REVISIÓN

 

Similitudes, diferencias y agonismos en los efectos pleiotrópicos de las estatinas y los ácidos grasos omega-3

Similarities, differences and agonisms of pleiotropic effects of statins and omega-3 fatty acids

 

 

M.^a E. Villalobos¹, F. J. Sánchez-Muniz¹, M.^a T. Acín², M.^a P. Vaquero³, F. J. Higueras¹ y S. Bastida¹

¹Departamento de Nutrición y Bromatología I (Nutrición). Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid. Madrid.
²Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
³Departamento de Metabolismo y Nutrición. Instituto del Frío. Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Madrid. España.

Este trabajo se subvenciona parcialmente gracias al Proyecto AGL-2008 04892-C03-02.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Este trabajo compara los efectos pleiotrópicos de las estatinas y los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGP n-3) en el tratamiento y prevención de enfermedades cardiovasculares (ECV) y revisa las posibles interacciones de estos dos grupos de compuestos. Las estatinas son uno de los descubrimientos más importantes realizados en el campo de la medicina cardiovascular en las últimas décadas. Sus efectos beneficiosos cardiovasculares, reduciendo el número de eventos fatales en pacientes con aterosclerosis, se extienden más allá de su capacidad para reducir los niveles de colesterol. Los efectos pleiotrópicos de las estatinas involucran sus propiedades anti-inflamatorias y antiagregantes y su capacidad para normalizar la función endotelial. Además, estos fármacos pueden generar actividad antiarrítmica, mejorar la sensibilidad a la insulina y contrarrestar la hipertensión y la obesidad. La baja tasa de enfermedad coronaria documentada en los esquimales corrobora los efectos cardioprotectores de los AGP n-3 en particular de los AGP eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico más allá de sus efectos hipolipemiantes. La reducción de las muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares atribuibles a la acción del ácido graso α-linolénico parece estar relacionado a sus potentes propiedades antiarrítmicas. Además, como un precursor del EPA y este a su vez de la formación de tromboxano A₃, prostaciclina I₃, prostaglandinas de la serie-3 y leucotrienos de la serie 5 e inhibidor/modulador de la formación de tromboxano A₂, prostaciclina I₂, prostaglandinas de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4, el ácido α-linolénico puede reducir la inflamación y la trombogénesis. Los resultados de algunos estudios sugieren que el uso combinado de estatinas y AGP n-3 mejora la protección cardiovascular y reduce la tasa de mortalidad relacionada con ECV, por lo que en este trabajo también se revisan las posibles sinergias entre ambos grupos de compuestos en el tratamiento de CVD y se concluye que pueden obtenerse claros beneficios.

Palabras clave: AGP n-3. Antioxidante. Efectos pleiotrópicos. Estatinas. Función endotelial. Inflamación. Presión arterial. Sensibilidad a la insulina. Trombosis.

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ABSTRACT

This paper compares the pleiotropic effects of statins and omega-3 fatty acids (n-3 PUFA) in treating and preventing cardiovascular disease (CVD) and deals with the possible interactions of those compounds. Statins represent one of the most important discoveries to have been made in the field of cardiovascular medicine in recent decades. Their beneficial cardiovascular effects, which have reduced the number of fatal events in patients with atherosclerosis, encompass more than their ability to lower cholesterol levels. The pleiotropic effects of statins involve their anti-inflammatory and antiplatelet properties and their ability to normalize endothelial function. In addition, these drugs may display antiarrhythmic activity, improve insulin sensitivity and counteract hypertension and obesity. The low rate of coronary disease documented in Eskimos corroborates the cardioprotective effects of the n-3 PUFA eicosapentaenoic (EPA) and docosahexaenoic acids beyond their hypolipemic effects. The reduction of CVD-related deaths attributable to the action of α-linolenic fatty acid appears to be related to its strong antiarrhythmic properties. In addition, as a precursor of EPA and this last fatty acid of thromboxane A₃, prostacyclin I₃, serie-3 prostaglandines and serie 5-leukotrines and inhibitor/modulator of thromboxane A₂, prostacyclin I₂, serie-2 prostaglandines and serie 4-leukotrienes formation, the α-linolenic acid may reduce inflammation and thrombogenesis. As results of some studies suggest that the combined use of statins and n-3 PUFA improves cardiovascular protection and reduces the CVD-related mortality rate; the paper also reviews the possible synergism between both groups of compounds on CVD treatment and concludes that clear benefits may be obtained.

Key words: Antioxidant. Blood pressure. Endothelial function. n-3 PUFA. Pleiotropic effects. Inflammation. Insulin sensitivity. Statins. Thrombosis.

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Abreviaturas

AGM: ácidos grasos monoinsaturados;
AGP: ácidos grasos poliinsaturados;
AGP n-3: ácidos grasos poliinsaturados omega-3;
ALN: ácido α-linolénico;
AT: angiotensina;
cHDL: colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad;
cLDL: colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad;
COX: ciclooxigenasa;
DHA: ácido docosahexaenoico;
ECA: enzima convertidora de angiotensina;
ELAM-selectina: molécula de adhesión de las células endoteliales;
EPA: ácido eicosapentaenoico;
EROs: especies reactivas a oxígeno;
ET: endotelina;
FA: fibrilación auricular;
FAP: fibrilación auricular paroxística;
FT: factor tisular;
HDL: lipoproteínas de alta densidad;
HMG-CoA: hidroximetil-glutaril-Coenzima A;
IC: insuficiencia cardíaca; IL-6: interleucina-6;
ICAM-1: molécula de adhesión intercelular-1;
LDL: lipoproteínas de baja densidad;
LDLox: LDL oxidada;
PP(a): lipoproteína (a);
mRNA: RNA mensajero;
NFk B1: factor de transcripción nuclear kappa B1;
NADPHox:
NADPH oxidasa;
NO: óxido nítrico;
NOS: óxido nitrico sintetasa o sintasa;
PAD: presión arterial diastólica;
PAI-1: inhibidor 1 del activador del plasminógeno;
PAS: presión arterial sistólica;
PCR: proteína C reactiva;
PG: prostaglandina; PGI: prostaciclina,
PON-1: paraoxonasa;
SAA: amiloide sérico A;
SI: sensibilidad a insulina;
SM: síndrome metabólico;
SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona;
TNF: factor necrótico tisular;
t-PA: activador tisular del plasminógeno;
TX: tromboxanos;
VCAM-1: molécula de adhesión celular vascular-1;
VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad;
XOec: xantina-oxidasa unida al endotelio.

 

Introducción

Las estatinas, inhibidoras de la enzima hepática 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMGCoA reductasa), son en la actualidad uno de los agentes hipocolesterolémicos más utilizados ya que han demostrado su capacidad de reducir la biosíntesis intracelular hepática del colesterol y de reducir los niveles de colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad (cLDL) en suero, sustancias relacionadas con el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica y aumento del riesgo cardiovascular así como disminuir su depósito intracelular^1,2. Dichos fármacos presentan en términos generales buena tolerancia y tasas de abandono en ensayos clínicos como consecuencia de aparición de efectos adversos inferior al 10%, similar a la de los pacientes que toman placebo y menos del 1% si se trata de efectos graves^1,3.

Actualmente, las estatinas son uno de los fármacos más comúnmente prescritos, y su valor de venta en 2008 fue superior a 27 mil millones de dólares USA por año con un 20% en aumento cada año⁴. En España se dispone en la actualidad de cinco estatinas comercializadas: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina. Aunque difieren en sus características farmacológicas, todas tienen un efecto hipolipemiante que depende fundamentalmente de la dosis utilizada⁵.

Multitud de estudios señalan que la terapia con estatinas frente a placebo disminuye la incidencia y prevalencia de morbi-mortalidad total y asociada a enfermedad arterial⁶. Estos estudios también señalan las diferencias de una terapia intensa frente a moderada y los efectos protectores diferentes de unas estatinas respecto a otras⁷. Esta diferente protección se debe tanto al efecto sobre el perfil lipoproteico como sobre otros factores o marcadores de riesgo cardiovascular⁸. También la metabolización de las estatinas, dependiendo de su hidrosolubilidad o liposolubilidad, explica las diferencias observadas en estudios^1,9. No debemos olvidar la interacción nutriente-fármaco que ocasiona muchas veces cambios importantes en la cinética y efectividad de las estatinas^1,10.

El mecanismo de acción de las estatinas se basa en la inhibición competitiva, parcial y reversible de la enzima hepática 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, precursor del colesterol (fig. 1)⁵. Esto produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción proteica y por tanto, una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito^11,12. El efecto final es una mayor eliminación de las LDL circulantes, lo que disminuye las concentraciones de cLDL. Además, las estatinas reducen el ensamblaje y la producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), por lo que disminuyen la concentración de triglicéridos en plasma. También producen un ligero aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) por un mecanismo no bien conocido. De ahí que su aplicación terapéutica se base principalmente en su acción hipolipemiante².

