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INTRODUCCIÓN
En las últimas tres décadas ha aumentado de forma considerable el interés por conocer el papel de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPI-CL) n-3 y n-6 en el crecimiento y el desarrollo infantil (1-3). Las fórmulas infantiles han tratado de imitar el contenido y la funcionalidad de los AGPI-CL presentes en la leche materna; sin embargo, aún existe una brecha importante en el crecimiento y el desarrollo observados en los niños alimentados con fórmulas infantiles con respecto a los que reciben lactancia materna. En 2014, la Agencia Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) estableció que la ingesta adecuada de ácido docosahexaenoico (DHA) desde el nacimiento hasta la edad de 24 meses debe ser de 100 mg de DHA/día (4), con recomendaciones menos explícitas para el ácido araquidónico (ARA); no obstante, ese mismo año, un grupo de expertos justificó la necesidad de los lactantes de recibir 140 mg de ARA/día para su correcto desarrollo (5). Posteriormente, en 2016, la Unión Europea (6) aprobó una nueva normativa indicando que las fórmulas infantiles de inicio y continuación deben contener 20-50 mg de DHA/100 kcal (0,5-1 % del total de ácidos grasos), concentraciones más altas que las presentes en la leche humana y en la mayoría de las fórmulas infantiles comercializadas hasta el momento, sin ser necesario enriquecer también con ARA.
Esta nueva normativa entró en vigor en febrero de 2020 y ha despertado una gran controversia, pues hasta ahora no existe evidencia científica acerca de la pertinencia y seguridad de esta nueva recomendación para los niños sanos. Numerosos estudios han evaluado los efectos de la suplementación de las fórmulas infantiles con DHA en concentraciones que oscilan entre el 0,1 y el 0,5 % del total de ácidos grasos, junto con ARA, que en la mayoría de los casos se añadía en mayores concentraciones que el DHA. Tras estos estudios, las fórmulas comercializadas enriquecidas con estos ácidos grasos han alimentado a niños de muchos países en todo el mundo. En la actualidad, prácticamente todas las fórmulas infantiles comercializadas a nivel global están enriquecidas con ambos ácidos grasos, DHA y ARA; sin embargo, a raíz de esta nueva directiva, recientemente se ha introducido en el mercado europeo la primera fórmula con altas concentraciones de DHA y sin ARA.
En el caso de la población iberoamericana, este tema adquiere una importancia especial. La dieta de la población iberoamericana se ha occidentalizado notablemente en los ultimos años, manteniendo un aporte descompensado de AGPI-CL que afecta también a niños, embarazadas y madres lactantes. A este hecho se añade el efecto de la presencia mayoritaria de determinados haplotipos de las desaturasas de ácidos grasos (FADS). Se ha comprobado que, en varios países iberoamericanos, el 97 % de la población presenta el haplotipo A de las FADS, asociado a una baja tasa de formación tanto de DHA como de ARA (7).
Tras la publicación de la European Academy of Paediatrics and the Child Health Foundation en Am. J. Clin. Nutr. 2020 (8), liderada por el profesor Koletzko, un grupo de expertos de habla hispana ha participado en un seminario celebrado en Granada (España) para explorar y discutir los argumentos científicos existentes respecto a las diferentes opciones de enriquecimiento de las fórmulas infantiles con AGPI-CL y las indicaciones disponibles acerca de su seguridad e idoneidad, así como para evaluar el posible impacto de esta nueva regulación en los países iberoamericanos, que de forma habitual adoptan las recomendaciones europeas. Los expertos independientes han revisado la información disponible más importante y exponen en este manuscrito su opinión mediante conclusiones y recomendaciones claras dirigidas a los profesionales de la salud, las empresas de alimentación infantil y los organismos reguladores y legislativos de habla hispana.
IMPORTANCIA BIOLÓGICA DE LOS ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS
Los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) son hidrocarburos lineales de 18 a 24 átomos de carbono con varios dobles enlaces y una función carboxilo, derivados metabólicamente de los ácidos grasos esenciales (AGE) linoleico (18:2n-6, LA) y α-linolénico (18:3n-3, LNA), que el ser humano debe obtener a través de la dieta. Los AGPI-CL se pueden obtener directamente a partir de los alimentos, en particular, de la carne, el pescado y otros organismos marinos, siendo también posible la síntesis endógena a partir de los AGE. El principal derivado del LA es el ARA (20:4n-6) y los principales derivados del LNA son los ácidos eicosapentaenoico (20:5n-3, EPA) y DHA (22:6n-3). El LA y sus derivados de cadena larga constituyen los ácidos grasos denominados comúnmente “omega-6” (n-6) y los derivados del LNA se conocen como “omega-3” (n-3); se encuentran de forma primaria en los aceites vegetales (9,10).
La síntesis de AGPI-CL implica un complejo proceso de desaturación (incorporación de un doble enlace C-C) y elongación (alargamiento de la cadena) del LA o del LNA, donde participan las enzimas desaturasas (FADS) y elongasas (ELOV) (11). Los AGPI n-3 y n-6 compiten por las mismas enzimas de la vía de síntesis de los AGPI-CL (11,12). Las reacciones limitantes de la conversión de los AGE en AGPI-CL son las catalizadas por las Δ-5- y Δ-6-ácido graso-desaturasas (FADS), codificadas por los genes FADS1 y FADS2, respectivamente, y por las elongasas, codificadas por los genes ELOVL 2, 4 y 5 (11-17) (Fig. 1). Si bien las FADS y las ELOV se expresan en numerosos tejidos (hígado, cerebro, testículo, endotelio vascular, músculo, linfocitos T, glándulas adrenales, riñón, placenta, etc)., es el hígado el órgano que realiza la mayor contribución de síntesis endógena de AGPI-CL al organismo (11). Respecto a los AGPI-CL, en particular en el caso de los n-3, es importante indicar que su síntesis a partir de precursores es relativamente baja en el recién nacido y el lactante pequeño (no alcanza sus necesidades), consecuencia de la baja actividad de las enzimas implicadas, especialmente de las FADS (16).
