efectos de la insulina, proponiendo que la visfatina podría tener una doble función una autocrina/paracrina sobre tejido adiposo visceral, facilitando la diferenciación y el depósito graso, y otra endocrina modulando la sensibilidad a la insulina enórganos periféricos¹²¹. En este sentido, sus efectos resultan paradójicos, mientras que mejora la sensibilidad a la insulina, siendo beneficiosa para la diabetes, por el contrario favorece el depósito de grasa visceral contribuyendo a la obesidad¹²¹.

El hecho de que sus niveles aumenten conforme lo hace la grasa visceral y que estén correlacionados con la grasa visceral pero no subcutánea, establece una posible relación entre esta adipoquina y el síndrome metabólico¹²⁰. Sin embargo y, a pesar de su nombre (Visceral fat, Visfatina), por el momento no puede ser considerada como un marcador de acumulación de grasa visceral¹²².

También se ha planteado si la visfatina podría ser el nexo entre la obesidad intra-abdominal (visceral) y la diabetes¹²¹. En este sentido, se trata de una adipoquina, cuya expresión en tejido adiposo y sus niveles en sangre, se encuentran elevados en sujetos con diabetes tipo 2 y obesos¹²³. Sin embargo, la pérdida de peso tras una reducción quirúrgica del estómago supuso una disminución en los niveles plasmáticos de visfatina en sujetos con obesidad mórbida, hecho que fue relacionado con cambios en la resistencia insulínica¹²⁴.

Otros autores implican a la visfatina en la patogénesis de la diabetes tipo 2, tras encontrar una asociación independiente y significativa en pacientes diabéticos¹²⁵. Estos sujetos presentaron además una asociación entre los niveles de visfatina plasmáticos y el índice cintura/cadera. También se ha publicado que la visfatina y la insulina se unen por diferentes regiones al receptor y que la visfatina, a diferencia de la insulina, podría jugar un papel en la homeostasis de la glucosa, a través de una alteración del proceso de síntesis de insulina o de los mecanismos intracelulares por lo que podría contribuir a la patogénesis de la diabetes tipo 2¹²⁵.

Recientemente se ha publicado que el incremento en la población de macrófagos encontrado en la grasa visceral de sujetos obesos podría ser responsable del aumento observado en la producción de quimioquinas, así como de resistina y la visfatina¹²⁶. Estos resultados han llevado a proponer que la visfatina junto con la adiponectina podrían ser consideradas como marcadores del estado inflamatorio¹²⁶. Con los resultados obtenidos hasta el momento, hay que indicar que son necesarias más investigaciones para conocer la actividad biológica de la visfatina y poder establecer su papel biológico y clínico.

Apelina

La apelina es un ligando endógeno del receptor acoplado a la proteína G (APJ), sintetizada como una preproproteína de 77 aminoácidos que da lugar a varias formas activas, principalmente la apelina-36, apelina-13, apelina-12 y apelina-17¹²⁷. Entre sus funciones fisiológicas se citan la regulación de la función cardiovascular, homeostasis de los fluidos, regulación de la sed, destacando su implicación en el sistema reninaangiotensina-aldosterona, su participación en la función inmune (inhibición de la infección con HIV) y su papel como adipoquina¹²⁸.

La expresión de éste péptido ocurre en varios tejidos tanto de rata como humanos y entre ellos se encuentra el tejido adiposo¹²⁹. En humanos, sus niveles se encuentran aumentados en situación de obesidad¹²⁹, habiéndose hallado una correlación positiva con los valores de IMC en obesos mórbidos¹³⁰. El sistema cardiovascular parece ser una fuente mayoritaria de apelina, ejerciendo una mejora de la función cardíaca y una disminución en la presión sanguínea lo que ha contribuido al planteamiento de su utilidad en el tratamiento de la enfermedad coronaria y en la hipertensión¹³¹.