Pero aparte de sus efectos sobre el perfil lipídico, las estatinas poseen otros efectos independientes de sus propiedades hipocolesterolémicas, en la prevención de enfermedades cardiovasculares, especialmente sobre la pared arterial, denominados efectos pleiotrópicos, que incluyen la mejora de la función endotelial y propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antitrombóticas¹³. Recientemente, se ha estudiado también el efecto antiarrítmico, sobre la sensibilidad a la insulina (SI), antihipertensivo y sobre la obesidad de las estatinas1^4-19.

El término pleiotrópico es un nombre compuesto de las palabras griegas pleio (muchas) y trepein (influencias), que sugiere la potencialidad de acciones terapéuticas de las estatinas, existiendo suficiente evidencia de implicación en múltiples niveles del proceso aterosclerótico²⁰.

Por otra parte, la actividad mejor conocida de los ácidos grasos omega-3 es la hipolipemiante, principalmente por su efecto reductor de los triglicéridos plasmáticos²¹. Pero además, su efecto antiaterosclerótico se ha relacionado con modificaciones en la coagulación sanguínea, trombosis, presión sanguínea, arritmia e inflamación^22-25.

Así mismo, se ha determinado que el consumo de alimentos o complementos alimentarios ricos en ácidos grasos omega-3 (AGP n-3) reduce la morbi-mortalidad cardiovascular, debido al parecer a sus efectos antiarrítmicos, según el estudio de prevención GISSI, de forma independiente de sus propiedades hipolipemiantes^26,27.

Entre los AGP n-3, el eicosapentaenoico (EPA, C20:5 omega-3) y el docosahexaenoico (DHA, C22:6 omega-3) han atraído enorme atención en las últimas décadas debido a sus efectos protectores cardiovasculares independientes en muchos casos de sus efectos sobre la lipemia²⁸. Ya en 1976, Bang y Dyerberg señalaron que la mortalidad cardiovascular y el infarto agudo coronario eran muchísimo menos prevalentes en esquimales del noroeste de Groenlandia, que consumían una gran cantidad de grasas de origen marino (hasta 10-12 g/día), muy ricas en AGP n-3, que en los daneses que habitaban en la isla, que consumía principalmente AGP n-6. Un estudio detallado de estos individuos señaló diferencias notables en el consumo de ácidos grasos saturados e insaturados, pero especialmente del cociente omega-6/omega-3, mucho más bajo en la población esquimal²⁹. A partir de estos estudios se originó un campo de investigación muy activo analizando los efectos de tales ácidos grasos sobre otros marcadores de riesgo cardiovascular colesterol total y sus fracciones²¹.

La importancia de estos nutrientes para el organismo se origina en sus múltiples efectos biológicos, ya que existen evidencias de que ejercen varios mecanismos cardioprotectores relacionados con la mejora del perfil lipídico, en el cual principalmente reducen en un 20 a 50% los niveles de VLDL³⁰ elevando también de forma modesta las tasas de cHDL³¹,³². Su acción antiarrítmica y efectos antitrombóticos, ya que disminuyen la agregabilidad plaquetaria y la trombosis, favorecen la fibrinólisis, reducen la presión arterial y ejercen efectos antiaterogénicos y antiinflamatorios^27,33, así como su incorporación a fosfolípidos de las membranas celulares^31,34, lo que se asocia con un descenso del estrés oxidativo y con un aumento de NO, siendo ésta la causa por la que mejora la función endotelial³⁵. No obstante, no cesan las investigaciones respecto a los mecanismos de acción e incluso otros beneficios del consumo de estos nutrientes, como es el caso de su influencia por ejemplo en la sensibilidad a la insulina, posibles efectos antihipertensivos y antiobesidad^31,36,37.

Recientemente, en el campo de la genética, un grupo de investigadores ha postulado que el aumento de la ingesta dietética de AGP n-3 del pescado se asocia con una supervivencia prolongada en pacientes con enfermedad coronaria, debido a la existencia de una relación inversa entre los niveles plasmáticos de AGP n-3 y la tasa de acortamiento de los telómeros (marcadores emergentes de la edad biológica) en 5 años de seguimiento³⁸.

EPA y DHA son ácidos grasos esenciales que se encuentran especialmente en pescados semigrasos y grasos o "azules". También se encuentran, aunque en menor concentración, en el aceite de algunos vegetales como el aceite de colza, soja y en las nueces en forma de ácido α-linolénico (ALN)^31,39,40.

El EPA es el ácido graso que da origen a los eicosanoides de la serie 3, tales son las prostaglandinas (PGE₃, PGF₃), prostaciclinas (PGI₃) que poseen actividad biológica vasodilatadora y antiagregante plaquetaria, así como también, leucotrienos (LT) de la serie 5 (LTA₅, LTB₅, LTC₅, LTD₅) que se ha sugerido pueden contribuir en la disminución de la incidencia y complejidad de crisis asmáticas en ciertos individuos (fig. 2)²⁸. El DHA cuya función primordial es ser componente imprescindible en el tejido cerebral, en los conos y bastones de la retina y en las gónadas, especialmente en los espermios, tejidos en los que puede constituir el 40%-60% AGP⁴¹; tanto DHA como EPA se comportan como inhibidores de la formación de ácido araquidónico, lo cual indica que su presencia en la dieta también puede influir en el balance de eicosanoides²⁸.

No es de extrañar entonces, que la Food and Drug Administration (FDA) haya aprobado la prescripción de cápsulas de omega-3 con altas dosis de EPA (465 mg) y de DHA (375 mg) como complemento de la dieta en pacientes adultos con niveles de triglicéridos > 500 mg/dL^42,43. Fundamentado en un consenso sobre los efectos de la dieta en las enfermedades crónicas, la Organización Mundial de la Salud recomienda una ingesta de AGP n-3 de 0,5% de la ingesta energética total para población sana^44,45. De acuerdo con esto, las directrices españolas establecen que un 0,5-1% del total de las energía sea ALN y 0,2-0,5% EPA más DHA, con una relación n-6/n-3 de 4:1 a 10:1^31,46,47.

Los resultados de estudios prospectivos indican que el consumo de pescado o aceite de pescado se asocia a una reducción de la mortalidad cardiovascular. Se ha observado que dosis superiores a 3g/día de la combinación de EPA más DHA puede mejorar los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo la disminución de triglicéridos, presión arterial, agregación plaquetaria e inflamación a la vez que mejora la reactividad vascular, mientras que el consumo de aceites vegetales, que contienen ALN no es efectivo⁴⁸.

Las guías para el tratamiento de las dislipidemias en el adulto: Adult Treatment Panel III (ATP III)⁴⁹, señalan como primer aspecto para la evaluación del riesgo cardiovascular la determinación de los niveles séricos de cLDL. Sin embargo, entre los factores de riesgo subyacentes, la dieta aterogénica juega un papel fundamental, ya que la composición nutricional de la misma contribuye a la aparición de la aterosclerosis a través de distintos mediadores, entre los que se menciona de manera primordial la presencia de los diferentes tipos de ácidos grasos, destacándose los niveles de grasas saturadas y colesterol, nutrientes clásicos involucrados en la hipótesis lipídica de la aterosclerosis^50,51. Así mismo, se mencionan los ácidos grasos trans como potencialmente más aterogénicos cuando sobrepasan el 1% de las kilocalorías totales, no sólo por su efecto sobre el aumento progresivo de los niveles séricos de cLDL, sino también por el incremento de triglicéridos, lipoproteína (a) [Lp(a)], fibrinógeno y disminución de cHDL.

Por otra parte⁴⁹, cardinal importancia tiene el balance de los ácidos grasos de las series omega-9 (oleico), omega-6 (linoleico) y omega-3 (ALN y EPA y DHA)³¹ los cuales tienen un papel protector en el endotelio vascular.

Se ha determinado que reducciones de los niveles de cLDL superiores al 30% mediante el empleo de estatinas se acompaña de una disminución paralela del 33% del riesgo relativo de presentar complicaciones coronarias graves. Ensayos con estatinas amplían el beneficio de la reducción de la mortalidad por cardiopatía isquémica e incluso de la mortalidad total⁴⁹.

Entre un listado de hábitos saludables para reducir el impacto de la dieta aterogénica (tabla I), las Guías ATP III incluyen el consumo regular del ácido graso omega-3 linolénico procedente de la ingestión de nueces, soja, semillas de lino, borraja, verdolaga, equivalente a 1% de las kilocalorías totales (2 a 3 raciones al día). Encuanto a pacientes de alto riesgo, el consumo de ácidos grasos omega-3 procedentes de la ingestión de pescado o cápsulas de aceite de pescado, equivalentes a 1 g/día, se ha mostrado beneficioso para disminuir la incidencia de muerte súbita o arritmias cardíacas⁴⁹.

Con todo, no podemos dejar a un lado el grado de toxicidad que puede tener el consumo de pescados grasos que son precisamente las principales fuentes de los AGP n-3. Al respecto se ha informado la asociación del consumo de pescados grasos con posible toxicidad por mercurio, plomo y arsénico, lo cual por supuesto, es tema de preocupación y debe ser tomado en cuenta desde el punto de vista sanitario³¹.

En este artículo se comparan los efectos pleiotrópicos de las estatinas y AGP n-3 y la posible influencia/interacción del consumo de éstos sobre la efectividad farmacológica de las estatinas en base a sus efectos no lipídicos. Como referente se señala, entre otros, al estudio Japan EPA Lipid (JELIS)⁵², que sugiere un incremento de la protección cardiovascular y reducción de la mortalidad al combinar estatinas y AGP n-3.

