REVISIÓN

 

Biomarcadores de pronóstico modificables nutricionalmente en el paciente con cáncer colorrectal tras el diagnóstico de la enfermedad

Nutritionally modifiable prognostic biomarkers in colorectal cancer survivors after diagnosis

 

 

Beatriz Escudero Paniagua¹, Alicia Aguilar-Martínez¹ y Begoña Manuel Keenoy²

¹Departamento de Ciencias de la Salud. Universitat Oberta de Cataluña. Barcelona, Spain.
²Laboratory of Nutrition and Functional Food Science. Faculty of Pharmacy, Biomedical & Veterinary Sciences. University of Antwerp. Amberes, Bélgica

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción: el cáncer colorrectal (CCR) es el segundo cáncer más frecuente en el mundo occidental, de tal manera que se diagnostican cerca de 1 millón de casos nuevos por año. La tasa de supervivencia de pacientes con CCR varía ampliamente, aun entre pacientes con el mismo tumor histológico. Esto posiblemente es debido al impacto de los factores ambientales sobre el desarrollo tumoral. Dentro de estos factores, destaca la dieta. Se conoce que la nutrición puede modificar el riesgo de padecer CCR. Sin embargo, no se conoce con precisión el papel que desempeña la nutrición en el riesgo de recurrencia o supervivencia en pacientes con CCR.
Objetivo: el objetivo de esta revisión fue tratar de esclarecer el papel que desempeña la nutrición en el riesgo de recurrencia o supervivencia en pacientes con CCR.
Material y métodos: recopilación de los datos obtenidos hasta el momento en los estudios epidemiológicos más recientes, de la asociación entre recurrencia, supervivencia o riesgo de mortalidad al CCR; y las vitaminas y el índice de masa corporal (IMC), con el fin de elaborar una serie de consejos nutricionales a estos pacientes.
Conclusiones: gracias a los estudios comentados se puede concluir que el IMC y el nivel de vitamina D, retinol y en algunos casos el del ácido fólico, en el momento del diagnóstico de la enfermedad, funcionan como marcadores de pronóstico de recurrencia y supervivencia al CCR.

Palabras clave: Neoplasia de colon. Recurrencia. Dieta. Vitaminas. Supervivencia.

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ABSTRACT

Introduction: Colorectal cancer (CRC) is the second most common cancer in the Western world. About one million of new CRC cases are diagnosed per year. The survival rate of patients with CRC changes widely, even among patients with the same tumor histology. This is possibly due to the impact of environmental factors on tumor development. The diet is the most important among these factors. It is known that nutrition can modify the risk of CRC. However, the role that nutrition plays in the risk of recurrence or survival in patients with CRC is not known with accuracy.
Objetive: The objective of this review was to try to clarify this fact.
Material and methods: Collecting the data obtained as of today in the epidemiological studies of association among recurrence, survival or mortality risk of CRC; and vitamins and the body mass index (BMI), to develop a series of nutritional advices to patients.
Conclusions: Thanks to the studies discussed in this work, we could conclude that: BMI, retinol and vitamin D, and in some cases folic acid, at the time of disease diagnosis, operate like recurrence and survival prognosis markers in CRC.

Key words: Colonic neoplasm. Recurrence. Diet. Vitamins. Survival.

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Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) es el segundo cáncer más frecuente en el mundo occidental y afecta a 550.000 hombres y 470.000 mujeres (1). En hombres, es el tercer cáncer más frecuente, tras los de pulmón y de próstata, y su incidencia es mayor entre los 50 y los 65 años. En las mujeres ocupa el segundo lugar tras el cáncer de mama. En España, es el cáncer más común, con una tasa de incidencia de 33,1 nuevos casos por cada 100.000 habitantes por año (con un incremento anual del 2,6%) (2). Además, se estima que en 2035 se diagnosticarán en el mundo 2,5 millones de casos al año, frente a los 1,4 millones al año actuales. La principal causa de muerte por CCR se debe a la diseminación metastásica de la enfermedad. Se estima que la tasa de supervivencia relativa a 5 años es aproximadamente del 90% en estadios tempranos de la enfermedad (estadio I), pero disminuye a un 11% en caso de presentar lesiones metastásicas (estadio IV) (3).