Otra función asociada con la apelina es la regulación de la ingesta. La expresión de apelina en áreas hipotalámicas relacionadas con la regulación del apetito ha llevado a la asociación de la apelina con la leptina. Así, hay autores que han postulado un papel de la apelina junto con la leptina y la orexina-A en la saciedad¹³⁰. Los resultados, tras la inyección intracerebroventricular de apelina-13, muestran una reducción de la ingesta en ratas¹³², sin embargo algunos autores indican que depende del tipo de péptido bioactivo administrado, siendo necesarios más estudios al respecto¹³⁰.

También la apelina se ha relacionado con la insulinemia, de forma que en ratones obesos con hiperinsulinemia se encuentra un incremento en su expresión en tejido adiposo, así como un aumento en sus niveles plasmáticos, mientras que se observa una reducción en su expresión tras el ayuno y un posterior reestablecimiento de los niveles tras la ingesta de comida¹²⁹. En este mismo estudio, sujetos obesos presentaron niveles elevados de apelina y de insulina, sugiriendo la influencia de la insulina sobre los niveles de apelina. Los resultados de algunas investigaciones con adipocitos humanos y de ratón parecen concluir que la insulina ejerce un control directo sobre la expresión génica de apelina en los adipocitos¹²⁹. Por otra parte, se ha publicado que el receptor APJ se expresa en los islotes pancreáticos y que su ligando la apelin, concretamente la apelina-26, inhibe la secreción de insulina estimulada por la glucemia en ratones tanto in vivo como in vitro¹³³.

Teniendo en cuenta el papel fisiológico de la apelina en el sistema cardiovascular y en el control de la homeostasis de la glucosa, algunos autores hipotetizan que la sobreproducción de apelina en la obesidad podría ser un mecanismo protector antes de que emergan las patologías asociadas a la obesidad, tales como diabetes tipo 2 y alteraciones cardiovasculares¹³¹. Por otro lado, estos autores también han publicado una correlación entre la expresión de apelina y de TNF-alfa en tejido adiposo, sugiriendo un papel sinérgico entre ambos en las patologías asociadas a la obesidad, como inflamación crónica del tejido adiposo y la subsiguiente resistencia insulínica, siendo necesario profundizar en esta investigación¹³¹, de hecho estos autores cuestionan si la apelina es una adipoquina amiga o enemiga.

Más información acerca de su implicación en la obesidad y la resistencia insulínica, así como sobre el papel fisiológico de los diferentes fragmentos a los que da lugar es necesaria para poder plantear su utilización como molécula terapéutica, tal y como han indicado algunos autores¹³⁴. También, debido a la relación entre la apelina y el sistema angiotensina y dada la implicación de éste sistema en gran variedad de acciones: presión arterial, estrés, regulación hipotalámica de hormonas adrenales, apetito, balance hídrico, termoregulación, regulación del eje adipoinsular, se ha propuesto que investigar en esta área proporcionaría el desarrollo de nuevas moléculas con acciones terapéuticas¹³⁴.

Alfa1-antitripsina

La alfa1-antitripsina (AAT) es el principal inhibidor endógeno de las proteasas con serina del plasma humano y desempeña un papel importante en minimizar el daño proteolítico a los tejidos en los sitios de infección e inflamación¹³⁵. Como reactante de fase aguda, sus niveles circulantes incrementan rápidamente en respuesta a la inflamación o infección. Aunque su producción es principalmente hepática, los neutrófilos, los monocitos, y los macrófagos también expresan AAT en respuesta a una variedad de mediadores inflamatorios¹³⁵.

La AAT puede ejercer actividad biológica independiente de su función inhibidora de proteasas. La AAT inhibió la síntesis y liberación de TNF-alfa y de IL-1 inducida por el lipopolisacárido (LPS), mientras que favoreció la liberación de citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 en monocitos humanos in vitro antiinflamatorios¹³⁵. Así, el aumento en los niveles de AAT se ha asociado con un efecto protector no sólo mediante el bloqueo de una excesiva actividad proteinasa serina sino también mediante la regulación de la expresión de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios¹³⁵.

Por otra parte, la AAT da lugar a moléculas con actividad biológica distinta a la de su origen, ya que el fragmento carboxiterminal C-36, un producto de la degradación de la AAT, se ha detectado en placas de ateroma y relacionado con factores de transcripción inflamatorios, como la activación de NF-kB, PPAR alfa y gamma, en cultivos primarios de monocitos humanos¹³⁶. Recientemente se ha publicado que el C-36 modula la activación de monocitos humanos, mimetizando los efectos del lipopolisacárido, activando TNFalfa, IL-1beta, IL-8 y el factor nuclear NF-kB¹³⁷.