 

Efectos pleiotrópicos de las estatinas y de los AGP n-3

Como hemos comentado los efectos pleiotrópicos de ambas sustancias se refieren a efectos no relacionados directamente con los niveles de colesterol o con el perfil lipídico e incluyen efectos sobre el control del peso corporal^18,19,53, sensibilidad a la insulina^15,16,31, mejora de la función endotelial, propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antitrombóticas^27,54, antiarrítmicas^28,55 y efectos sobre la presión arterial.^36,56 En la tabla II se presentan los efectos pleiotrópicos más relvevantes de las estatinas y los AGP n-3 revisados en este trabajo, los cuales describiremos con detalle a continuación.

 

Estatinas vs AGP n-3 en el control del peso corporal

La información existente es muy escasa, al menos en lo relativo a las estatinas. Se ha propuesto que las estatinas inhiben el efecto del sistema endocannabinoide^18,19. Este sistema aumenta el apetito por efecto sobre el hipotálamo, produciendo la motivación para comer por efecto sobre el sistema límbico y reduce la saciedad inducida por la colecistoquinina quinasa. Higueras⁵⁷ encontró efectos significativos de la atención farmacéutica en la reducción del peso corporal e índice de masa corporal (IMC) de pacientes en tratamiento crónico con pravastatina, pero no con simvastatina. No hemos encontrado trabajos que relacionen el efecto de las estatinas con la lipogénesis o lipólisis en el tejido adiposo.

Los AGP n-3 respecto a los ácidos grasos saturados inhiben la lipogénesis y favorecen la lipólisis⁵⁸, lo que señalaría los beneficios de estos ácidos grasos en el tratamiento del sobrepeso. Dadas las diferencias en la estructura molecular de los lípidos, estos se metabolizan de manera diferente, existiendo mayor o menor tasa de oxidación y depósito para los diferentes ácidos grasos⁵⁹. Así, los ácidos grasos de cadena media y corta no participan en la formación de quilomicrones ni en la lipogénesis. Son fuente rápida de energía y cuerpos cetónicos. Los ácidos grasos de cadena larga son menos vulnerables a su oxidación, al mismo tiempo, los ácidos grasos más insaturados tienen mayor propensión a ser movilizados del tejido adiposo y poseen mayor susceptibilidad a la oxidación. Esto da como resultado que en una dieta habitual, los ácidos grasos que mayoritariamente serán oxidados son los insaturados, mientras que los saturados de cadena larga (> 14 C) serán fundamentalmente depositados y su movilización posterior será insuficiente, constituyéndose en el principal componente del tejido adiposo (fig. 3)⁵⁹. En el caso de los AGP, cuanto mayor sea su nivel de insaturación, mayor será su grado de oxidación metabólica. Este efecto será más notorio cuando el primer doble enlace se presente en la posición n-3, donde, por ejemplo, para el caso del ALN, éste se oxida más fácilmente que otros de igual largo de cadena, pero con diferencia posicional del primer doble enlace^53,58,60,61. No obstante, cuando hablamos de ácidos grasos de 20 o más átomos de carbono (Araquidónico, EPA, DHA) observamos que su destino prioritario es su incorporación a los fosfolípidos de membrana. De hecho la incorporación de DHA a conos y bastones en la retina o a sinaptosomas es del orden de 10-15 veces mayor que en hepatocitos u otras células corporales^62,63.

Estudios en animales de experimentación alimentados con una dieta alta en grasas⁶⁴, sugieren que los AGP n-3 de origen marino reducen la adiposidad. El aumento de peso en ratones inducido por dieta con alto contenido en grasas se limitó cuando el contenido de EPA/DHA se aumentó del 1 a 12% en los lípidos de la dieta. La acumulación de tejido adiposo se redujo, especialmente en la grasa epididimaria. Los cambios en los marcadores del plasma y expresión génica de los adipocitos indican mejoras en el metabolismo lipídico y de la glucosa debido a EPA/DHA, incluso en el contexto de una dieta rica en ALN. Estos autores corroboraron que EPA/DHA poseen un efecto antiadipogénico durante el desarrollo de la obesidad, de tal manera que podrían reducir la acumulación de la grasa corporal mediante la limitación de la hipertrofia e hiperplasia de las células grasas, lo cual sugiere que el aumento de la ingesta alimentaria de EPA/DHA puede ser beneficioso, independientemente de la ingesta de ALN⁶⁴.

En dietas donde se ha logrado controlar el tipo y cantidad de ácidos grasos de cadena media principalmente ácido caprílico y decanoico (72%), a las que se les añadió 22% de AGP n-3 en forma de DHA y EPA sin la adición de otros ácidos grasos de cadena larga, se ha observado estimulación de la oxidación de los ácidos grasos y pérdida de peso, después de 15 días del inicio del tratamiento dietético. Sin embargo, convendría investigar si los efectos se mantienen en el tiempo^37,59.

 

Estatinas vs AGP n-3 y función endotelial

El endotelio vascular actúa regulando la contracción de la pared vascular y su composición celular. Mantiene unas condiciones hemostáticas y hemodinámicas constantes a través de la producción equilibrada de sustancias vasoactivas (vasoconstrictores potentes como la endotelina-1 y vasodilatadores potentes como el NO) y de sustancias reguladoras de la trombogénesis (trombogénicas procoagulantes como el Factor Tisular (FT) y el factor von Willebrand y antitrombóticas como las PGI)⁶⁵.

La hipercolesterolemia deteriora la función endotelial, siendo la disfunción endotelial una de las primeras manifestaciones de la aterosclerosis⁵¹. Diversos estudios relacionan la arginina y algunos de sus metabolitos biológicamente activos con los factores de riesgo cardiovascular. De manera importante destaca el NO, producto directo de la acción de las sintasas del óxido nítrico sobre la arginina⁶⁶. Una característica importante de la disfunción endotelial es la alteración en la síntesis, liberación y actividad del NO endotelial⁶⁷. Este tipo de alteraciones se ha verificado en pacientes diabéticos, hipertensos e hipercolesterolémicos⁶⁶. El NO es una molécula esencial para una adecuada función y vasodilatación del endotelio. Inhibe el proceso aterogénico estimulando la relajación vascular, e inhibiendo la agregación plaquetaria, la proliferación de la musculatura lisa vascular y las interacciones entre los leucocitos y el endotelio. Además, actúa como antioxidante sobre las lipoproteínas³⁵. La inactivación del NO por el anión superóxido (·O₂-) limita su biodisponibilidad al generar anión peroxinitrito (ONOO-) que además de no poseer actividad relajante sobre el músculo liso, ocasiona vasoconstricción e hipertensión⁶⁸.

Las estatinas mantienen y mejoran la función endotelial aumentando la producción y biodisponibilidad del NO por estas células, logrando interferir en el proceso patológico de la arteriosclerosis. El mecanismo sucede a través de diversos procesos como la inhibición de la proteína G denominada Rho. Al interferir en su vía de señalización, alargan la vida del RNA mensajero (mRNA) de la enzima sintetasa endotelial de NO (eNOS) (aproximadamente de 13 a 38 horas). Así, el mRNA tiene más posibilidades de llegar al ribosoma y finalmente ser traducido para sintetizar más eNOS⁶⁸, que como ya se mencionó, media la síntesis de NO en las células endoteliales a partir del aminoácido L-arginina⁶⁶.

Otro mecanismo que se ha sugerido para explicar la disfunción endotelial ha sido la alteración de la función o expresión de la endotelina-1 (ET-1), un poderoso vasoconstrictor generado en el mismo endotelio mediante la acción de metaloproteinasas y regulación transcripcional del precursor de la ET-1⁶⁹. Se ha descrito que la atorvastatina y la simvastatina reducen la expresión de mRNA de la pre-pro-endotelina-1 y la síntesis de ET-1⁷⁰. Lo anterior apunta a que el control de los niveles elevados de ET-1 podría ser una de las puntas de lanza de la terapia con estatinas en enfermedades cardiovasculares.

Las LDL oxidadas (LDLox), que se originan en el espacio subendotelial, pueden aumentar la secreción de ET-1 y reducir la disponibilidad de NO^71,72 contribuyendo a la alteración hemodinámica. In vitro, las estatinas son capaces de evitar la sobreexpresión de ET-1 y la acción inhibitoria sobre eNOS ejercida por LDLox, independientemente de sus acciones reductoras del colesterol^73,74.

La disfunción endotelial se acompaña de menor perfusión. En estudios realizados en pacientes hipercolesterolémicos con dificultad para la perfusión miocárdica, una terapia de 6 a 12 semanas con fluvastatina, en dosis de 40 a 80 mg/día, incrementó (5%) de manera significativa la perfusión miocárdica en segmentos isquémicos⁷⁵. También en sujetos con hipercolesterolemia moderada (6,2 a 7,5 mmol/L), tras sólo cuatro semanas de tratamiento con 20 mg/día de simvastatina, se incrementó significativamente, respecto al grupo placebo, la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina determinada por el flujo sanguíneo braquial. Posteriormente este mismo grupo fue evaluado, luego de tres meses adicionales de tratamiento y la mejoría fue significativamente superior a la lograda en las primeras cuatro semanas⁷⁶.