Los AGPI-CL son críticos para el crecimiento y el desarrollo infantil; en particular, el ARA y el DHA son componentes de los fosfolípidos de las membranas celulares (importante papel en el desarrollo cerebral y de la retina, donde rápidamente se acumulan en los primeros años de vida) (18-20), y desempeñan funciones importantes en la división, diferenciación y señalización celular; actúan como moduladores directos de la expresión génica a través de algunos factores de transcripción, como los PPARs, dando lugar a cambios en el metabolismo (efectos antidiabético y antiaterosclerótico) (21), el crecimiento y la diferenciación celular (9-12,22). Los AGPI-CL también originan los llamados eicosanoides y docosanoides, moléculas de gran actividad biológica. Los eicosanoides son mediadores químicos intercelulares entre los que se encuentran las prostaglandinas, las prostaciclinas, los tromboxanos, los leucotrienos, las resolvinas y las lipoxinas (10,23). Estos metabolitos intervienen en la regulación de numerosos procesos fisiológicos y, por tanto, están implicados en muchas alteraciones patológicas; son moléculas señalizadoras que modulan la liberación de somatostatina, principal hormona que estimula la proliferación celular y el crecimiento; también estimulan el sistema inmunitario y el desarrollo y la función vasculares. Los eicosanoides de la serie 1 derivan del ácido dihomo-gamma-linolénico (20:3 n-6, DGLA); los de la serie 2 derivan del ARA y los de la serie 3 derivan del EPA. Las proporciones relativas de las diferentes series de eicosanoides en el organismo dependen del tipo de alimentación. La alimentación habitual en el mundo occidental, basada en vegetales y animales terrestres, lleva a la preponderancia de la serie 2, derivada del ARA. En cambio, la ingesta elevada de pescado origina un importante aumento de la serie 3, derivada del EPA. De manera general se puede decir que los eicosanoides de la serie 2 son muy activos, mientras que los de la serie 3 suelen tener menos actividad biológica. Además, se denominan docosanoides ciertos potentes mediadores lipídicos derivados del DHA que desempeñan un papel importante en la resolución de los procesos inflamatorios y en la protección neuronal, entre los que destacan las D-resolvinas, las protectinas y las maresinas (10,22), que van a jugar un papel crucial en la prevención y el tratamiento de determinadas enfermedades crónicas comunes que conducen a una morbimortalidad significativa.
A pesar del acuerdo generalizado sobre la importancia del ARA para el crecimiento y el desarrollo humano, al ser este un ácido graso que se obtiene a partir del LA (ampliamente consumido por la población), se tiende a subvalorar la importancia de la ingesta dietética de ARA preformado o de su correcta síntesis. Sin embargo, diversos estudios han demostrado que la población tiene una baja ingesta de ARA (particularmente durante el embarazo y la primera infancia) y que la síntesis endógena de ARA a partir del LA no permite cubrir los requerimientos de ARA en el lactante y el niño pequeño (24). Por otra parte, se ha observado que la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) (vinculada directamente a la obesidad) genera una importante disminución de la síntesis de AGPI-CL (25), hecho que refuerza aun más la relevancia del aporte de los AGPI-CL n-3 y n-6 preformados, especialmente en los recién nacidos y los lactantes, que presentan un metabolismo hepático parcialmente inmaduro. Diversos estudios han comprobado que una disponibilidad reducida de ARA puede generar problemas como alteraciones dermatológicas (dermatitis y piel escamosa) (26,27), úlceras y hemorragias, infertilidad y alteraciones del desarrollo cerebral (menor proliferación neuronal, atrofia de la corteza cerebral y del hipocampo). Por tanto, una menor disponibilidad de ARA, además de generar una reducción de los niveles de este ácido graso en las membranas celulares de diferentes tejidos, determina una reducción en la síntesis de eicosanoides (28).
VARIACIONES EN LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE FADS Y SU ROL EN EL METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES
Las variaciones en las regiones genéticas FADS 1, 2 y 3, que codifican las desaturasas Δ-5 y Δ-6, responsables del metabolismo de los AGPI, pueden influir en las necesidades dietéticas de diversas poblaciones (29,30) y, por lo tanto, deben tenerse en cuenta en el diseño de las políticas e intervenciones de salud pública.
Como se discutió anteriormente, las formas más abundantes de los AGPI en la dieta son el LA y el LNA. Ambos requieren pasar por una serie de elongaciones e insaturaciones para convertidrse en sus formas activas: los ácidos grasos de cadena larga (31). Dado que la función metabólica de las desaturasas depende del genotipo FADS, y considerando las importantes funciones biológicas de los AGPI-CL que están relacionadas con la función reproductiva y la sobrevivencia temprana, la disponibilidad de AGPI en las diferentes regiones geográficas puede haber determinado la distribución genética actual a nivel global (7,32-34); en particular, las marcadas diferencias que se han observado entre las poblaciones del continente europeo y el americano (7).