También la AAT se ha vinculado con la aterogénesis a través de su unión a receptores LDL y a receptores"basureros" como el CD36 que reconocen LDL oxidadas y median la acumulación de lipídos y la formación de células espumosas¹³⁸. El resultado de esta interacción es la producción de moléculas proinflamatorias por los monocitos activados. Así, los efectos del CD-36 pueden no sólo ser de importancia en la aterogénesis, sino también en otros procesos inflamatorios. A día de hoy, se carece aparentemente de información acerca de la implicación del C-36 en patologías como la obesidad. Sin embargo, se ha publicado que niveles elevados de proteínas sensibles a la inflamación, entre las que se citan la alfa1-antitripsina, pueden predecir la futura ganancia de peso⁶.

Vaspina

La vaspina fue identificada como un miembro de la familia de inhibidores de proteasa de serina y aislada de tejido adiposo visceral de ratas OLETF, un modelo animal de diabetes tipo 2 caracterizado por resistencia insulínica, obesidad abdominal, hipertensión y dislipemia¹³⁹. La expresión de vaspina en este tejido era muy elevada a la edad en que las ratas alcanzaron sobrepeso e insulinemia. Sin embargo, los niveles disminuyen tras el empeoramiento de la diabetes y la pérdida de peso. Igualmente, la administración de vaspina a ratones obesos mejoró la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina y alteró la expresión de genes candidatos relacionados con la resistencia insulínica como la leptina, resistina, TNF-alfa, GLUT-4 y adiponectina¹⁴⁰. Estos resultados indican que la vaspina favorece la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo visceral en situación de obesidad¹⁴⁰.

En humanos, un estudio reciente también muestra a la vaspina como una adipoquina asociada a la diabetes tipo 2 y a la obesidad¹⁴¹. En este trabajo la expresión de vaspina no se detectó en sujetos delgados (IMC < 25) y con tolerancia normal a la glucosa; sin embargo, su presencia fue más frecuente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El análisis estadístico reveló que el porcentaje de grasa corporal fue el predictor más importante de la expresión de vaspina visceral, mientras que la sensibilidad a la insulina lo fue de la expresión de vaspina subcutánea¹⁴¹.

Los autores concluyen que la regulación de la expresión génica de vaspina depende del depósito de grasa y que podría asociarse con parámetros de obesidad, resistencia insulínica y con el metabolismo de la glucosa¹⁴¹. También postulan que la expresión de vaspina en grasa humana podría ser un mecanismo compensatorio intrínseco en respuesta a la disminución de la sensibilidad a la insulina y a la descompensación en el metabolismo de la glucosa, tal y como ocurre en la obesidad, resistencia insulínica y diabetes tipo 2.

A pesar de los resultados indicados, no todos los pacientes diabéticos, obesos, con intolerancia a la glucosa presentaron expresión de vaspina detectable¹⁴¹. Además, trabajos in vitro muestran que la vaspina modula la acción de la insulina sólo en presencia de sus proteasas diana en el tejido adiposo¹⁴⁰. Así, más investigaciones acerca de los posibles mecanismos bajo los cuales se induce la expresión de vaspina son necesarias.

Omentina

La omentina, previamente conocida por su expresión en intestino y células endoteliales, es una adipoquina expresada principalmente en tejido adiposo omental y apenas en tejido subcutáneo de primates, siendo las células vasculares estromales las responsables de su expresión, no las células grasas¹⁴². Este péptido de 313 aminoácidos contiene un dominio que está relacionado con el fibrinógeno. También se ha detectado en suero humano, aunque apenas se expresa en tejido adiposo de ratón^142,143.

Respecto a su papel biológico en humanos, se ha publicado que la omentina mejora la acción de la insulina, favoreciendo la absorción de glucosa en adipocitos de grasa omental y subcutánea, pudiendo estar implicada en la patogénesis de la obesidad y comorbilidades asociadas¹⁴². También se postula su participación en el metabolismo energético y en la distribución de grasa corporal¹⁴².