Se calcula que aproximadamente el 50% de los pacientes recientemente diagnosticados progresarán hacia el cáncer metastásico, siendo el promedio de supervivencia a 5 años de estos pacientes del 64,9% (1). Todas estas cifras ponen de manifiesto la importancia de esta patología como un problema de salud pública a escala mundial. Sin embargo, su tratamiento multidisciplinar, que combina modalidades terapéuticas como cirugía, radioterapia o quimioterapia, y el mejor seguimiento después del tratamiento han permitido que la tasa de supervivencia de estos pacientes haya aumentado considerablemente en los últimos años. Se pronostica que el número de supervivientes aumentará de manera constante en los próximos años.

A pesar de estos esperanzadores datos, la tasa de supervivencia de pacientes con CCR varía ampliamente aun entre los que tienen un tumor con las mismas características histológicas. Este hecho indica que el desarrollo tumoral no solo está determinado por el bagaje genético del paciente, sino también por el impacto de factores ambientales sobre el desarrollo tumoral. Dentro de estos factores, destacan los nutricionales. El hecho de que el riesgo relativo de mortalidad por CCR varíe en diferentes zonas del mundo (2), de Europa (4) e incluso entre las diferentes regiones de nuestro país (5) refleja de manera indirecta una posible relación entre la alimentación y esta patología. Por ejemplo, en España la mortalidad por CCR es más elevada en poblaciones de Cataluña y en la provincia de León (5) donde se come más embutido que en otras regiones de España. Es más, el patrón dietético de pacientes con CCR en diferentes estadios ha demostrado ser en algunas ocasiones clave para el desarrollo de la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes. Por este motivo aumentan los estudios que investigan el patrón dietético de los pacientes con CCR con diferentes estadios de la enfermedad (6).

La alimentación y los hábitos alimentarios influyen sobre tres etapas del cáncer -riesgo, prevención (7,8) y pronóstico (9)-, siendo la relación entre dieta y riesgo de padecer la enfermedad la más conocida (9-11). Se han publicado numerosos estudios epidemiológicos que relacionan el consumo de fibra y carnes rojas con el desarrollo del CCR, así como estudios a nivel molecular que esclarecen su relación con la carcinogénesis (11,12). La fibra no se digiere ni absorbe en el tracto gastrointestinal y llega al colon prácticamente intacta, donde ejerce la mayor parte de sus funciones beneficiosas. Además de sus efectos sobre el bolo fecal y la velocidad de tránsito intestinal, la fibra tiene la capacidad de fijar los ácidos biliares evitando su conversión en ácidos biliares secundarios, algunos de los cuales son conocidos como compuestos procarcinógenos. Además, el consumo de fibra disminuye el pH del colon, inhibiéndose de esta manera la actividad del enzima 7-α-hidroxilasa, que convierte los ácidos biliares primarios en secundarios. La mayoría de los estudios epidemiológicos recopilados desde los años setenta hasta la actualidad se centran en el papel de la fibra dietética en la prevención primaria del CCR (11,12), pero aún se necesitan más estudios que investiguen el impacto del consumo de fibra sobre el pronóstico posdiagnóstico relacionado con la recurrencia o la mortalidad del CCR.

El consumo de carnes rojas se ha asociado positivamente con el riesgo de padecer CCR (13-17) y se ha relacionado con la alta cantidad de grasas saturadas que contienen este tipo de carnes, con los compuestos carcinogénicos: hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) y aminas aromáticas heterocíclicas (AHC), que resultan del cocinado de estas carnes a altas temperaturas (> 150^oC) (18,19), así como con el alto contenido en hierro redox, tóxico para la célula si se encuentra en grandes cantidades, pues favorece la formación de especies reactivas de oxígeno con las consiguientes peroxidación lipídica y daño oxidativo al ADN y proteínas (17).