Datos recientes muestran que existe coincidencia entre la disponibilidad histórica de fuentes dietéticas de AGPI n-6 o n-3 y la prevalencia de ciertas variaciones genéticas del genotipo FADS (32,34). Fumagalli y cols. encontraron evidencia de una selección positiva en varios sitios de los genes FADS, al parecer en relación con el clima frio y con la dieta alta en ácidos grasos n-3 de las poblaciones esquimales de Groenlandia (34). En cambio, Amorim y cols. argumentaron que la distribución de los polimorfismos de nucleótido simple del gen FADS en las poblaciones nativo-americanas (incluidas las de Latinoamérica), y sus marcadas diferencias con las poblaciones europeas, no son compatibles con un proceso de selección natural relacionado con la dieta y el clima, sino con un evento único que ocurrió en la época del cruce del estrecho de Bering (32).
Independientemente del origen de estas variaciones, lo que queda claro es que la distribución de polimorfismos de FADS varía significativamente en los diferentes continentes, y que estos genes tienen un rol importante que determina las necesidades dietéticas (35). En particular, alelos minoritarios (o con menor prevalencia) del gen FADS en las poblaciones europeas que son mayoritarios (o con mayor prevalencia) en las poblaciones americanas se han relacionado con un metabolismo ineficiente de los ácidos grasos de la familia n-6 (35). En contraste, el estudio POSGRAD de México mostró que los hijos de las portadoras de alelos FADS mayoritarios en Europa (minoritarios en la población mexicana) se beneficiaron selectivamente de una intervención prenatal de suplementación con DHA (30), lo cual sugiere que este genotipo podría tener necesidades más grandes de AGPI n-3.
Los homocigotos para el haplotipo A (97 % de la población latinoamericana) muestran niveles de DHA del 24 % y de ARA del 43 %, inferiores a los presentes en los individuos con haplotipo D (más frecuente en Europa, África y Asia) (7). Por tanto, estos individuos tienen mayores requerimientos de AGPI-CL n-6 y n-3 en la dieta. Esta interacción gen-dieta, en combinación con un aporte descompensado de AGPI-CL n-6/n-3 a través de las fórmulas infantiles, puede tener efectos desconocidos a largo plazo sobre el crecimiento, el neurodesarrollo y el desarrollo del sistema inmune, con un potencial impacto particularmente importante entre la población infantil latinoamericana.
TRANSFERENCIA MATERNO-FETAL DE ÁCIDOS GRASOS
El feto depende del aporte de nutrientes a través de la placenta. El feto puede sintetizar ácidos grasos saturados y monoinsaturados a partir de la glucosa por la vía de novo, pero los AGE han de transferirse desde la circulación materna. Los AGPI-CL se consideran ácidos grasos condicionalmente esenciales para el feto, ya que la placenta apenas tiene actividad FADS (36) y no los puede sintetizar; además, la síntesis de estos compuestos al nacer, aunque existe, es insuficiente para mantener concentraciones apropiadas durante la infancia (37). Además, durante la gestación se produce la “biomagnificación” de los AGPI-CL en la sangre fetal, de tal forma que los porcentajes de DHA y ARA en la sangre venosa del cordón son mayores que las de sus precursores, los ácidos grasos esenciales (LA y LNA), aun cuando en la sangre materna, la proporción de los precursores es mucho mayor que la de los AGPI-CL (38). Ello parece remarcar la gran importancia que deben tener los AGPI-CL para el feto y el hecho de que la placenta deba transferir selectivamente los AGPI-CL necesarios para mantener el rápido crecimiento del cerebro fetal durante el último trimestre de gestación (39). Estudios experimentales in vivo e in vitro señalan claramente que la placenta es capaz de transportar preferentemente AGPI-CL a la circulación fetal. Haggarty y cols. encontraron un transporte selectivo y preferencial de DHA (orden de preferencia: DHA > ARA > LNA > LA) en placentas perfundidas (40), y resultados similares se han descrito usando cultivos celulares de trofoblastos. Además, estudios in vivo realizados en embarazadas, administrando ácidos grasos marcados con isótopos estables antes de una cesárea, confirman que el DHA lo capta la placenta preferentemente y lo transfiere selectivamente al feto por encima del resto de ácidos grasos administrados, incluidos los ácidos grasos saturados, monoinsaturados y esenciales (41,42). No obstante, la transferencia de ARA, a diferencia de la de DHA, no se relaciona con el estado materno de este compuesto (43,44).
La transferencia placentaria de AGPI-CL se reduce en los embarazos con una función placentaria alterada, como ocurre en la diabetes gestacional (45) y en la obesidad materna (46). La placenta trata de contrarrestar la transferencia excesiva de grasa al feto en estos embarazos y, para ello, reduce la transferencia de compuestos esterificados entre los fosfolípidos, que es donde se encuentran los AGPI-CL (46). Niveles bajos de AGPI-CL en los hijos de madres con diabetes podrían ser en parte responsables de la peor puntuación de estos niños en los test de neurodesarrollo durante la infancia (47-49). En las madres diabéticas, la eficiencia de la suplementación con AGPI-CL durante el embarazo es baja, ya que la alteración placentaria dificulta la transferencia de estos compuestos al feto (50), y la alimentación de estos niños al nacer es crucial para proveer los AGPI-CL necesarios para su desarrollo. Además, la menor duración de la lactancia materna en las madres obesas, en comparación con las madres sanas con normopeso (51), enfatiza la importancia de una adecuada provisión de AGPI-CL con fórmulas infantiles en estos niños, lo que es actualmente un reto para la industria alimentaria.