La omentina puede actuar como un factor paracrino mejorando la sensibilidad a la insulina y el metabolismo glucídico en grasa visceral, y adicionalmente, puesto que la omentina circula en sangre, puede actuar en otros órganos como el músculo, hígado y grasa subcutánea para mejorar la sensibilidad a la insulina y el metabolismo glucídico¹⁴². La omentina junto con la visfatina y la adiponectina son adipoquinas con acción sensibilizadora a insulina frente a la resistina, TNF-alfa y la IL-6 que inducen resistencia insulínica¹⁴⁴.

La correlación de las acciones biológicas y la medida de su expresión en tejido adiposo omental, así como sus niveles circulantes en sujetos con o sin obesidad y morbilidades ayudará a definir su papel en estas patologías. Igualmente, la omentina podría permitir comprender mejor las diferencias fisiológicas entre grasa omental y subcutánea¹⁴². Por otro lado, la omentina se ha relacionado con trastornos inflamatorios intestinales como la enfermedad de Crohn, pudiendo estar relacionada con otros procesos inflamatorios¹⁴³.

Proteína transportadora de retinol (RBP4)

La proteína que transporta retinol 4 (RBP4) ha sido descrita recientemente como una adipoquina que reduce la sensibilidad periférica y hepática a la insulina e incrementa la gluconeogénesis hepática a través de la activación de la fosfoenol piruvato carboxikinasa¹⁴⁵. Así, se ha propuesto¹⁴⁶ como un nuevo nexo de unión entre la obesidad y la resistencia a la insulina, presentando niveles séricos elevados de RBP4 sujetos obesos con insulino resistencia y diabetes tipo 2.

La RBP4 también tiene implicaciones clínicas en el metabolismo de los ácidos grasos, sugiriéndose que podría afectar a la acción de la insulina a través de la afectación del metabolismo lipídico¹⁴⁷. La asociación positiva de los niveles séricos de RBP4 con la sensibilidad a la insulina o con el metabolismo lipídico también se ha demostrado en sujetos no obesos y sin diabetes¹⁴⁷. Por ello, es necesario profundizar sobre el papel fisiológico y las consecuencias derivadas de un aumento en los niveles de RBP4, ya que algunos autores han propuesto una reducción en su niveles como estrategia para el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina¹⁴⁶.

Ceruloplasmina

La ceruloplamina (Cp) es la principal proteína plasmática transportadora de cobre (95%) sintetizada principalmente en el hígado, aunque otras células como los monocitos, astrocitos y células Sertoli también la expresan¹⁴⁸. Esta proteína reactante de fase aguda, incrementa su síntesis durante la inflamación, la infección, y en patologías asociadas¹⁴⁹. La Cp es un miembro de la familia de proteínas sensibles a la inflamación que incluye la alfa1-antitripsina, haptoglobina, orosomucoide, y fibrinógeno y cuyos niveles se han visto asociados a factores de riesgo cardiovascular como la diabetes, la hipercolesterolemia, la hipertensión y el aumento del peso corporal⁶.

Además de su función transportadora, se ha descrito una actividad ferroxidasa, y una acción moduladora de la coagulación, de la angiogénesis, inactivadora de aminas biogénicas y de defensa frente al estrés oxidativo¹⁵⁰. Debido a su actividad ferroxidasa, la Cp se ha relacionado con el metabolismo del hierro catalizando la oxidación de hierro ferroso a férrico. Esta actividad se ha propuesto como un mecanismo por el cual la Cp tiene efectos antioxidantes, reduciendo el estrés oxidativo a través de la inhibición de la reacción de Fenton la cual utiliza hierro ferroso para generar ROS, especies reactivas de oxígeno^150,151. Por el contrario, varias investigaciones han propuesto un efecto prooxidante para la Cp¹⁵¹.