Otro estudio realizado en mujeres postmenopáusicas hipercolesterolémicas, comparando el efecto de la dieta con el efecto de 10 mg/día de atorvastatina, se encontró que la vasorreactividad de la arteria braquial mejoró significativamente tan sólo en dos semanas de tratamiento con el fármaco en comparación con el grupo control que recibió sólo dieta, tendencia que se mantuvo en ulteriores controles tomados a cuatro y a ocho semanas posteriores al inicio del ensayo^70,77.

Gómez Doblas et al.⁷⁸ sugieren que la terapia temprana con estatinas reduce la tasa de episodios coronarios tras un síndrome coronario agudo, lo cual podría deberse, según estos autores, a una mejora de la función endotelial de manera independiente de las concentraciones séricas de colesterol.

Diversos estudios indican que los AGP n-3, mejoran la función endotelial. En adultos jóvenes, las concentraciones circulantes de DHA se han correlacionado positivamente con una mejora de la respuesta de la arteria braquial a la dilatación inducida por el aumento del flujo sanguíneo⁷⁹, lo que supone que pequeñas variaciones en las concentraciones fisiológicas de DHA pueden modular la función endotelial. También se ha comprobado que bajo un tratamiento con aceite de pescado se producen mejoras en la vasodilatación dependiente del endotelio, y en pacientes con Diabetes mellitus, este puede ser un mecanismo de protección frente al vasoespasmo y la trombosis. En ambos casos la mejora de la función endotelial parece ser debida a que los AGP n-3 favorecen la síntesis/liberación de NO por el endotelio⁷⁹.

 

Propiedades antioxidantes de las estatinasvs AGP n-3

Entre los efectos antioxidantes de las estatinas se encuentra la modulación del estrés oxidativo al reducir la generación de especies reactivas del oxígeno (EROs) a nivel vascular sintetizadas por la enzima NADPH oxidasa (NADPHox) del endotelio (fig. 1)⁶⁷, la cual libera ·O₂- continuamente en pequeñas cantidades. Este anión puede reaccionar con el NO y formar el ONOO que carece de la actividad relajante del NO sobre el músculo liso arterial ya comentada⁸⁰. La producción de EROs puede considerarse como otro efecto derivado de la isoprenilación de las proteínas Ras, Rho y Rab⁶⁹. Todos los tipos de células contenidas en la pared del vaso sanguíneo, células endoteliales, células del músculo liso y envoltura externa de los fibroblastos, expresan NADPH oxidasa que se puede activar por la acción de angiotensina II al actuar sobre receptores de membrana de la angiotensina II, tipo I (R-AT1).

Las estatinas reducen la expresión y la actividad vascular de la NADPH oxidasa y la producción de ·O₂- a nivel vascular, especialmente si el nivel basal de la actividad enzimática se eleva, por ejemplo en situaciones de hiperlipidemia, diabetes, aterosclerosis e hipertensión arterial dependientes de EROs⁶⁷.

En un estudio muy reciente se encontró que la atorvastatina reduce la actividad de la xantina-oxidasa unida al endotelio (XOec), una de las fuentes más importantes ·O₂- en las células endoteliales vasculares. Este grupo de investigadores reportó también que el tratamiento con atorvastatina produce mejoría en la función endotelial de pacientes con insuficiencia cardía ca (IC), relacionado a un aumento de la actividad de la enzima superóxido dismutasa⁸¹. También se ha demostrado que por su acción antioxidante, las estatinas puedan inhibir la peroxidación lipídica^82,83 y así, evitar la formación de LDLox que promueven la expresión de factores inflamatorios y la adhesión de plaquetas^84,85. Diversos estudios sugieren que las estatinas disminuyen la producción de ·O₂- mediante atenuación de la actividad del sistema renina-angiotensina. En particular, la fluvastatina reduce la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en la aorta. Este efecto se puede atribuir a la reducción de los lípidos del plasma, porque la hipercolesterolemia aumenta la ECA vascular y la fluvastatina normaliza el colesterol del plasma. Por lo tanto, por extensión puede decirse que las estatinas inhiben la generación de EROs inducida por angiotensina II por las células vasculares y por los fagocitos, mediante disminución de la expresión génica del receptor de la ECA y de angiotensina I (AT1) (fig. 1). Este efecto se observa no sólo en hiperlipidemia, sino también en condiciones de normolipidemia12,⁶⁷.

Entre los pasos que acontecen en el desarrollo de las lesiones ateromatosas en las paredes endoteliales, la oxidación de las LDL parece fundamental para el desarrollo de las estrías grasas. Enzimas como la NO sintasa, ciclooxigenasa (COX), lipooxigenasa, citocromo P₄₅₀, metales como el Fe, productos de la cadena respiratoria y otros serán los causantes de la aparición y propagación de especies reactivas de oxígeno en la pared arterial^86,87. Existe evidencia de que aun siendo muy poliinsaturados, AGP n-3 participan en menor cuantía en el estrés oxidativo que los AGP n-6. Varias han sido las teorías emitidas para explicar tal efecto. Una de las más convincentes se refiere al papel parcialmente inhibidor de los omega-3 sobre la enzima COX-2⁸⁸. Esta enzima es reconocida como una de las enzimas que contribuyen a una mayor formación de radicales libres⁸⁷. Por tanto, el consumo o suplementación dietética con AGP n-3 puede ser importante en la inflamación, neoplasias y enfermedades vasculares ya que al inhibir la COX-2 disminuiría la producción de radicales libres⁸⁹.

Nuestro grupo ha estudiado los efectos del consumo en individuos con riesgo cardiovascular incrementado de derivados cárnicos conteniendo pasta de nuez sobre la actividad de enzimas antioxidantes⁹⁰. La incorporación de nuez a la carne, aunque eleva el contenido energético de la misma, mejora el perfil lipídico de la misma incrementando el contenido de oleico, linoleico y ALN y aporta un cociente omega-6/omega-3 muy aceptable⁹⁰. El consumo de carne con nuez elevó significativamente la actividad de la enzima paraoxonasa (PON-1), mejorando a su vez la actividad de muchas enzimas antioxidantes en dichos voluntarios.

 

Propiedades antiinflamatorias de las estatinas vs AGP n-3

La patología aterosclerótica tiene un componente inflamatorio que se caracteriza por la presencia de monocitos, macrófagos y linfocitos T en la placa de ateroma. Este proceso es iniciado por citoquinas proinflamatorias, radicales libres y déficit de NO⁹¹. Las estatinas, además de aumentar la biodisponibilidad de NO inhiben a varias de las citoquinas proinflamatorias⁹². Por su acción antiinflamatoria, las estatinas aumentan la estabilidad de la placa ateromatosa, y gran parte de la disminución de las complicaciones coronarias es atribuible a este mecanismo.

Por otra parte, estudios preclínicos demostraron que las estatinas reducen la acumulación de macrófagos en la placa ateromatosa e inhiben la producción de metaloproteinasas por los macrófagos activados. Las metaloproteinasas tienen la capacidad de degradar proteínas de sostén y por lo tanto son en parte responsables del accidente de placa con formación de trombo⁹³.

La proteína C reactiva (PCR) es un reactante de fase aguda no específico, llamada así por su capacidad de precipitar el polisacárido C de Streptococcus pneumoniae y fue la primera proteína de fase aguda descrita⁹⁴. Es un buen marcador sistémico de inflamación y daño tisular y se ha considerado factor pronóstico de riesgo de enfermedad coronaria ya que ha sido utilizado tradicionalmente para detectar lesiones agudas, infecciones e inflamaciones, así como para evaluar la actividad de las enfermedades inflamatorias. Esta proteína se produce fundamentalmente en el hígado con el control de las citocinas, en especial de la interleucina-6 (IL-6), clave en la respuesta inflamatoria⁹⁵ y que es el polipéptido usado como señal celular producida por células activadas, generalmente macrófagos, y originada en el sitio patológico.

La PCR es una proteína con gran capacidad aterogénica y se considera que es también proinflamatoria, ya que al unirse a las LDL en la placa ateromatosa, activa el complemento e induce la expresión del PAI-1, reduce la expresión de la eNOS y aumenta la expresión de las moléculas de adhesión^80,96.

El valor pronóstico de la PCR y su modificación con estatinas se ha evaluado en varios estudios, tanto en prevención primaria como en prevención secundaria. El estudio Pravastatin Inflammation/CPR Evaluation (PRINCE)⁹⁷ concluyó que la PCR podía ser un marcador adecuado para detectar a sujetos con alto riesgo de patología cardíaca pero niveles normales de colesterol. En el estudio Colesterol and Recurrent Events trial (CARE)⁹⁸, realizado en 708 pacientes post- infarto, la terapia con 40 mg/día de pravastatina fue más beneficiosa en pacientes con niveles de PCR y amiloide sérico A (SAA) elevados, que en los pacientes sin niveles elevados de estos marcadores inflamatorios. Luego, la terapia a largo plazo con pravastatina también redujo los niveles de PCR en estos pacientes postinfarto⁹⁹. En otro estudio de tipo comparativo¹⁰⁰, realizado en pacientes con hiperlipidemia combinada, se confrontaron resultados sobre el efecto sobre los niveles en hs-PCR de distintas estatinas, aparte que las dosis utilizadas tuvieron efectos equivalentes en los niveles de cLDL, hubo una reducción significativa en los niveles hs-PCR, siendo de 20% con pravastatina, 23% con simvastatina y 28% con atorvastatina, efectos independientes de su acción hipolipemiante. Otro estudio, el Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression study (ASAP)¹⁰¹ se encontró que la terapia agresiva con atorvastatina (80 mg/día), fue más efectiva para reducir los niveles de PCR que una dosis convencional de simvastatina (40 mg/día).