AGPI-CL EN LA ALIMENTACIÓN INFANTIL: IMPACTO SOBRE LA SALUD DEL NIÑO
Como se ha descrito previamente (52-56), los AGPI-CL, como el ARA y el DHA, tienen un papel importante en la salud a través de la regulación de innumerables procesos fisiológicos. De forma significativa, el ARA destaca por su participación en el crecimiento y desarrollo del sistema nervioso central y periférico, el crecimiento somático, la regulación de la homeostasis vascular y la respuesta inmunitaria. El ARA se deposita particularmente en los fosfolípidos de las membranas celulares de diferentes tejidos y es el sustrato para la síntesis de eicosanoides (leucotrienos, tromboxanos y prostaciclinas, etc).. El ARA también actúa en el crecimiento de las células inmunitarias del timo durante el periodo postnatal temprano, periodo más importante para el desarrollo de la tolerancia y de las células T (Th1 y Th2) (56).
Puesto que la tasa de síntesis de novo de los AGPI-CL es limitada en el feto y el recién nacido, tanto los AGE (LA y LNA) como los AGPI-CL preformados (ARA, EPA y DHA) deben incorporarse a la dieta materna. Es bien conocido que, durante la vida fetal, alrededor de la mitad del ARA presente en el cerebro fetal deriva de la ingesta materna de LA y la otra mitad se sintetiza en la placenta (52).
La mayoría de los estudios realizados durante el embarazo y la lactancia se han centrado en el papel estructural de los AGPI-CL. Los AGPI-CL son esenciales para la síntesis de los fosfolípidos de las membranas celulares; además, los derivados de los fosfolípidos actúan como moléculas de señalización, siendo indispensables para el correcto funcionamiento celular. El ARA, el EPA y el DHA son específicamente esenciales para el correcto desarrollo cerebral (52). El desarrollo del cerebro humano se acelera notablemente durante el último trimestre de la gestación y en los primeros meses de vida, con un aumento significativo del contenido de ARA y DHA. Aunque no hay consenso sobre los requerimientos diarios de ARA y DHA en este periodo, sí parece claro que el desequilibrio entre la ingesta materna de AGPI n-6 y n-3, más que el consumo específico de n-6 o n-3 per se durante el embarazo, puede comprometer negativamente el desarrollo de las estructuras fetales (53-55).
Algunos estudios aleatorizados con suplementación prenatal de DHA han demostrado efectos positivos sutiles sobre el neurodesarrollo y la conducta de los hijos; sin embargo, si esta asociación se mantiene o no más allá de los primeros 2 años de vida sigue siendo motivo de discusión (53-56). Numerosos estudios diseñados específicamente para demostrar los efectos de la suplementación prenatal con AGPI-CL n-3 y/o durante la lactancia, han mostrado datos consistentes de dosis-respuesta entre la ingesta materna de DHA y las concentraciones en los fosfolípidos del plasma, en los fosfolípidos de la membrana eritrocitaria (57) y en la leche materna, pero no han demostrado de forma robusta un efecto beneficioso sobre el neurodesarrollo de los niños. Así, en los estudios realizados por Helland y cols. (58-60) se confirmó que los niños cuyas madres habían recibido suplementos de DHA durante la gestación muestran un mayor coeficiente intelectual en el test de Kaufman-ABC a los 4 años de edad, en comparación con los nacidos de madres del grupo de control, aunque este efecto no se pudo comprobar en los mismos niños a los 7 años. No obstante, muchos de ellos han concluido que un índice ARA/DHA más alto durante la gestación y la lactancia se asocia a un mejor neurodesarrollo en los niños nacidos a término (61-64).
Además, Escolano y cols., en su estudio NUHEAL, tras la suplementación prenatal con aceite de pescado y/o 5-metil-tetrahidrofolato no observaron diferencias significativas entre los grupos ni a los 4 ni a los 5,5 años; sin embargo, los niños que habían presentado niveles más altos de DHA en el cordón umbilical mostraron mejores puntuaciones cognitivas a los 5,5 años (65). Además, los niños cuyas madres habían presentado mayores concentraciones de DHA en la fosfatidil-etanolamina de la membrana de los eritrocictos mostraron más probabilidades de presentar en el test de Kaufman-ABC puntuaciones de procesamiento mental por encima de la mediana a los 6,5 años (66). No obstante, no ha sido hasta los 8 y los 9,5 años cuando se han comprobado efectos significativos derivados de la suplementación prenatal sobre el desarrollo de la atención, medido mediante la EEG/ERP (electroencefalografía/potencial relacionado con el evento) (67), y los cambios de la estructura cerebral. Recientemente, Ogundipe y cols. (68), en un estudio de suplementación prenatal aleatorizado, han demostrado que los hijos varones de las mujeres suplementadas con DHA y ARA durante la gestación presentan al nacimiento un aumento de los volúmenes cerebral total, de la materia gris, del cuerpo calloso y cortical, comparados con el grupo del placebo.
