REVISIÓN DE CONJUNTO

Tratamiento de las hepatitis virales crónicas B y C según la medicina basada en la evidencia

D. Ledro Cano, M. Gómez Parra, M. Jiménez Sáenz, D. Ledro Molina*, J. M. Herrerías Gutiérrez

Servicios de Aparato Digestivo y Medicina Interna A*. Área Hospitalaria Virgen Macarena. Sevilla

 

RESUMEN

En todo el mundo, la hepatitis viral es la principal causa de ictericia, enfermedad hepática crónica, cirrosis y hepatocarcinoma. Aunque se han realizado importantes avances en el tratamiento y en la prevención, no existe un tratamiento totalmente satisfactorio para cada una de estas dos enfermedades.

Ambas representan un porcentaje elevado de la etiología de las hepatitis virales y tienen una alta tendencia a la cronicidad y al desarrollo de cirrosis, conllevando gran consumo de recursos sanitarios. Por otra parte los tratamientos son prolongados y con fármacos de precio elevado. Por ello es necesario aplicar la medicina basada en la evidencia en este tipo particular de patología para alcanzar la mejor relación coste/beneficio.

En la presente revisión, analizamos los diferentes fármacos y regímenes de tratamiento empleados en las hepatitis crónicas virales B y C, así como las respuestas obtenidas.

PALABRAS CLAVE: Ensayos controlados aleatorizados. Hepatitis crónica C. Hepatitis crónica B. Tratamiento.

Evidence-based medicine treatment of chronic viral hepatitis B and C

ABSTRACT

Worldwide, viral hepatitis is the most common cause of jaundice, chronic liver disease, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Although mayor advances have been made in the field of treatment and prevention, there is not a totally satisfactory treatment for each of both diseases.

They account for a high percentage of the etiology of viral hepatitis and have a tendency towards chronicity and developing cirrhosis, resulting in a tremendous waste of medical resources. On the other hand, their treatments are long-term ones and the drugs, which are employed, are expensive. Thus, it is necessary to make an evidence-based medicine approach in this particular kind of illness to obtain the best benefit/cost ratio . In this current review, we analyzed the different drugs and therapeutic schedules, which are used in the chronic viral hepatitis B and C, and as well as their obtained response.

KEY WORDS: Randomized controlled trials. Chronic hepatitis C. Chronic hepatitis B. Treatment.

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Trabajo aceptado: 20 de Diciembre de 1999

Correspondencia: Diego Ledro Cano. Virgen de Luján 45 4ºC - 41011 Sevilla

 

INTRODUCCIÓN

En todo el mundo, la hepatitis aguda viral es la primera causa de enfermedad hepática aguda y de ictericia. La hepatitis crónica viral es la principal causa de cirrosis hepática y de hepatocarcinoma.

Importantes avances se han producido en el campo de la prevención mediante vacunaciones y medidas de salud publica, sin embargo no existen tratamientos, totalmente satisfactorios para ningún tipo de hepatitis (1).

HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS B

La terapia de la hepatitis crónica por virus B es actualmente no satisfactoria. El único agente que ha demostrado tener un efecto beneficioso duradero es el alfa-interferón (2). La terapia con interferón conduce a una rápida disminución de los niveles séricos de DNA viral e induce una remisión duradera de la enfermedad en una proporción de los pacientes. Múltiples ensayos randomizados y controlados han demostrado que un régimen de 4 a 6 meses de alfa-interferón induce una pérdida del AgHBe y del DNA viral del suero y una remisión de larga duración entre el 25 y el 40% de los pacientes (3-7). Las indicaciones del tratamiento con interferón de la hepatitis crónica B son la elevación persistente de los niveles de las transaminasas, la presencia del AgHBs; AgHBe y del DNA viral en suero, hepatitis crónica, confirmada por histología y la enfermedad hepática compensada. El régimen recomendado es de 5 millones de unidades diarias o 10 millones de unidades, tres veces por semana, subcutánea. Este régimen permite una remisión a largo plazo en el 40% de los pacientes (8). Los pacientes con el mutante AgHBe negativo necesitan regímenes más largos en el tiempo porque de lo contrario, recidivan (9-11). El tratamiento con interleuquina-2 no ha sido efectivo en el tratamiento de la hepatitis crónica B (12). Análisis multivariados retrospectivos han demostrado la existencia de factores predictivos de buena respuesta al tratamiento de la hepatitis crónica B mediante interferón, tales como un alto nivel de transaminasas séricas (13), corta evolución de la enfermedad, enfermedad activa con fibrosis, niveles bajos de DNA viral, ausencia de inmunosupresión (8,14). El tratamiento con alfainterferón ocasiona múltiples efectos secundarios, la mayoría autolimitados y leves. Entre los graves se encuentran depresión, psicosis, septicemia, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda y exacerbación de enfermedades autoinmunes (15). Las formas atípicas de la enfermedad, la enfermedad hepática avanzada, los enfermos transplantados y los enfermos con otras patologías importantes no son candidatos a la terapia con interferón, por lo que nuevas opciones terapéuticas son necesarias (16,17). En un estudio realizado con el inmunodulador biológico Timosina alfa 1 (Talfa), los resultados fueron alentadores (18). Existe una vacuna eficaz en el tratamiento de la infección crónica por el virus B de la hepatitis (19). En los pacientes pediatricos, también se ha demostrado el efecto beneficioso del interferón alfa (20,21). Un estudio randomizado y controlado en pacientes con hepatitis crónica B con antígeno HB e positivo, utilizando diversas dosis de lamivudina, mostró resultados beneficiosos (22). La lamivudina parece especialmente indicada en pacientes sometidos a inmunosupresión por transplante de órganos sólidos (23). Recientemente han surgido resistencias a la lamivudina, achacables a mutaciones genéticas (24).

HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS C

El único agente de beneficio probado en esta enfermedad es el interferón alfa. Antes de descubrirse el virus C, ya se conocía el efecto beneficioso del interferón (25), que fue constatado con los estudios serológicos (26). Por otra parte la erradicación del virus a largo plazo, provocaba una respuesta sostenida (27). Por todo ello varios estudios aleatorizados y controlados de varios regímenes y formas de terapia con interferón alfa de esta enfermedad han sido realizados (28-30). La mayoría de estos estudios mostraron que un régimen prolongado de interferón provoca un descenso en los niveles séricos de transaminasas en la mayoría de los pacientes y normalización de los valores en el 40 a 50% de los casos. Sin embargo al finalizar los tratamientos, una alta proporción de los respondedores iniciales recidibavan con recuperación de los niveles de transaminasas del inicio del tratamiento. Dosis más altas de interferón alfa solo conducen a ligeros aumentos en la tasa de respuesta. Sin embargo regímenes más largos de 12 y 18 meses, han sido asociados normalmente con un mayor porcentaje de respuesta sostenida (31,32). Una revisión de los trabajos publicados sobre el tratamiento de la hepatitis crónica C con interferón alfa, permitió a un grupo de expertos reunidos bajo una conferencia de desarrollo de consenso del NIH, afirmar un pauta de tratamiento con interferón alfa de tres millones de unidades tres veces por semana durante un año (33). El grupo de expertos del consenso recomendó el uso de interferón en los pacientes con valores de transaminasas elevados en suero, persistencia del ARN viral en suero y presencia de fibrosis, o al menos grados moderados de inflamación y necrosis en la biopsia hepática (34). En el caso de los pacientes pediatricos, ancianos y con hepatitis leve, la decisión de tratar se basará en el balance entre los efectos adversos y beneficiosos, evaluando cada caso en particular. Sin embargo, son numerosos estudios de tratamiento de esta enfermedad con interferón en la edad pediatrica (35,36). No se recomienda el uso en pacientes con hepatitis crónica C con valores de transaminasas normales (37). El tratamiento de interferón ha de ser instaurado con precaución en los pacientes neurológicos o psiquiátricos. Existe un grupo de pacientes tratados con interferón alfa, en los cuales existe una normalización de los valores de transaminasas aunque las viremias son persistentemente positivas (38). Biopsias de estos pacientes muestran mejoría de la inflamación y de la necrosis, aunque finalmente recidivaban (39). Estos hallazgos apoyan el tratamiento a largo plazo con interferón alfa en los pacientes sin aclaramiento viral del suero, por la propiedad de este fármaco de disminuir la actividad de la enfermedad. La monitorización de la respuesta al tratamiento debe realizarse con los niveles séricos de transaminasas y la detección en suero del RNA viral. Existen controversias sobre el momento en el cual, se deben valorar ambos parámetros, si bien entre cuatro y seis meses parece razonable, con el objetivo de evaluar la respuesta al tratamiento y decidir su continuación hasta el final del periodo de tratamiento o la suspensión temprana (33,40). Varios tipos de interferónes comerciales están disponibles, aunque todos con similar eficacia, si bien estudios desarrollados para comparar estos preparados, muestran ligeras ventajas de unos sobre otros (41-46). Los efectos indeseables del tratamiento de la hepatitis crónica C con interferón alfa son similares a los efectos aparecidos durante el tratamiento de la hepatitis crónica B (15), aunque de menor severidad e intensidad, dadas las menores dosis y duración del tratamiento. De especial importancia, son las exacerbaciones de la hepatitis que exigen una retirada del tratamiento, que son debidas al empeoramiento de la enfermedad hepática autoinmune (47). Los tratamientos prolongados ocasionan síntomas psiquiátricos. Estudios sobre el tratamiento de la hepatitis crónica C con inteferon alfa durante 6 meses, muestran una tasa global de respuesta sostenida del 8 al 12% (42). Tratamientos más prolongados mejoran la tasa hasta respuestas desde el 16 al 24% (48-50). Incrementos en la dosis, mejoran escasamente estos resultados (28,51,52). Los factores que han sido asociados con una mayor respuesta son edad, sexo, duración