Son múltiples las alegaciones que sostienen el efecto antiinflamatorio de los AGP n-3. Es un hecho conocido, y ya comentado en esta revisión, que los AGP modulan la generación de eicosanoides derivados del ácido araquidónico. Los EPA intervienen como precursores de eicosanoides alternativos menos inflamatorios y quimioatrayentes^47,102. El efecto antiinflamatorio de los AGP n-3 ha estimulado el campo de investigación no sólo en el sistema cardiovascular, sino también en las enfermedades inflamatorias crónicas como el lupus eritematoso, el asma y la enfermedad de Crohn¹⁰².

Se ha determinado que DHA puede reducir los signos de inflamación asociados con el incremento celular de Ca²⁺ y de la activación del factor de transcripción nuclear kappa B (NFkB1) en neutrófilos humanos, lo que explica al menos parcialmente las propiedades antiinflamatorias de los AGP n-3¹⁰².

Recientemente, estudios a corto plazo en una serie de modelos experimentales han identificado nuevos grupos de mediadores. Entre ellos la serie de E-resolvinas, formada a partir de EPA por la enzima COX-2. Estas sustancias parecen ejercer acciones anti-inflamatorias. Además, se han identificado los mediadores derivados del DHA, denominado serie de D-resolvinas, docosatrienos y neuroprotectinas, también producida por la COX-2 con posible actividad antiinflamatoria. La Resolvina E1 es un derivado oxidado del EPA que reduce la inflamación por suprimir la activación de la NF-kB y en consecuencia disminuir la síntesis de las citoquinas inflamatorias y de las quimiocinas. En este campo, un grupo de investigadores ha demostrado que en las células mononucleares de personas que han consumido LNA procedente de nueces disminuye la expresión de dicho factor de transcripción, mientras que ésta se induce con la ingesta de alimentos ricos en grasas saturadas¹⁰³.

Otros autores sugieren que el efecto antiinflamatorio de los AGP n-3 podrían estar fundamentados en la reducción de la expresión de las moléculas de adhesión, disminuyendo la infiltración de monocitos y macrófagos, ya que se ha demostrado que DHA reduce la expresión de molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) y la molécula de adhesión de las células endoteliales (ELAM-selectina), en la superficie de las células endoteliales^104,105.

 

Propiedades antitrombóticas de las estatinasvs AGP n-3

El desarrollo de la placa aterosclerótica y su ruptura junto al proceso trombótico, que se produce para regular la hemostasis del vaso lesionado se encuentran relacionados con la manifestación de la aterotrombosis. Dicha patología está caracterizada por la presencia de episodios cardiovasculares isquémicos, ya sea en corazón, cerebro o lecho vascular periférico¹⁰⁶. Esto lleva a considerar la utilidad del uso de fármacos que controlen o reviertan estos factores que conducen al desarrollo de la placa aterosclerótica y obstrucción de las arterias¹⁰⁷. La mayoría de las propiedades antitrombóticas de las estatinas se encuentran relacionadas con efectos pleiotrópicos¹⁰⁷ que pueden modificar la estabilidad de la placa aterosclerótica, así como la formación del trombo; se producen a partir de la inhibición de la agregación plaquetaria y al mantenimiento de un equilibrio entre los factores hemostáticos protrombóticos y fibrinolíticos^108-110.

Entre las diversas acciones de las estatinas destaca la reducción de la expresión del factor tisular (TF, tromboplastina o factor III), glicoproteína transmembrana producida fundamentalmente por los macrófagos⁶⁵. Este factor es liberado tras la ruptura de la placa. Su exposición, activa la fase extrínseca de la coagulación que incluye numerosos factores de la coagulación y la formación de complejos procoagulantes (factor VIIa y luego Xa) que posteriormente con ayuda del factor V y fosfolípidos tisulares darán lugar al activador de protrombina, y ésta a su vez a la trombina¹¹¹. Por tanto, las estatinas disminuyen la formación de trombina y factores pro-coagulantes catalizados por ésta, entre los que se encuentra además de los anteriores, el fibrinógeno⁶⁵.

Otro factor importante a tener en cuenta en este apartado es el PAI-1, que inhibe la fibrinólisis por medio del bloqueo de la función del activador tisular del plasminógeno (t-PA), impidiendo que éste se una a la fibrina. Por lo tanto el PAI-1 está involucrado en la patogenia de la aterosclerosis. Su síntesis está regulada por la Rho quinasa al ser ésta estimulada por la angiotensina II⁶⁸. Diferentes estudios han constatado un potencial efecto profibrinolítico que se manifiesta, por ejemplo, en la reducción de las concentraciones plasmáticas de PAI-1, probablemente como consecuencia de la reducción de la expresión de este gen en el endotelio. por acción de las estatinas²⁷.

La actividad antitrombótica de los AGP n-3 se determinó a principios de los años noventa, a través de varios estudios como los experimentos realizados en población babuína, que medían la composición lipídica sanguínea y vascular, la función hemostática, las respuestas trombóticas de la sangre, la formación de trombos vasculares y de lesiones vasculares. El principal hallazgo fue que los AGP n-3 de la dieta podían reducir enormemente la formación de trombos y lesiones vasculares tras una lesión mecánica vascular debido, probablemente a cambios selectivos en la composición de la membrana celular dependientes de los AGP n-3⁴⁹.

Los AGP n-3 reducen la agregabilidad plaquetaria y modulan la trombosis a través de mecanismos independientes de su actividad sobre los triglicéridos³¹. El consumo de AGP n-3, principalmente de EPA, reduce el contenido de ácido araquidónico en los fosfolípidos de la membrana de las plaquetas (tabla III) y probablemente la actividad de éstas en el endotelio.³¹ El metabolismo del ácido araquidónico por las enzimas COX-2/tromboxano sintasa produce tromboxano A₂ (TXA₂), un potente vasocontrictor e inductor plaquetario, mientras que en el endotelio por efecto de las enzimas COX-2/prostaciclina sintasa originan prostaciclina I₂ (PGI₂) que inhibe la agregación plaquetaria y produce vasoconstricción³¹. Al disminuir el contenido de ácido araquidónico se favorecería una menor formación de TXA² y PGI^{2 112}. Además, los productos del metabolismo del EPA dan lugar a la formación de eicosanoides de la serie 3, como el TXA₃, cuyo efecto vasoconstrictor es mucho menor al TXA₂ ³¹.

Otro mecanismo por el que los AGP n-3 podrían reducir la actividad de las plaquetas es la modificación de los receptores de los activadores plaquetarios. Se ha demostrado que DHA y EPA pueden actuar como antagonistas de los receptores de TXA₂ en las plaquetas humanas. En este sentido, se piensa que esa acción se realiza a través de cambios que inducen sobre la fluidez de la membrana plaquetaria¹¹³. Por otro lado, su consumo también podría elevar las concentraciones de antitrombina III. Esto produciría una hipocoagulabilidad al reducir las concentraciones de fibrinógeno y factor V¹¹⁴.

En un estudio reciente realizado por nuestro grupo¹¹⁵ en voluntarios con alto riesgo de ECV, se compararon los efectos de una dieta con carne enriquecida con nueces, con los efectos de una dieta que incluía carne baja en grasa sobre la agregación plaquetaria y TXA2 plasmático (medido como TXB2), PGI2 (medido como 6-ceto-PGF1α) y la relación trombogénica (TXB²/6-ceto-PGF1α). La dieta que contenía carne enriquecida con nueces demostró mejorar el estado trombogénico respecto a la dieta con carne con bajo contenido graso ya que aumentó de manera significativa los niveles de 6-ceto-PGF1α y redujo la relación TXB²/6-ceto-PGF1α. Lo cual dejó ver que el consumo de carne con nueces, alimento rico en ALN puede ser beneficioso dado sus efectos antitrombogénicos.

 

Estatinas vs AGP n-3 y sensibilidad a la insulina

En pacientes con Diabetes mellitus tipo 2 la causa más importante de hiperglucemia es la reducción de la SI en los tejidos periféricos (músculo esquelético, músculo cardíaco y en menor cuantía tejido adiposo). Esto se traduce en una disminución del efecto biológico de esta hormona respecto a su concentración plasmática, es decir, sus concentraciones pueden ser iguales e incluso mayores en que en individuos sanos, pero está parcialmente imposibilitada para ejercer sus funciones en las células de sus órganos diana¹¹⁶.