Respecto al efecto de la suplementación prenatal sobre el crecimiento, hay evidencia de que la suplementación con AGPI-CL n-3 durante el embarazo determina aumentos discretos del tamaño de los recién nacidos a término, especialmente en las primíparas (69-72) e independientemente de si se trata de poblaciones de bajo o alto nivel socioeconómico. Algunos metaanálisis han concluido que la suplementación prenatal con DHA determina un aumento pequeño pero significativo de la duración de la gestación (» 2,5 días) y un incremento modesto del peso al nacimiento (+ 50 g), de la longitud del recién nacido (+ 0,48 cm) y del perímetro cefálico (+ 0,69 cm) (73). Otros estudios han llegado a la misma conclusión, sugiriendo que los leves aumentos del tamaño fetal observados se deben probablemente al aumento de la duración de la gestación. Por tanto, no se ha demostrado un efecto robusto del DHA sobre el crecimiento fetal (74). A pesar de la falta de resultados significativos en el primer año de vida sobre el crecimiento y la composición corporal en los hijos de madres lactantes suplementadas con AGPI-CL n-3, sí se ha observado un aumento del índice de masa corporal (IMC) a los 2,5 años que no se mantiene a los 7 y 13 años (75-78). Sin embargo, los niños de 13 años cuyas madres habían recibido aceite de pescado en la lactancia eran más bajos que los controles, aunque la diferencia de talla disminuyó tras ajustar los marcadores de pubertad (77). Esto indicaría que una ingesta precoz de AGPI-CL n-3 puede afectar el patrón de crecimiento, lo que concuerda con la asociación observada entre el DHA de la leche materna y el retraso del rebote adiposo y un menor rebote del IMC (78).
IMPORTANCIA DEL EQUILIBRIO ARA/DHA EN LA LECHE HUMANA Y FÓRMULAS INFANTILES
La leche humana es el alimento ideal que proporciona una nutrición óptima para los recién nacidos a término sanos. Su composición lipídica compleja es crítica para el crecimiento infantil y constituye el gold standard para el desarrollo de fórmulas infantiles. El DHA y el ARA, principales AGPI-CL en la leche humana, son componentes fundamentales de las membranas celulares y juegan un papel importante en el crecimiento de las neuronas y la transmisión de señales. La suplementación con DHA y ARA en las fórmulas infantiles muestra efectos deseables sobre el desarrollo visual y cognitivo en la vida temprana y, además, se asocia a beneficios potenciales para la salud posterior (20,79,80). Otros datos clínicos revelan que la suplementación de DHA y ARA, en lugar de solo DHA, durante la infancia es importante para alcanzar un desarrollo óptimo (81,82).
Tras el nacimiento, la mitad del ARA en el cerebro humano llega preformado al lactante preformado a través de la leche materna y la otra mitad en forma de LA, por lo que, de forma fisiológica, la leche materna provee ARA preformado para el lactante. Se ha comprobado que la alimentación del recién nacido con las cantidades más altas de ARA determina un mayor impacto sobre el neurodesarrollo. Estudios científicos recientes han demostrado que la variación en la ingesta dietética de ARA y DHA durante los primeros meses de vida puede tener efectos a largo plazo en algunas funciones cognitivas durante la infancia, como el desarrollo del lenguaje, la velocidad de procesamiento o la función cognitiva (test de inteligencia y vocabulario). Cheatman y cols. (83) informaron de que la suplementación de las madres lactantes con aceite de pescado pudo tener efectos negativos sobre las habilidades cognitivas de los hijos a largo plazo, sugiriendo la necesidad de alcanzar unos niveles óptimos de DHA, por encima o por debajo de los cuales podrían producirse efectos no deseados sobre el desarrollo cerebral. Estos resultados apoyan la idea de un efecto positivo asociado a los niveles óptimos de DHA y vuelven a incidir en la necesidad de un equilibrio adecuado entre el aporte de DHA y de ARA.
Los ácidos grasos DHA y ARA son importantes en la nutrición materna y del lactante a término, al haberse asociado a un desarrollo visual y cognitivo saludable. Para los recién nacidos a término sanos, los expertos respaldan por completo la lactancia materna como el modo de alimentación ideal para suministrar un nivel suficiente de AGPI, incluidos el DHA y el ARA. Si la lactancia materna no es factible, recomiendan el uso de una fórmula infantil que proporcione DHA en niveles del 0,3 % al 0,5 %, en peso, sobre el contenido de grasa total y con un nivel mínimo de ARA equivalente al contenido de DHA. La proporción o índice entre el DHA y el ARA en la fórmula afecta a los AGPI-CL n-6 en el cerebro y parece tener consecuencias funcionales (52).
Además, estudios recientes apuntan hacia nuevos efectos beneficiosos de los suplementos de DHA y ARA sobre la alergia, la presión arterial y el peso corporal en la infancia posterior. Las autoridades sanitarias de todo el mundo han establecido varias recomendaciones dietéticas para el DHA y el ARA. De hecho, el alimento natural ideal, la leche humana, proporciona DHA y ARA a niveles apropiados, lo que indica la importancia del DHA y el ARA en la fórmula infantil (4,6,84,85). Son necesarias más investigaciones para comprender mejor los beneficios para la salud de estos ácidos grasos, y los hallazgos científicos deben traducirse y aplicarse al desarrollo del beneficio dietético infantil. Sin embargo, la información disponible hasta el momento destaca la importancia de que ambos sean incluidos en las fórmulas infantiles.
INFLUENCIA DE LOS GENOTIPOS FADS EN EL ESTADO DE LOS ÁCIDOS GRASOS EN LOS NIÑOS CON FÓRMULAS SUPLEMENTADAS CON ARA Y DHA
Los AGPI-CL en las fórmulas infantiles pretenden imitar el contenido y el impacto de su referente, la leche materna, la cual es naturalmente rica en estos compuestos (8). No obstante, todavía existe una brecha en cuanto a los niveles de ARA y DHA entre los lactantes alimentados con fórmulas infantiles y los que reciben lactancia materna, resaltando la necesidad de perfeccionar las fórmulas. Entre otros factores, los polimorfismos del gen FADS pueden afectar a los niveles de estos ácidos grasos en el plasma y los tejidos, particularmente mostrando un mayor efecto sobre el ARA (86). Tomando en cuenta que la leche materna es fuente de estos compuestos, y que la lactancia materna podría proteger de los efectos de los polimorfismos de FADS sobre los niveles de ARA y DHA (87), los lactantes alimentados con fórmulas infantiles se convierten en un grupo de interés por recibir un aporte externo de estos AGPI-CL, especialmente el ARA, que refleja una mayor variación producida por el genotipo FADS (88-90).