Otros factores nutricionales con posible impacto sobre la evolución del CCR son el índice de masa corporal (IMC) y el nivel de vitaminas en sangre, parámetros que se utilizan de manera habitual como indicadores del estado nutricional de los individuos. Ambos se han relacionado con el riesgo de padecer CCR y su posible uso como biomarcadores de pronóstico está en vías de investigación (20,23-29,26-34,36).

Puesto que no se conoce exactamente el papel que desempeña la nutrición posdiagnóstico en el riesgo de recurrencia o supervivencia en pacientes con CCR, es necesario profundizar en el estudio de biomarcadores que son reflejo de cambios en la nutrición y su posible relación con el pronóstico del cáncer, porque de ello dependerá en muchos casos la estrategia terapéutica que se debe seguir.

 

Objetivo

El objetivo de este trabajo es recopilar los datos más recientes sobre el posible papel de la nutrición en el pronóstico de pacientes diagnosticados con CCR e investigar su relación con el índice de masa corporal (IMC) y el nivel de vitaminas en la sangre. Se recopilará además información acerca de biomarcadores que se modifiquen nutricionalmente y que puedan ser pronósticos de la tasa de recurrencia (porcentaje de pacientes que vuelven a tener la enfermedad después de un período libre de ella) o de la tasa de supervivencia (porcentaje de pacientes que sobreviven, considerándose generalmente 5 años, a partir de algún momento en el curso de la enfermedad) al CCR. Toda esta información se destinará a la elaboración de una serie de consejos nutricionales para pacientes con CCR.

 

Material y métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica de artículos de estudios publicados desde el año 2005 hasta diciembre de 2015 en las bases de datos Medline y Embase. Se buscaron publicaciones sin restricciones de idioma, utilizando combinación de los siguientes términos MESH: "colonic neoplasms" "recurrence", "diet", "dietary fiber", "vitamins", "red meat", "alcohols", "risk", "survival" "polymorphism, genetic" y palabras clave relacionadas. La búsqueda se limitó a estudios epidemiológicos y de intervención.

Se encontraron 35 artículos que cumplían los criterios de inclusión comentados anteriormente para explicar la relación entre nutrición y las tasas de recurrencia y supervivencia en CCR. Treinta de los 35 artículos utilizados en esta revisión son estudios de seguimiento de cohortes y 5 son estudios de intervención. Los estudios epidemiológicos observacionales seleccionados se basan en el seguimiento de cohortes pacientes "problema" y "control" para las variables objetivo de estudio. Algunos de ellos utilizan los datos existentes de cohortes de pacientes en bases de datos públicas o privadas, como Nurses' Health Study o Health Professionals Follow-Up Study. En los estudios de intervención se utilizan una serie de pacientes que se dividen en "grupo control" y "grupo de intervención", cuya diferencia es la propia intervención que se les aplica, con el objetivo de encontrar una asociación entre los componentes de dicha intervención y la recurrencia o la supervivencia del CCR.

 

Resultados

ÍNDICE DE MASA CORPORAL

La tabla I resume los datos más relevantes de los últimos estudios de seguimiento de cohortes con diferente IMC y su relación con el riesgo de recurrencia o supervivencia al CCR.

El IMC es una medida que relaciona la masa (en kg) y la talla (en m²) de un individuo y que se utiliza como un indicador de su estado nutricional. Se conoce que la obesidad es un factor de riesgo para muchas enfermedades, como aquellas del sistema cardiovascular, diabetes mellitus de tipo 2 o la neoplasia colorrectal (20). Sin embargo, al igual que ocurre con los trabajos que relacionan el consumo de fibra y carnes rojas con el CCR, son pocos los estudios epidemiológicos de cohorte o de intervención que han evaluado si la ganancia o pérdida de peso durante el padecimiento del CCR afecta a la recurrencia de la enfermedad. De los últimos trabajos publicados destaca la gran variabilidad en los resultados. Aunque algunos estudios no encuentran una asociación significativa entre el IMC y la supervivencia al CCR (21,22), de manera general se ha observado que el IMC antes del diagnóstico de la enfermedad está relacionado de manera significativa con la supervivencia tanto global como específica a la enfermedad (23,24).