En un reciente metaanálisis¹⁶ en el que se incluyeron estudios de pacientes no diabéticos, se comprobó que las estatinas no tienen impacto muy significativo en la SI. No obstante, la pravastatina mejoró significativamente la SI, mientras que atorvastatina y rosuvastatina redujeron la SI y se observó un importante deterioro de la SI con simvastatina. De forma similar Higueras⁵⁷ en un estudio de atención farmacéutica en pacientes con tratamiento crónico de estatinas encontró elevaciones de los niveles de glucemia en pacientes con simvastatina, pero no en aquellos con pravastatina. Además combinaciones de atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina, producen un aumento significativo del riesgo deterioro de la SI¹⁶.

Estos resultados confirman las conclusiones de otro metaanálisis en el que se determinó una reducción del riesgo de aparición de nuevos casos de diabetes mellitus en terapia con pravastatina y el efecto contrario se encontró al combinar atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina¹⁵. Estos hallazgos proveen bases farmacológicas para el uso preferente de pravastatina a otras estatinas en pacientes diabéticos. No obstante no se conocen los mecanismos implicados.

Diversos estudios concuerdan en que es el tipo de grasa lo que se relaciona con las alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono y con el síndrome metabólico (SM). Está prácticamente determinado que se deben reducir los ácidos grasos saturados y los ácidos grasos trans, aumentando el consumo de los ácidos grasos monoinsaturados (AGM) y los AGP. Casi todos los estudios realizados al respecto involucran el consumo de AGM y AGP y sugieren que esta combinación favorece el control de la presión arterial, la coagulación, la función endotelial y la resistencia a la insulina, con efectos beneficiosos en la prevención y el tratamiento del SM¹¹⁷. También datos epidemiológicos que asocian una dieta alta en grasa con trastornos en la captación y metabolismo de glucosa³¹. Estudios experimentales realizados en modelos animales concluyen que una dieta rica en grasas saturadas y baja en AGP n-3 está relacionada con obesidad, mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 2 y reducción de la SI¹¹⁸.

Aunque son pocos los estudios que indagan sobre la influencia de los ácidos grasos de la dieta en el perfil de los fosfolípidos y triglicéridos que constituyen las membranas de las células del músculo esquelético, existen evidencias que indican que hay una correlación entre ellos. Esto es crucial, ya que el músculo esquelético es un tejido muy activo en la regulación del metabolismo y la utilización de la energía, incluyendo la captación de glucosa inducida por la insulina. Se ha determinado que la composición de los ácidos grasos de los fosfolípidos del músculo esquelético se ha relacionado con la SI periférica y con obesidad en varios grupos de estudio. Se ha observado que el aumento en la insaturación de los ácidos grasos de la membrana muscular mejora la SI. Además una mayor proporción de AGP n-3 puede ejercer efectos antiobesidad y protección frente al SM y la diabetes tipo II³¹.

Al aumentar la ingesta de araquidónico, de EPA y DHA se produce un aumento de la fluidez de la membrana, así como aumento de receptores para insulina y finalmente mejora de la actividad de la insulina³¹. Hay indicios que fundamentan la mejora de la captación de glucosa por las membranas previamente enriquecidas en AGP, en un aumento en el tiempo de permanencia de los transportadores de glucosa (GLUT1 y GLUT2) en la membrana plasmática, lo que lleva a aumento del "pool" intracelular de glucosa-6-fosfato y el aumento de la glucogenogénesis muscular¹¹⁹. Un grupo de mujeres pre-menopáusicas, con sobrepeso y obesidad (IMC de 24 a 44 kg/m²), no diabéticas presentaron mejora de la SI después de 12 semanas de suplementación con 1,3 g EPA and 2,9 g DHA¹²⁰.

En población esquimal que ingiere cantidades significativas de AGP n-3, resalta el hecho de una mayor tolerancia a la glucosa y menor incidencia de DM tipo II a pesar de que este grupo de población presenta sobrepeso. Así mismo ocurre en población japonesa con gran consumo de pescados grasos ricos en ácidos grasos omega-3¹²¹. No obstante, en Alaska la incidencia de DM tipo II ha aumentado los últimos 15 años debido a que esta población ha ido adoptando los hábitos alimentarios y de estilo de vida diferentes¹²².

Queda mucho por aclarar respecto a la influencia de los AGP n-3 respecto a la SI, sin embargo, no son pocas las evidencias que sugieren su implicación en una mejor SI. A este respecto se recomienda la lectura de una reciente revisión de nuestro grupo³¹, donde se revisan de forma detallada dicho aspecto.

 

Estatinas vs AGP n-3 y efectos antiarrítmicos

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida más frecuente en la práctica médica. La prevalencia de la FA está en constante aumento y afecta tanto a personas jóvenes como a mayores. Se relaciona con una mayor morbilidad y mortalidad, principalmente debido a ataques fulminantes e insuficiencia cardíaca¹⁴.

El tratamiento de la FA ha consistido por mucho tiempo en prolongar el intervalo entre sus episodios. Es conocido el papel crucial del problema eléctrico en la patogenia de esta enfermedad; sin embargo, recientemente se ha determinado que la inflamación y el sistema renina-angiotensina son componentes implicados en el origen de esta patología¹²³. Hay fundamentos experimentales y clínicos (basados en aumentos de niveles de PCR) que sugieren que la inflamación aparece en la primera fase de la remodelación eléctrica y además promueve la permanencia de la FA¹⁴. Resultados de biopsias tomadas de aurículas de pacientes con FA han demostrado presencia de infiltrados inflamatorios y daño oxidativo al compararlos con los controles¹²⁴. También las evidencias apuntan hacia el papel del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) como factor de destacada importancia en el desarrollo e incluso en el mantenimiento de la fibrilación auricular. La distensión auricular parece estar en relación con un aumento en los niveles de angiotensina II y las muestras de tejido auricular de pacientes con FA revelan un aumento en la expresión de ECA, lo que sugiere una relación entre el SRAA y la FA¹²⁵.

Dadas las propiedades anti-inflamatorias y antioxidantes de las estatinas, se han desarrollado estudios clínicos a fin de determinar la pertinencia del uso de estos fármacos en la prevención de FA. Estudios con atorvastatina revelan que este fármaco puede ser eficaz en la eliminación de la FA paroxística (FAP). En un estudio prospectivo en 80 pacientes, el grupo tratado con atorvastatina tenía menores niveles promedio de PCR y exhibió una reducción muy significativa en el FAP, ésta fue completamente resuelta en 65% pacientes en el grupo de tratamiento frente a 10% de los del grupo placebo⁵⁵.

En otras condiciones, otro estudio concluye que la pravastatina no reduce la recurrencia de tasa de FA luego de una cardioversión eléctrica¹²⁶ mientras que la simvastatina parece modular el efecto estimulante que tiene la FA crónica sobre la adhesión plaquetaria en el endocardio, en modelos experimentales¹²⁷.

Un estudio retrospectivo realizado en 680 pacientes sometidos a bypass coronario y/o sustitución de la válvula aórtica, utilizando dosis pequeñas de simvastatina o atorvastatina (10 mg) comparándola con dosis altas (40 mg) se llegó a la conclusión que dosis altas de estatinas tienen un mayor efecto preventivo, reduciendo la incidencia de FA tras una cirugía cardiaca¹²⁸.

A pesar de la existencia de resultados controvertidos, se piensa que las estatinas brindan una estrategia a tener en cuenta en el tratamiento de la FA. Al respecto, un reciente meta-análisis concluyó que las estatinas son efectivas después de la cardioversión eléctrica, posterior a cirugía cardíaca, en pacientes con enfermedad arterial coronaria y en pacientes con disfunción ventricular izquierda, sugiriendo que estos fármacos podrían ofrecer una alternativa en la prevención de la FA, independientemente de sus propiedades hipolipemiantes¹⁴.

Existe elevada evidencia científica que indica que el ALN reduce la incidencia de eventos cardiovasculares mortales debido a su potente efecto antiarrítmico¹¹¹. Dado que la arritmia ventricular supone la principal causa de muerte súbita cardiaca, se han realizado diversos estudios a fin de dilucidar el alcance que puede tener el efecto antiarrítmico de los AGP n-3. En la actualidad se adscriben efectos más potentes antiarrítmicos al EPA que al ALN, lo que implicaría beneficios diferentes del consumo de pescado graso y nueces o de su equivalente aceite de pescado frente a aceite de nuez. Se ha definido que la biodisponibilidad del EPA se incrementa cuando se consumen directamente, respecto al EPA formado por desaturación y elongación del ALN, lo que señala mecanismos potencialmente distintos entre los diferentes ácidos grasos omega-3⁶².