Dado el efecto de estos polimorfismos, recientemente se observó que los lactantes portadores del genotipo con alelos minoritarios siguen presentando una desventaja en los niveles de DHA y, sobre todo, de ARA tras recibir una misma fórmula infantil suplementada, en comparación con los lactantes que poseen el genotipo de alelos mayoritarios de FADS (87). Por tanto, en presencia de los polimorfismos de FADS, los lactantes pueden requerir una distinta o mayor suplementación de ARA y DHA preformados para compensar esta influencia genética y mantener unas concentraciones adecuadas de AGPI-CL (82). Esta evidencia sugiere que el genotipo de FADS con alelos minoritarios es un factor de vulnerabilidad para los lactantes alimentados con fórmulas infantiles, ya que estos presentan niveles de ARA y DHA siempre más bajos que los lactantes alimentados con leche materna. Por tanto, considerar el genotipo de FADS, la dosis y el balance de la suplementación entre ARA y DHA, entre otros, podría contribuir a refinar las fórmulas infantiles, optimizar los niveles de AGPI-CL en los lactantes alimentados con fórmulas infantiles (≈ 60 % de los niños < 6 meses) (91) y, con ello, promover una salud óptima de las futuras generaciones.
AGPI-CL, INFLAMACIÓN Y ENFERMEDADES ALÉRGICAS EN LA INFANCIA
El periodo postnatal representa una etapa crítica donde el individuo adquiere muchas de sus funciones inmunitarias, siendo los AGPI-CL, y especialmente el ARA, como ya se ha mencionado, elementos clave que participan activamente en la regulación de dichas funciones (24,55,87). Las enfermedades alérgicas son trastornos inflamatorios donde el sistema inmunitario, en presencia de alérgenos, responde activando las células Th2 y promoviendo que los linfocitos B liberen anticuerpos IgE, que a su vez inician y regulan la liberación de mediadores bioactivos de los mastocitos y basófilos, dando como resultado los síntomas físicos característicos de cada enfermedad (92,93). Los AGPI-CL son los precursores de la formación de estos mediadores (eicosanoides) implicados en la modulación de la intensidad y duración de la respuesta inmunitaria. La naturaleza compleja del papel de los eicosanoides en la enfermedad alérgica se muestra por la posible acción bilateral de estos mediadores; así, la prostaglandina E2 (PGE2), derivada del ARA, inhibe la producción de leucotrienos proinflamatorios (LT4) y activa la producción de la lipoxina A4, que es antiinflamatoria. Asimismo, derivados de EPA y DHA actúan en la reducción de la actividad inflamatoria, tal como se ha demostrado en casos de dermatitis atópica y alergias alimentarias en niños pequeños (94-100). Para mantener el equilibrio en la producción de los mediadores, el lactante suple los requerimientos de AGPI-CL con la leche materna (% ARA > % DHA); sin embargo, en los lactantes no amamantados, la ingesta de una fórmula suplementada con ARA y DHA, en comparación con una fórmula estándar, confiere un beneficio inmunológico al infante (52,101), tomando en cuenta que, al nacer, las células T tienen una capacidad más baja que las de los adultos para responder a los desafíos del sistema inmunitario, como ocurre en la enfermedad alérgica. Además, tal y como se ha indicado anteriormente, la síntesis endógena de AGPI-CL es limitada en el recién nacido ya que la actividad enzimática necesaria para esta síntesis de novo no está desarrollada (78,102); esta va a ser especialmente deficitaria en el caso las alteraciones genéticas de las desaturasas Δ-5 y Δ-6 y de las elongasas E2 y E5. Se ha demostrado que los niños con eczema atópico a los 4 años de edad tienen una baja expresión de los genes FADS2 y ELOVL5, lo que podría limitar la síntesis de ARA (103), ratificando la importancia del aporte de estos ácidos grasos preformados a los lactantes.
EFECTOS DE LOS SUPLEMENTOS BALANCEADOS DE ARA Y DHA EN LOS PREMATUROS
Ya se ha discutido la importancia de los AGPI-CL (ARA y DHA) en la salud infantil y el desarrollo neurológico (104), así como la transferencia placentaria selectiva de estos AGPI-CL durante el tercer trimestre de embarazo, lo que aumenta sustancialmente sus niveles en la circulación fetal (105). Los recién nacidos prematuros tienen riesgo de insuficiencia de DHA y niveles más bajos de DHA en sangre al nacer, en comparación con los recién nacidos a término. El balance de AGPI-CL n-3 y n-6 es importante.