Como se aprecia en la tabla I, el IMC después del diagnóstico de la enfermedad (25) y durante su tratamiento (26) también se relaciona de manera significativa con la supervivencia a la enfermedad. En los casos estudiados, pacientes de CCR con IMC superior a lo normal (≥ 25 kg/m²) tienen menor probabilidad de lo que se conoce como "tiempo libre de enfermedad" (DFS, de las siglas en inglés Disease-Free Survival) (26) y peor supervivencia global a la enfermedad (23,24,26,27) (OS, de las siglas en inglés Overall Survival) o específica a la misma (24,27); así como un aumento en la recurrencia a los adenomas colorrectales (25) o a los adenomas colorrectales avanzados (28). De hecho, parece que el riesgo de mortalidad se incrementa proporcionalmente al IMC, de tal manera que por cada unidad de aumento en el IMC, el riesgo de mortalidad por CCR se incrementa en un 3% (hazard ratio (HR) 1,03; intervalo de confianza (IC) del 95%, 1,00-1,05) (29). Los efectos del IMC sobre los parámetros DFS u OS son dependientes del género, siendo más evidente la relación significativa entre presencia de obesidad (IMC ≥ 30 kg/m²) y peor supervivencia a la enfermedad en mujeres que en hombres (23). Además, el sobrepeso (IMC = 25-29,9 kg/m²) en mujeres se relaciona de manera significativa con una peor OS, mientras que en hombres solo sucede cuando se presenta obesidad (IMC ≥ 30 kg/m²) (26). Aunque en todos los estudios comentados, el IMC, aparentemente de manera dependiente del género, se comporta como predictor de OS o DFS en pacientes con CCR, cabe destacar que la variación voluntaria en el IMC desde el diagnóstico del CCR y durante el tratamiento de la enfermedad no se asocia de manera significativa con una mejor o peor OS ni DFS (22,30).

NIVEL DE VITAMINAS EN SANGRE Y PRONÓSTICO DE CCR

La tabla II presenta los datos más relevantes de los últimos estudios de cohortes y de intervención de nutrición con consumo de suplementos vitamínicos o de valoración de niveles de vitaminas en la sangre y su relación con el riesgo de recurrencia o supervivencia al CCR.

Niveles bajos de vitaminas dentro del organismo se han descrito como causa de numerosas patologías, incluida el cáncer. Como en el caso del IMC, la mayoría de los estudios que relacionan el consumo o los niveles de vitaminas en la sangre con el CCR se centran en su posible papel preventivo. Sin embargo, poco a poco aumentan los estudios que tratan de esclarecer el papel que podrían desempeñar en la progresión tumoral. El papel de los suplementos vitamínicos a base de, por ejemplo, vitamina D y ácido fólico, en la prevención, recurrencia, supervivencia y reducción de la toxicidad de la quimioterapia en pacientes con CCR es incierto (31). Los estudios epidemiológicos más recientes evalúan la asociación entre el nivel de vitaminas en la sangre y la supervivencia a la enfermedad. Se ha observado que los niveles de vitamina D en la sangre, tanto antes (32) como después (33) del diagnóstico de CCR se relacionan de manera significativa con la supervivencia global, de tal manera que altos niveles de vitamina D (28,5-36,9 ng/ml) en la sangre de estos pacientes aumentan la probabilidad de supervivencia global.