Los mecanismos antiarrítmicos a nivel celular pueden clasificarse en grupos de acción mediante efecto directo en la membrana celular, el balance competitivo entre los ácidos grasos derivados del ácido linoleico y aquellos derivados del ALN y la modulación funcional de los canales iónicos y los intercambiadores iónicos. Los suplementos de AGP n-3 pueden tener efectos profundos sobre el tráfico de los canales de iones a través de los compartimentos subcelulares y en las zonas anexas a la membrana celular enriquecidas en lípidos (rafts)¹⁰². Entre las investigaciones que apuntan el posible efecto antiarritmogénico de los AGP n-3, los estudios DART¹²⁹ y GISSI-Prevenzione²⁶ sugieren que el consumo de estos nutrientes podría disminuir la incidencia de arritmias letales, lo cual a su vez puede tener un fuerte impacto sobre la reducción de la mortalidad después de un infarto agudo de miocardio. En the Study on Omega-3 Fatty Acids and Ventricular Arritmias trial (SOFA)¹³⁰ se observó una tendencia hacia más tiempo libre de arritmia con el consumo de suplementos de AGP n-3. Sin embargo, otros autores concluyen que el consumo de AGP n-3 no reduce el riesgo de taquicardia ventricular ni de fibrilación ventricular¹³¹. Lo cual denota que existen diversos puntos de vista respecto al posible efecto antiarritmogénico de los AGP n-3. No obstante, son más los estudios que apuntan que la antiarritmogénesis el principal mecanismo cardioprotector de estos nutrientes.

 

Efectos hipotensores de las estatinas vs AGP n-3

Es evidente que existe una interrelación metabólica, epidemiológica y clínica entre la hipertensión arterial y la dislipidemia^132,133. Esta asociación aumenta el RCV respecto a la existencia de un solo factor de riesgo¹³⁴. Algunos estudios proponen que la inflamación crónica de bajo grado también puede estar implicada en el desarrollo de la hipertensión, ya sea como efecto primario o secundario¹³⁵. La PCR está incrementada en pacientes con hipertensión, incluso en individuos prehipertensos se han registrado niveles elevados de hsPCR¹³⁶.

En ratas normocolesterolémicas, espontáneamente hipertensas se encontró que al ser tratadas con 50 mg/kg/día de atorvastatina (dosis que equivale a una dosis normal en hombre), la presión arterial sistólica (PAS) se redujo significativamente, efecto que fue acompañado por mejora en la disfunción endotelial y reducción de la AT II¹³⁷. En seres humanos los datos son muy controvertidos; sin embargo, existen diversos estudios que sugieren que las estatinas también tienen efectos sobre la presión arterial. En un estudio transversal de la National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002 realizado en 2.584 pacientes hipertensos, sin ECV conocida, con una dieta baja en sal, con terapia antihipertensiva y no fumadores, se encontró que las personas que recibían terapia con estatinas tenían una presión arterial inferior a 140/90 mmHg respecto al grupo que no recibía medicación con estatinas (52% vs 38%)⁵⁶. No obstante, en estudios realizados en hipercolesterolémicos no hipertensos no se relaciona ninguna reducción significativa de la presión sanguínea¹³⁸.

En diversos trabajos en pacientes hipercolesterolemicos, hipertensos, controlados con inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina, bloqueadores de los canales de calcio o beta-bloqueantes, la adición de estatinas no produjo una reducción adicional significativa de los niveles de presión arterial^139-142. Sin embargo, existen también trabajos que hablan a favor de este posible efecto. Así, en un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes hipertensos no tratados, con hipercolesterolemia, la pravastatina redujo significativamente la presión arterial, independientemente de la edad y el sexo, y además este efecto no estuvo relacionado con los niveles de cLDL ni de cHDL plasmáticos¹⁴³. Otro estudio¹⁴⁴ comparó la reducción de la presión arterial en pacientes hipertensos hipercolesterolémicos, que recibían tratamiento con inhibidores de la ECA (enalapril o captopril), y un grupo al que además le fue añadida una estatina (lovastatina o pravastatina). Se produjo una mayor reducción de la presión arterial en aquellos cuya terapia incluyó una estatina, con la consecuente disminución de los niveles de colesterol¹⁴⁴. Por otra parte, un estudio en pacientes con hipertensión sistólica aislada y niveles normales de colesterol plasmático, no tratados con ningún tipo de antihipertensivo, el tratamiento con una dosis alta de atorvastatina (80 mg/día) o placebo, la PAS se redujo de manera significativa respecto al grupo placebo¹⁴⁵.

A pesar de todos los datos aquí comentados, resulta difícil aseverar que las estatinas puedan actuar como coadyuvantes antihipertensivos, ya que hasta la fecha son pocos los estudios que de manera específica analizan este posible efecto en pacientes hipertensos con o sin colesterolemia asociada. Además en otros estudios se observa que las estatinas a dosis regulares o bajas no reducen la presión arterial a corto plazo¹³⁸. Por tanto, es evidente que se necesitan estudios más concluyentes, bien diseñados y organizados para poder determinar más claramente este posible efecto pleiotrópico de las estatinas.

Aunque existen trabajos que indican reducciones eficaces de la PAS o PAD¹⁴⁶ muchos de ellos señalan que los AGP n-3 parecen tener un leve efecto hipotensor dosis-dependiente relacionado incluso con el grado de hipertensión. Un meta-análisis de estudios realizados en pacientes hipertensos que tomaban 5-6 g/día de AGP n-3 encontró una reducción significativa de la PAS/PAD (-3,4/-2,0 mmHg). Otros autores encontraron que pacientes hipertensos no tratados redujeron su presión arterial -5,5/-3,5 mmHg recibiendo más de 3 g/día. Como dato curioso se encuentra que el DHA parece ser más eficaz que EPA en la reducción de la presión sanguínea. No obstante, dado que para lograr reducir la presión arterial se necesitan dosis relativamente altas de AGP n-3 y que existen medicamentos más específicos y eficaces, actualmente estos nutrientes no son muy utilizados para tales fines¹⁴⁷.

Más recientemente, para establecer el efecto de los AGP n-3 de la dieta sobre la hipertensión arterial, se realizó un estudio¹⁴⁸ en ratas macho TGR (mRen-2). Veintisiete de ellas fueron alimentadas desde su nacimiento con una dieta suficiente o carente en este nutriente. La mitad de cada grupo de animales fue tratada con el inhibidor de la ECA (perindropil) desde el nacimiento. Las ratas Ren-2 alimentadas con la dieta deficiente de AGP n-3 desarrollaron significativamente más hipertensión al compararlas con las ratas controles alimentadas con suficiente aporte de AGP n-3. El fármaco perindopril redujo la tensión arterial en ambos grupos. Estos investigadores concluyeron que suponiendo que la tensión arterial elevada de las ratas Ren-2 sea mediada por la AT II, los datos encontrados sugieren la posibilidad de que la suplementación con AGP n-3 podría reducir la hipertensión vía sistema renina-angiotensina¹⁴⁸.

Un estudio epidemiológico, cruzado, realizado en hombres y mujeres de Japón, China, Reino Unido, y EEUU con edades comprendidas entre 40 y 59 años (Estudio Internacional de Macro y Micronutrientes y Tensión Arterial) llegó a la conclusión que el consumo de alimentos con AGP n-3 está inversamente relacionado con los niveles de tensión arterial. Los efectos de los AGP n-3 fueron menores en los normotensos. Estos datos sugieren que la ingesta de alimentos con AGP n-3 podría contribuir en la prevención y el control de niveles altos de tensión arterial³⁷.

 

Terapia combinada de estatinas y AGP n-3 en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

En la tabla IV se resume información de los estudios más relevantes donde se ha observado la interacción estatinas-AGP n-3. Uno de los estudios más emblemáticos que combina el tratamiento farmacológico de estatinas con nutrientes como los AGP n-3 y evalúa sus efectos sobre el riesgo cardiovascular es el JELIS^52,149. Éste fue llevado a cabo durante 4,6 años, en 18,645 pacientes (hombres: 40-75 años y mujeres: posmenopáusicas hasta 75 años), hipercolesterolémicos, con niveles séricos de triglicéridos > 250 mg/dL. Los voluntarios fueron registrados y asignados al azar a la terapia combinada EPA y estatina (grupo EPA) o estatina sola (grupo control). Se incluyó un estrato de población que no presentaba historia ECV (n = 14.981) y otro grupo (n = 3.664) con historia de ECV. Después de los casi cinco años de tratamiento, ambos grupos estudiados presentaron una reducción del 26% de los niveles de cLDL sérico; los niveles de cHDL mostraron un aumento del 5% en el grupo EPA frente a un 3% en el grupo que recibía una estatina aislada. La incidencia de muerte súbita, infarto agudo de miocardio fatal o no fatal, angina inestable y revascularización por cualquier técnica fue menor en el grupo EPA que en el grupo control, siendo aun más significativa en el grupo de prevención secundaria. Este estudio demostró que asociar EPA a una estatina (10 mg/día pravastatina o 5 mg/día de simvastatina) proporciona un beneficio adicional en la prevención de eventos coronarios mayores y por lo tanto un efecto protector en términos de mortalidad y morbilidad por ECV, y esta protección es independiente de los efectos sobre el perfil lipoproteico.

El efecto de la terapia combinada de estatinas con AGP n-3 sobre el perfil lipídico de pacientes con dislipemia mixta es ampliamente aceptado. Existen evidencias que indican que esta combinación acrecienta el beneficio terapéutico de las estatinas^1,30. Recientemente un grupo de investigadores, al utilizar una terapia combinada de cápsulas de omega-3 más simvastatina (20 mg) en comparación con placebo más simvastatina (20 mg) demostraron efectos beneficiosos tales como disminución del cVLDL (-42% vs -22%), triglicéridos (-44% vs -29%) y colesterol total (-31% vs -26%), respectivamente¹⁵⁰.