El DHA y el ARA disminuyen en los recién nacidos prematuros dentro de las primeras semanas postnatales y están asociados a morbilidades neonatales, incluida la displasia broncopulmonar (106). El DHA se ha asociado a una regulación negativa de las respuestas inflamatorias, mientras que el ARA se ha visto implicado en el crecimiento y el desarrollo (107). Los mediadores intercelulares como las resolvinas se generan a partir de los ácidos grasos n-3 e inducen la resolución de la inflamación. Los cambios histológicos y bioquímicos observados en la lesión pulmonar inducida por la hiperoxia en un modelo murino neonatal se pueden revertir mediante la adición de los metabolitos de DHA y ARA resolvina D1 (RvD1) y lipoxina A4 (LXA4), respectivamente (108). Estos hallazgos respaldan el papel mecanicista de los metabolitos terminales derivados de los AGPI-CL, mejorando las vías específicas implicadas en el desarrollo de la enfermedad pulmonar grave en los recién nacidos prematuros. Además, estos resultados pueden explicar la asociación de los bajos niveles sistémicos de DHA con un mayor riesgo de displasia broncopulmonar, observado en estudios clínicos (107). La deficiencia de DHA y ARA observada en el período postnatal temprano en el recién nacido prematuro también conduciría potencialmente a una menor disponibilidad de RvD1 y LXA4. Por lo tanto, la mejora del estado del DHA y el ARA durante el período postnatal temprano en los prematuros puede representar una potencial estrategia terapéutica para prevenir el desarrollo de una displasia broncopulmonar.
Se estima que la administración de ARA para favorecer una acumulación fetal óptima es de 212 mg/kg/d. El ARA aumenta rápidamente en el cerebro al final de la gestación y en el primer año de vida. El ARA es el ácido graso predominante en el cerebro y la retina en desarrollo hasta aproximadamente las 37 y 32 semanas de gestación, respectivamente. Por lo tanto, el ARA es probablemente crítico para el desarrollo biológico y la función de estos órganos. Similar al DHA, el ARA desempeña papeles importantes en la división celular, la diferenciación y la señalización celular. Además, un concentración de ARA adecuada es importante para el crecimiento infantil. El equilibrio entre ARA y DHA podría contribuir al depósito de AGPI-CL en el cerebro en crecimiento (109).
Las recomendaciones actuales incluyen un aporte de alrededor del 0,3 % de la grasa dietética total como AGPI-CL, recomendación que refleja la composición de la leche materna. Sin embargo, este enfoque podría ser inadecuado cuando se aplica a bebés prematuros. El contenido absoluto y el suministro de estos ácidos grasos siguen siendo inferiores a lo que sería necesario para mantener las tasas de crecimiento fetal en estas edades gestacionales.
CONTENIDO DE AGPI-CL EN LA ALIMENTACIÓN COMPLEMENTARIA EN LOS PAÍSES DESARROLLADOS
La EFSA ha señalado recientemente que las necesidades de DHA en los 2 primeros años de vida son de 100 mg/día, y las de ARA de 140 mg/día en los primeros 6 meses de vida (85). Esas estimaciones derivan, entre otros, de los estudios clásicos de la Dra. Manuela Martínez sobre la incorporación de ambos AGPI-CL al cerebro durante el periodo fetal y los primeros años de vida (19).
Como se ha discutido anteriormente, en el periodo postnatal inmediato esos requerimientos se ven cubiertos por el contenido en estos ácidos grasos de la leche humana o, en su defecto, de las fórmulas infantiles. Hay que recordar que los AGPI-CL proceden tanto de la dieta como de su transformación a partir de sus precursores. Sin embargo, en la medida en que el lactante no reciba leche materna o lo haga en menor cantidad según aumenta la cantidad de la alimentación complementaria, el cumplimiento de esos objetivos puede verse comprometido, en especial si se retrasa su inicio o se eliminan las fuentes alimentarias de ácidos grasos esenciales.
Existen pocos datos sobre el consumo de AGPI-CL en los lactantes menores de 6 meses que no reciben leche materna y aun son más escasos los datos sobre la ingesta en los lactantes mayores de 6 meses. En la revisión de Forsyth y cols. se recogen datos de 134 países de rentas medias y bajas, y se comprobó que las ingestas en ARA y DHA están por debajo de las ingestas adecuadas (AI); las ingestas medias publicadas se encuentran entre 17 y 90 mg/día para el ARA y entre 10 y 110 mg/día para el caso del DHA (110). El problema es todavía más acuciante en los países de rentas más bajas (24) y se desconoce la repercusión de las ingestas inferiores a las recomendaciones. Por tanto, resulta de interés recomendar el mantenimiento de la lactancia materna por encima de los 6 meses, o el uso de fórmulas de continuación con cantidades similares de DHA y ARA a las de la leche humana, con independencia del tipo de alimentación complementaria (98,111).
AVANCES EN LA ADICIÓN DE AGPI-CL A LAS FÓRMULAS INFANTILES: RECOMENDACIONES ACTUALES, NORMATIVA Y ESTÁNDARES
La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la alimentación exclusiva con leche materna hasta los primeros seis meses de vida manteniendo la alimentación parcial con leche materna hasta los 24 meses de vida mientras se va introduciendo la alimentación complementaria (112). Con un contenido medio del 0,32 % de DHA y 0,47 % de ARA, la leche materna supone la fuente de alimento ideal para los bebés (113).En aquellos casos en los que la lactancia materna no se establece con éxito, las fórmulas infantiles representan un sustituto adecuado ya que cubren los requerimientos nutricionales esenciales para un adecuado crecimiento y desarrollo. Entre estos nutrientes se incluyen los ácidos grasos esenciales LA y LNA, cuya adición es exigida por las principales agencias reguladoras (114,115). Aunque hasta 2016 las agencias reguladoras recomendaban, pero no exigían, la adición de otros AGPI-CL, como el DHA y el ARA, numerosos paneles de expertos han recomendado durante años la inclusión de DHA y ARA en la formulación infantil con el objetivo de mimetizar todo lo posible la composición de la leche humana. Tanto el Codex Alimentarius como la Unión Europea recomiendan que, en caso de que el DHA se añada a la fórmula infantil, deberá añadirse la cantidad equivalente de ARA, mientras que la cantidad de EPA añadida no debe sobrepasar la cantidad de DHA adicionada y el contenido de DHA no debe exceder del 0,5 % del contenido total de ácidos grasos (115,116).