de la enfermedad, fuente de la infección, metabolismo del hierro, fibrosis hepática, cirrosis hepática, genotipos virales, viremia y diversidad de cuasiespecies (53,54). Diversos y amplios estudios, utilizando análisis multivariantes, han demostrado que existen cinco factores predictivos de buena respuesta: edad joven, ausencia de cirrosis o fibrosis mínima, bajos niveles de hierro intrahepáticos previos al tratamiento, viremia baja, genotipos virales 2 y 3. Ningún factor aislado o combinación de los mismos, es totalmente predictivo de respuesta. Son útiles a la hora de aconsejar al paciente sobre la necesidad de tratamiento y las posibilidades de respuesta. Ponen de manifiesto la necesidad de estratificar a los pacientes en los ensayos clínicos. La presencia de inmunosupresion por transplante o por SIDA, insuficiencia renal, las complicaciones extrahepáticas de la infección del virus C, niveles normales de transaminasas son factores predictivos negativos de respuesta (55). En el momento actual, el tratamiento en estos pacientes debe ser considerado como experimental y debe llevarse a cabo, dentro de ensayos clínicos aleatorizados y controlados. El porcentaje relativamente bajo de respuesta sostenida a la terapia con interferón alfa de la hepatitis crónica C ha conducido a la investigación de otros agentes de uso potencial en esta enfermedad. Este avance ha sido entorpecido por la ausencia de sistemas in vivo e in vitro para evaluar agentes contra esta enfermedad (56). Un estudio analiza el uso de extracto tímico por vía oral, en pacientes que han recibido tratamiento con interferón alfa, sin poder demostrar ningún tipo de beneficio (57). Sin embargo, el uso de fostatidilcolina poliinsaturada acompañando al tratamiento con interferón y al terminar este, es beneficioso en la prevención de la recidiva de la enfermedad (58). Un fármaco muy usado en Japón es la glicirrizina con resultados alentadores (59). Varios estudios han utilizado el ácido ursodesoxicólico asociado a interferón (60-63) o sólo (64), señalando el papel adyuvante de este fármaco en la mejora del cuadro bioquímico de esta enfermedad. El uso de factores estimulantes de colonias sólos o asociados al interferón alfa no producen ningún efecto beneficioso (65). La deplección del hierro hepático mejora el índice de respuesta sostenida al interferón (66). El uso de alfa1 timosina añadida al interferón, produce una mejoría bioquímica, histologica y vírica importante, aunque se halla en fase experimental (67) y algún estudio señala resultados no beneficiosos (68). En el momento actual, el único agente antiviral con efectos prometedores en el tratamiento de la hepatitis crónica C es la ribavirina, que es un fármaco antiviral de amplio espectro de administración oral, que ha sido utilizado con éxito en la infección por el virus sincitial respiratorio en pacientes pediatricos. El tratamiento con ribavirina durante doce meses o más, va seguido de una mejoría histologica y disminución gradual de los niveles de transaminasas en suero (69). Desgraciadamente, al finalizar el tratamiemto, existe una recidiva en la mayoría de los pacientes con regreso a los niveles de transaminasas previos al inicio del tratamiento y la viremia es persistente. Estos hechos apuntan a la posibilidad de un efecto supresivo durante el tratamiento, pero de escasa duración, una vez finalizado el mismo. El tratamiento largo y mantenido con ribavirina debe ser evaluado, sobre todo en lo que se refiere a la seguridad y eficacia, valorando efectos beneficiosos y adversos, con suma cautela. Sin embargo, más prometedores resultados se han obtenido con la combinación de interferón alfa con ribavirina, incluso en pacientes transplantados. Alcanzando altas tasas de respuesta sostenida. Incluso en algunos pacientes, a pesar de viremia persistentemente positiva, se han mantenido valores de transaminasas normales, aun con monoterapia con ribavirina (70-76). El único efecto secundario de la ribavirina es la aparición de anemia hemolítica, de la cual, la mayoría de los pacientes se recuperan tras tres a seis semanas de tratamiento, si bien en algunos puede ser grave y sintomática. Por ello en pacientes con enfermedad arteriosclerotica, insuficiencia renal o anemia previas, su uso debe evitarse, así como en las embarazadas, por ser teratogenica.

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