En un estudio de Atención Farmacéutica en pacientes con tratamiento crónico de estatinas, se observaron efectos mucho más potentes sobre los niveles de colesterol y cLDL en los pacientes que tenían consumo preferente de pescado que en aquellos con consumo preferente de carne⁵⁷. Pero al indagar más profundamente sobre el tema, encontramos que la terapia combinada estatinas y AGP n-3 da lugar a una interacción farmacodinámica que no solo mejora el perfil lipídico sino que además induce mayor cardioprotección a través de efectos pleiotrópicos¹.

Diversos estudios han determinado que la activación del factor VII de la coagulación por el FT puede representar un evento crítico en la ruptura de placa en los síndromes coronarios agudos. Los pacientes con hiperlipemia combinada presentan un alto riesgo de desarrollar enfermedad coronaria y su tendencia a la trombosis puede acelerarse durante la hiperlipemia postprandial. Nordoy y cols.¹⁵¹ realizaron un estudio doble ciego en paralelo, en 41 pacientes con hiperlipemia combinada con valores de triglicéridos plasmáticos entre 2,0 y 15,0 mmol/L y colesterol total sérico > 5,3 mmol/L. Al final de un plazo de 3 meses de dieta controlada, en el período objeto de estudio fueron tratados con simvastatina a 20 mg/día durante al menos 10 semanas, los pacientes fueron aleatorizados en 2 grupos que recibieron simvastatina + 3,36 g/día de AGP n-3 o placebo (aceite de maíz) por un período adicional de 5 semanas. Se evaluaron en los pacientes en ayunas y estado postprandial antes y después del tratamiento combinado, variables hemostáticas asociadas a tendencia de aumento de episodios trombóticos. La suplementación con AGP n-3 redujo la forma libre del inhibidor de la vía del Factor tisular (factor tisular pathway inhibitor antigen o TFPIag) en ayunas, y redujo la concentración del factor VII activo que aparecen durante hiperlipemia postprandial, lo que representó un efecto beneficioso potencial sobre el perfil hemostático de riesgo en este grupo de pacientes, todo esto, independientemente de sus efectos sobre el perfil lipídico^151,152.

Más tarde, este mismo grupo de investigadores reali zó otro estudio en paralelo, doble ciego y controlado con placebo en 42 pacientes con hiperlipemia combinada (colesterol total 5,3 mmol/L [205 mg/dL] y triglicéridos 2,0 a 15,0 mmol/L [175 a 1.330 mg/dL]). Durante 10 semanas los pacientes recibieron 10 mg/día de atorvastatina; sin embargo, durante las últimas 5 semanas los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos, el primero recibió 1,68 g/día de AGP n-3 y el segundo aceite de maíz como placebo. Los niveles en ayunas de antígeno FVII (FVII-Ag) y la actividad coagulante FVII (FVII:C) aparecieron elevados en comparación con los hombres sanos. Además, estos niveles aumentaron durante la hiperlipemia postprandial. La adición de AGP n-3 al tratamiento con atorvastatina proporciona reducciones tanto en ayunas como en las concentraciones postprandiales de la forma activa del factor de coagulación VII, postprandiales de la actividad factor VII:C, y en las concentraciones postprandiales del factor VII antígeno. Todos estos datos llevaron a la conclusión de que en este tipo de pacientes, la activación de la coagulación puede ser considerablemente reducida por el uso combinado de estatinas y AGP n-3^152,153.

Respecto a los marcadores de inflamación también es importante incluir en esta revisión un estudio realizado en 48 individuos obesos (IMC 33,6 kg/m²) con dislipidemia combinada (colesterol total 5,18 mmol/L [200 mg/dL] y triglicéridos 1,19 mmol/L [105 mg/dL]). Los autores¹⁵⁴ compararon las concentraciones en plasma de PCR, IL-6 y factor necrótico tisular alfa (TNFα) de estos individuos con las de sujetos normolipémicos, no obesos. Los niveles de PCR e IL-6 se encontraban elevados respecto al grupo control; sin embargo, las concentraciones plasmáticas de TNFα no eran significativamente distintas a las del grupo control. En este estudio los individuos fueron distribuidos de forma aleatoria y recibieron monoterapia de atorvastatina (40 mg/día), o 4 mg/día de AGP n-3 y la combinación o placebo durante seis semanas. Los niveles de PCR se redujeron un 31% con la monoterapia con atorvastatina, 0,9% con AGP n-3 y 48% con la combinación. Los cambios en la IL-6 en los respectivos grupos de tratamiento fueron 17%, 6%, y 26%. La terapia con atorvastatina tuvo un efecto estadísticamente significativo al reducir las concentraciones de PCR y la IL-6, pero la monoterapia con aceite de pescado no. Para el TNFα la concentración no estuvo afectada significativamente por atorvastatina o aceite de pescado. Por lo tanto, la terapia con atorvastatiana o de ésta combinada con aceite de pescado revierten la inflamación crónica propia de la obesidad visceral, sin embargo, este efecto no lo logran los AGP n-3 por si solos¹⁵⁴.

Otro estudio¹⁵⁵, al evaluar el efecto de la terapia combinada de simvastatina con AGP n-3 sobre la PCR, examinó a 40 pacientes con dislipidemia combinada. Después de ser tratados con 10 mg a 20 mg/día de simvastatina durante 6 a 12 semanas, los pacientes fueron aleatorizados para recibir, además, 3 g/día de AGP n-3 o placebo durante 2 meses. En el grupo que recibió terapia de combinación, los niveles de PCR se redujeron significativamente en un 38,5%, y la reducción de la PCR se relacionó significativamente con la reducción de los niveles de triglicéridos.

 

Conclusiones

Hasta la fecha, las estatinas han demostrado su efectividad en la reducción de los lípidos plasmáticos. Son seguras, efectivas y existe una amplia evidencia de los efectos beneficiosos en la reducción del riesgo cardiovascular y sus efectos sobre marcadores no lipídicos o pleiotrópicos. Este hecho es importante, ya que justifica su posible utilización para frenar el proceso aterosclerótico, independientes de sus concentraciones sanguíneas de colesterol. Además, el campo de la investigación no cesa en la búsqueda del esclarecimiento de otros efectos beneficiosos tales como antiarrítmico, antihipertensivo y sobre la SI, que de ser científicamente corroborados en un mayor número de pacientes serían de gran utilidad en la lucha contra el SM.

Por otra parte, las propiedades cardioprotectoras de los AGP n-3 se deben posiblemente a una combinación de efectos hipotrigliceridemiante y antiarrítmico, pero también sobre la función endotelial y por sus propiedades antinflamatorias y antitrombóticas, a través de mecanismos que no afectan prácticamente a las concentraciones de colesterol. Es interesante mencionar que los efectos pleiotrópicos de los AGP n-3, podrían incluir también como en el caso de las estatinas el efecto antihipertensivo, la mejora de la SI y un efecto antiobesidad.

El paralelismo entre la mayoría de los efectos biológicos de los AGP n-3 y los efectos pleitrópicos de las estatinas permite conjeturar que la asociación de ambos tratamientos potenciaría los efectos cardioprotectores independientes de su acción hipolipemiante. Sólo unos pocos estudios muestran que esta terapia combinada posee efecto antitrombótico que se consigue al disminuir el factor VII de la coagulación y efecto antiinflamatorio al disminuir la concentración de PCR y IL-6. Se precisan más estudios que demuestren este beneficio clínico y que determinen el efecto aditivo potencial o sinérgico de la combinación de ambos en la prevención de factores de riesgo cardiovascular y justifiquen su uso en la práctica clínica.

Especial interés tiene profundizar en el posible papel modulador de otros componentes de la dieta (p.e. matriz proteica, biofenoles) sobre la interacción AGP n-3 - estatinas y en la modulación de los efectos pleiotrópicos de estos fármacos.

A su vez la conveniencia del consumo de pescado graso o de AGP n-3 en individuos rápidamente metabolizadores de estatinas¹⁵⁶ será un requisito necesario para encontrar la terapia más correcta. La farmacogénómica y la nutrigenómica deben encontrar un camino paralelo para incrementar la eficacia de los tratamientos protectores en la enfermedad cardiovascular.

Por último debido a la importancia de la interacción genética-dieta¹⁵⁷ urgen estudios que expliquen las diferencias interindividuales observadas en los efectos pleiotrópicos de los AGP n-3, las estatinas y su combinación, muy posiblemente relacionadas con la existencia de polimorfismos de genes candidatos.

 

Agradecimientos

Nuestro agradecimiento al Curso de Doctorado Nutrición y Enfermedades Cardiovasculares de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid.

 

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Dirección para correspondencia:
F. J. Sánchez-Muniz.
Departamento de Nutrición y Bromatología I (Nutrición).
Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid.
Plaza Ramón y Cajal, s/n, 28040 Madrid.
E-mail: frasan@farm.ucm.es

Recibido: 20-V-2010.
1^a Revisión: 12-VII-2010.
Aceptado: 15-IX-2010.