Del mismo modo, altos niveles de retinol en la sangre (> 1 µmol/l), después del diagnóstico del CCR, se asocian de manera significativa con una mayor supervivencia específica a la enfermedad (34). Sin embargo, altos niveles en sangre de α-tocoferol (vitamina E) (> 14 µmol/l), luteína (> 82 µmol/l), licopeno (> 100 µmol/l), α-caroteno (> 14 µmol/l) y β-caroteno (> 92 µmol/l), después del diagnóstico del CCR, no se relacionan de manera significativa con la probabilidad de supervivencia específica al CCR en un análisis multivariante (34). Además, niveles elevados de folato en sangre (15,1 ng/ml), prediagnóstico al CCR, tampoco se asocian con la supervivencia a esta enfermedad (35). De hecho, se han observado altos niveles de folato y vitamina B12 en la sangre de pacientes con adenocarcinoma colorrectal avanzado (CCRA), los cuales no se correlacionan con una mejor tasa de supervivencia a la enfermedad y tampoco con una menor toxicidad al tratamiento con quimioterapia (36). Por otra parte, el consumo de complejos multivitamínicos durante la terapia no se asocia con una mejora en el DFS ni el OS (37). Es más, niveles bajos (< 368 pmol/l) de cobalamina en la sangre de pacientes con CCR se asocian con una mejora en la supervivencia a la enfermedad (36).

 

Discusión

Después del diagnóstico, los pacientes con CCR tienen un elevado riesgo de recurrencia del CCR o de otro cáncer secundario, de otras enfermedades crónicas y de muerte asociada o no al cáncer. Su evolución clínica depende de determinadas características del tumor, como el estadio tumoral, la afectación ganglionar y la presencia o ausencia de metástasis (38), del tratamiento de la enfermedad, así como de la alimentación (14,15). En este contexto es importante caracterizar los factores nutricionales que influyen en el riesgo de padecer CCR, así como en las probabilidades de sobrevivir o recurrir al CCR, siendo posible su utilización como factores de pronóstico de la enfermedad. A pesar de que existe consenso en que el IMC prediagnóstico del CCR tiene un valor pronóstico del riesgo de padecer (39) y recurrir a la enfermedad (23-26,30), no sucede esto con el cambio de peso tras el diagnóstico o durante el tratamiento del CCR (22,30). De hecho, no se ha encontrado asociación entre el cambio de peso voluntario durante el tratamiento y la probabilidad de supervivencia a la enfermedad (30). Sin embargo, algunos datos sugieren que el consumo de dietas pobres en grasas (que podrían llevar por tanto a la reducción del peso) después del diagnóstico de la enfermedad se asocia con una menor probabilidad de recurrencia al CCR (40).

Por otro lado, la pérdida de peso o el bajo peso son factores de interpretación complicada, por lo que es difícil sacar una conclusión clara y directa sobre su papel pronóstico de recurrencia o supervivencia a la enfermedad. La pérdida de peso o el bajo peso pueden ser una consecuencia de la enfermedad (ya que casi el 90% de los pacientes con neoplasias avanzadas tiene una pérdida significativa de peso) más que una causa relacionada con el estilo de vida que determine y module la evolución de la enfermedad. Además, se ha observado que la obesidad funciona como una variable pronóstica independiente en supervivientes al CCR, comportándose de manera diferente en hombres y mujeres (23,26). Lo mismo ocurre con el consumo de alcohol, que se ha descrito como factor de riesgo en el desarrollo de CCR (41). Estos datos sugieren que los factores biológicos relacionados con la obesidad (como puede ser el sexo) pueden influir en el resultado clínico.

En cuanto a las vitaminas, resulta evidente la especificidad de acción en su relación con el CCR (34). A pesar de que algunas de ellas (luteína, licopeno, α-tocoferol, α-caroteno, etc.) no desempeñan un papel pronóstico de supervivencia al CCR (34), parece que llevan a cabo efectos antitumorales en experimentos in vitro, siendo catalogadas como compuestos antitumorales, como es el caso del β-caroteno (42). La relación entre las vitaminas y el CCR es amplia y no se puede establecer con claridad un efecto común sobre la progresión tumoral, recurrencia o supervivencia a la enfermedad.