La Autoridad Europea para la Seguridad de los Alimentos ha determinado que la ingesta diaria adecuada de AGPI-CL entre el nacimiento y los seis meses de vida debería ser de 100 mg de DHA y 140 mg de ARA (85). Sin embargo, la opinión más reciente de esta misma autoridad recomienda que las todas las fórmulas infantiles contengan 20-50 mg de DHA/100 kcal, sin la necesidad de aportar nada de ARA (4). Esta recomendación supondría que una fórmula cuyo contenido medio de grasa sea de 5,2 g por 100 kcal, tendría un contenido del 0,38-0,96 % de DHA, cantidad muy superior al 0,2-0,3 % de DHA presente en la leche humana y en la mayoría de las fórmulas enriquecidas comercializadas actualmente en Europa (117).
La composición de la leche materna se ha usado a menudo como referencia para establecer los requerimientos esenciales de determinados nutrientes. Yuhas y cols. establecieron la composición de ácidos grasos de la leche madura. El contenido medio de DHA es del 0,3 % y varía del 0,17 % al 0,99 %, estando esta variabilidad asociada al consumo de pescado, mientras que el contenido de ARA se situó entre el 0,36 % y el 0,49 %, no observándose asociación con la ingesta dietética (118). Además, el contenido de ARA resultó ser mayor que el de DHA en la mayoría de los países estudiados. Teniendo en cuenta esto, aquellas fórmulas que intenten imitar la composición de la leche materna deberían incorporar ARA en cantidades iguales o incluso superiores a las de DHA (101).
Mientras que el efecto de las fórmulas enriquecidas con DHA y ARA se ha estudiado ampliamente, no ocurre lo mismo con las fórmulas con un alto contenido en DHA sin aporte adicional de ARA, por lo que su lanzamiento al mercado debería esperar a disponer de suficientes datos preclínicos y clínicos que avalen su idoneidad y seguridad.
EVALUACIÓN Y RIESGOS DE LAS FÓRMULAS INFANTILES Y ALIMENTOS PARA NIÑOS: COMPOSICIÓN, SEGURIDAD E IDONEIDAD
Entre las obligaciones de los pediatras con respecto a la alimentación infantil está velar por “mantener y mejorar la alta calidad de las fórmulas infantiles” para aquellos niños que no reciben leche materna. Esa obligación se concreta en conocer la legislación aplicable a las fórmulas para lactantes y los preparados de continuación, en el análisis crítico de los avances de la formulación y, en la medida de lo posible, en la participación en el diseño y la validación de las mejoras en las mismas (119).
Las fórmulas para lactantes son los únicos alimentos procesados que durante un periodo de tiempo - los primeros meses de la vida- pueden constituir la única forma de cubrir todos los requerimientos nutricionales hasta la introducción de la alimentación complementaria. Es por este motivo que su composición debe avalarse con datos científicos rigurosos y aceptados por la comunidad científica. Las regulaciones y las normas para las fórmulas infantiles y para otros alimentos para lactantes tienen como objetivo garantizar altos estándares de seguridad, mucho más rigurosos que los de la regulación de cualquier otro tipo de alimento. La EFSA vela porque en la composición de estos preparados estén incluidos todos los nutrientes esenciales para esa edad. Para garantizar la innovación y el desarrollo con la incorporación de nuevos nutrientes que no estén contemplados específicamente en la regulación específica, la EFSA requiere que se trate de ingredientes adecuados para lactantes y que este hecho esté avalado por los estudios pertinentes. También vela por la seguridad de las fuentes a partir de las que se elaboran estos productos, con regulaciones muy estrictas, por ejemplo, sobre el contenido en residuos de pesticidas. Tanto el Instituto de Medicina norteamericano como algunas sociedades científicas han señalado los pasos necesarios para la evaluación de los nuevos ingredientes (120,121).
Por su importancia en la alimentación de los lactantes, no está permitido el uso de declaraciones nutricionales o de beneficios para la salud. En esta misma línea, y para evitar la comparación con la lactancia materna, se establecen claras líneas sobre el etiquetado, la publicidad y las prácticas comerciales de estos preparados
La introducción de nuevos ingredientes debe ir precedida por una revisión sistemática del conocimiento disponible. Los consumidores y el personal sanitario esperan que cada nuevo componente haya sido escrupulosamente testado antes de su aplicación en la clínica. De la industria alimentaria se espera el uso de los ingredientes más seguros y adecuados que cumplan los más altos estándares de pureza, siempre dentro del marco regulatorio (122).
RECOMENDACIONES
El grupo de expertos liderado desde España recomienda la adición de ARA a las fórmulas para lactantes en concentraciones iguales o mayores a las de DHA, alcanzando al menos el contenido presente en la leche humana (0,3 % del total de AG), aunque preferiblemente un 0,5 % y hasta un máximo de alrededor del 0,64 % del total de AG, hasta que nuevos estudios confirmen la ingesta óptima de DHA y ARA durante las distintas etapas del desarrollo.
La interacción gen-dieta de la nueva recomendación de la EFSA para las fórmulas infantiles, que conlleva un aporte descompensado de AGPI-CL de las series n-6 y n-3, puede tener efectos desconocidos a largo plazo sobre el crecimiento, el neurodesarrollo y el desarrollo del sistema inmunitario de los niños sanos, especialmente en aquellos portadores del haplotipo A del gen FADS.