La obesidad central también se ha relacionado con niveles elevados de Cp, postulándose que la determinación de esta proteína en pacientes con obesidad central podría ser útil para identificar pacientes con alto riesgo de infarto de miocardio¹⁵². Igualmente, niveles elevados de Cp y cobre se han asociado con la tolerancia a la glucosa y la diabetes¹⁵³, así como con los niveles de homocisteína, importante factor de riesgo cardiovascular1¹⁵⁴.

El mecanismo por el cual la Cp puede contribuir al desarrollo de patologías permanece en estudio, pero se acepta que situaciones que favorezcan el estrés oxidativo pueden ocasionar la liberación del cobre de la molécula de Cp y, de este modo, el cobre libre reaccionar con factores prooxidantes favoreciendo la formación de ROS. Además, la actividad de enzimas para las cuales el cobre es un buen cofactor, por ejemplo la superóxido dismutasa (SOD), se verían perjudicadas y, de igual modo, la actividad ferroxidasa que depende de la integridad de la molécula, creando alteración en el metabolismo del hierro y favoreciendo su acumulación. Así, resulta que niveles elevados de Cp pueden no ser necesariamente patológicos sino más bien el estado oxidativo es el que puede determinar si la Cp es o no patológica¹⁵⁰.

Teniendo en cuenta los resultados mostrados hasta la fecha, la Cp puede tener efecto prooxidante o antioxidante, dependiendo de la integridad de su estructura. El papel de la Cp en situaciones de estrés oxidativo y como marcador del estado inflamatorio requiere nuevasinvestigaciones.

Otros marcadores

La adiponectina y la desnutrina son otros marcadoresque también se han relacionado con el estado inflamatorio,sin embargo a diferencia de los expuestos enesta revisión, muestran una asociación negativa confactores de adiposidad y resistencia insulínica, asícomo con otros biomarcadores^{14, 144}.

Los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan de forma negativa con los niveles de triglicéridos, glucosa, insulina y HOMA-IR, con medidas de adiposidad como la circunferencia de la cintura y con biomarcadores del estado inflamatorio como la PCR y la IL-6^{14, 155}. Además de su asociación con una mejora en la sensibilidad a la insulina, la adiponectina actúa como factor protector para ECV, proponiendo la hipoadiponectinemia como el mejor predictor de síndrome metabólico y de riesgo cardiovascular en niños y adolescentes obesos¹⁵⁶.

La desnutrina/ATGL forma parte de la familia de proteínas implicadas en la regulación de la lipólisis en tejido adiposo y está regulada por factores como la alimentación, así es inducida en periodos de ayuno proporcionando ácidos grasos a otros tejidos para su oxidación y disminuye tras la alimentación^{157, 158}. La expresión de ésta lipasa decrece en distintos modelos de obesidad pudiendo contribuir a los desórdenes metabólicos asociados como la hiperlipidemia y la resistencia insulínica^{144, 159}. También, se ha indicado que el TNF-alfa y la insulina podrían contribuir a disminuir la expresión y función de esta lipasa en la obesidad, hiperlipidemia y en la resistencia insulínica¹⁴⁴.

 

Conclusión

Diferentes biomarcadores -de origen hepático, procedentes del endotelio vascular, del sistema inmune y/o secretados por el propio tejido adiposo-se están proponiendo como nexo de unión entre la obesidad y comorbilidades. Así, algunos de ellos son buenos predictores de adiposidad, resistencia insulínica, riesgo cardiovascular y/o síndrome metabólico. Sin embargo, todavía queda por dilucidar el papel de muchos de ellos en la etiología de la obesidad y enfermedades asociadas en humanos así como los mecanismos implicados. En efecto, en algunos casos se postula que estos factores pueden ser causa y en otros consecuencia de los procesos implicados: inflamación, obesidad, resistencia a la insulina y enfermedad cardiovascular (fig. 1).

 

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Dirección para correspondencia:
Dr. J. A. Martínez Hernández. lic syndrome.
Dpto. Ciencia de la Alimentación, Fisiología y Toxicología.
Edificio de Investigación. Universidad de Navarra.
C/ Irunlarrea s/n. 31008 Pamplona-España.
E-mail: jalfmtz@unav.es

Recibido: 9-IV-2007.
Aceptado: 20-IV-2007.