A la vista de los resultados recopilados en este trabajo, es precipitado valorar la eficacia del tratamiento nutricional sobre la probabilidad de supervivencia al CCR, debido a la falta de consenso en el comportamiento de los biomarcadores modificables nutricionalmente IMC y niveles de vitaminas en la sangre como marcadores pronóstico de la enfermedad. Se necesitan esfuerzos adicionales para determinar las condiciones en las que dichos factores funcionan o no como biomarcadores. Estos esfuerzos incluyen el estudio de los mecanismos por los que las vitaminas y el sobrepeso influyen en la recurrencia y la supervivencia al CCR. Se sabe que el cambio de un estilo de dieta basado en grandes cantidades de proteína animal y grasas, y bajo contenido en fibra (que se asocia con una mayor tasa de incidencia al CCR), a una dieta rica en fibra y pobre en grasas y proteínas animales (12) resulta en la modificación de los niveles, en la mucosa del colon, de marcadores de proliferación, como Ki67, o de inflamación, como CD3þ y CD68þ; así como cambios en el metabolismo microbiano de las especies que habitan en el colon. Los trabajos que explican el mecanismo molecular de acción de los compuestos nutricionales y su implicación en el desarrollo tumoral son cada vez mayores, por lo que sería interesante realizar una recopilación de ellos y poder extraer ya algunas conclusiones.

Por otro lado, es fundamental que los trabajos especifiquen qué tipo de mortalidad (global o específica) tienen los pacientes incluidos en el estudio, para poder centrar la función de las vitaminas y el sobrepeso en el desarrollo carcinogénico y la progresión tumoral, o bien achacarse a una acción general de homeostasis celular. Otro aspecto que se debe controlar es la edad de los pacientes objetivo de estudio. Los pacientes analizados en los estudios aquí comentados tienen entre 20 y 85 años. Esta puntualización se hace necesaria considerando que, por ejemplo, el papel biomarcador del IMC puede ser dependiente del género (23,26). A esto se le suma el conocimiento creciente sobre el papel de determinados polimorfismos de un solo nucleótido (SNP de las siglas en inglés Single Nucleotide Polymorphism) sobre el riesgo de recurrencia o supervivencia al CCR (43-46). Con todo esto, se necesitan estudios de gran cohorte que abarquen pacientes con CCR de diferentes estadios, con diferente genotipo de SNP, de ambos sexos, etc. para poder verificar el papel biomarcador de recurrencia o supervivencia al CCR de los factores nutricionales aquí comentados. Este es el caso del COLON study (47), un estudio longitudinal y observacional sobre el impacto de la nutrición en la supervivencia o recurrencia de pacientes diagnosticados con CCR, que espera tener sus resultados próximamente. Además, ante los datos en aumento obtenidos a partir de estudios epidemiológicos de observación o intervención, serían de utilidad metaanálisis que den o no significancia al conjunto de los datos.

A pesar de que son necesarios más estudios, se podría recomendar, de manera general, llevar un estilo de vida saludable después del diagnóstico del CCR, porque aunque es aún incierto el papel del cambio en la alimentación en las posibilidades de supervivencia a la enfermedad después del diagnóstico de la misma, queda patente que no aporta efectos negativos al desarrollo de la enfermedad.

Los consejos nutricionales a dar deben elaborarse de acuerdo al sexo, el IMC y los SNP de los pacientes, ya que dichos factores pueden afectar de manera significativa a los resultados del soporte nutricional. Sin embargo, se pueden elaborar una serie de consejos nutricionales que, en cualquier caso, no afectarían de manera negativa al desarrollo de la enfermedad, y que se complementarían a los que ya dictan las organizaciones World Cancer Research Found International American Institute for Cancer Research (48) y Asociación Española Contra el Cáncer (49), basándose en los resultados de los estudios comentados en este trabajo:

- El consumo de complejos multivitamínicos no está recomendado, aunque tampoco desaconsejado. Las necesidades vitamínicas se cumplen con una dieta equilibrada.

- Es importante mantener un peso dentro de la normalidad, lo que se consigue con una alimentación adecuada y equilibrada, combinada con la práctica de ejercicio.

 

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Dirección para correspondencia:
Beatriz Escudero Paniagua.
Departamento de Ciencias de la Salud.
Universitat Oberta de Cataluña.
Avda. Tibidabo, 39-43.
08035 Barcelona, Spain
e-mail: bescuderop@uoc.edu

Recibido: 30/07/2016
Aceptado: 20/09/2016