CARTAS AL DIRECTOR

Neutropenia severa inducida por ticlopidina.

Presentación de dos casos y revisión de la literatura

Sr. Director: 

La ticlopidina es un antiagregante plaquetario que ha demostrado ser tan eficaz como la aspirina (AAS) en la prevención secundaria del accidente cerebrovascular (ACV) (1-2), enfermedad vascular periférica (3) y cardiopatía isquémica (4), pero puede causar trastornos hematológicos graves. Presentamos 2 casos de netropenia severa asociada al tratamiento con ticlopidina. 

Caso 1: mujer de 75 años hipertensa, que presentó varios episodios de accidente isquémico transitorio (AIT) a pesar del empleo de AAS, cambiándose a ticlopidina. Un mes después ingresó por presentar en las últimas 48 horas fiebre y disminución del nivel de conciencia. En la exploración destacaba situación de coma, cianósis, con hipoventilación global, abdomen sin signos de irritación peritoneal. No presentaba focalidad neurológica. Hemograma: leucocitos 1.000/mm³ con 32,4% neutrófilos (324 neutrófilos/mm³) y 57,4% linfocitos, Hgb 14,4 g/dl, plaquetas 128.000/mm³. Glucosa 236 mg/dl, creatinina 1,4, úrea 88 mg/dl, sodio 138 mEq/l, potasio 4,41 mEq/l. pH 7,48, pO₂ 71 mmHg, pCO₂ 23 mmHg. Orina: hematuria y leucocituria. TAC craneal, EKG, radiografía de tórax, punción lumbar y ecocardiograma normales. Ante la sospecha de sepsis de origen urinario se pautó tratamiento con ceftriaxona y se suspendió la ticlopidina, a pesar de lo cual la paciente evolucionó desfavorablemente, presentando anuria, hipotensión y descenso de la cifra de neutrófilos hasta cero falleciendo en 24 horas. No se autorizó necropsia. 

Caso 2: varón de 70 años con antecedentes de HTA y cardiopatía isquémica. Cuatro meses antes del ingreso consultó por AIT vertebrobasilar indicándose tratamiento con AAS 600 mg/día. Dos meses antes del ingreso presentó nuevo episodio de AIT sustituyéndose la AAS por ticlopidina. Un día antes del ingreso comenzó con fiebre, mal estado general, tos y expectoración amarillenta. En la exploración física no se objetivaron hallazgos patológicos. Hemograma: leucocitos 750/mm³ con 15% de neutrófilos (100 neutrófilos/mm³) y 70% linfocitos, Hgb 12,7 g/dl, plaquetas 296.000/mm³. Bioquímica con perfil hepático dentro de la normalidad. Estudio de coagulación, gases sanguíneos y sedimento de orina normales. Baciloscopias y cultivos de esputo negativos. En los hemocultivos creció Escherichia coli. Radiografía de tórax, EKG, ecocardiografía transtorácica y ecografia abdominal dentro de la normalidad.

Se suspendió la ticlopidina y se instauró tratamiento con imipenem y G-CSF (30 millones de unidades). El décimo día se suspendió el G-CSF presentando 4.440 leucocitos/mm³ con 2.200 neutrófilos/mm³. La evolución fue satisfactoria con recuperación clínica y hematológica completa. 

La incidencia de neutropenia severa (leucocitos inferiores a 1.200/mm³) en los estudios con ticlopidina para prevención de AVC ha sido de 0,8-0,9% (l 2). La aparición de neutropenia suele aparecer entre uno y tres meses después de iniciar el tratamiento y habitualmente revierte a 2-3 semanas de discontinuarla (2). Sin embargo se han descrito casos de neutropenia severa tanto a los 15 días del inicio de la ticlopidina (5) como después de 3 semanas de discontinuarla (6). En nuestro primer caso, a pesar de suspender la ticlopidina, y administrar antibioterapia, las cifras de neutrófilos descendieron hasta cero, con sepsis posterior y fallecimiento del paciente. En la literatura son escasos los casos comunicados de neutropenia severa por ticlopidina con resultado de muerte (7-l0), siendo este el tercero comunicado en nuestro pais (búsqueda realizada en BIOSIS, EMBASE y MEDLINE en los años 1989-1999 usando como palabras claves ticlopidine, adverses effects, neutropenia, fatal outcome y death). Hasta 1994, en una búsqueda realizada en una base de datos mundial de comunicación de efectos adversos (Roche Global Pharmacoepidemiology), se encontraron un total de 645 casos de efectos adversos hematológicos asociados a la ticlopidina (incluye anemia aplásica, trombopenia, agranulocitosis y pancitopenia), de los cuales el 16% fueron mortales sin especificar cuantos correspondian a cada entidad hematológica (5). 

Concluimos que solo se debe usar ticlopidina en pacientes con una indicación establecida, sin olvidar los potenciales efectos adversos. Entre estos la diarrea y el rash son los más frecuentes y leves mientras que los trastornos hematológicos son más raros pero cabe la posibilidad de aparición de agranulocitosis severa y resultado de muerte. Se recomienda suprimir la ticlopidina cuando la cifra de neutrófilos esté por debajo de 1.200/mm³ o 80.000/mm³ plaquetas. Finalmente hay que recalcar la importancia de los controles hematológicos que se deben realizar cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento.

F. J. de la Torre Lima, J. L. Prada Parda, Mª R. López López, A. del Arco Jiménez 

Unidad de Medicina Interna. Hospital Costa del Sol. Marbella. Málaga

1. Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989; 1: 1215-20. 

2. Hass WK, Easton JD, Adams HP, Pryse-Phillips W, Molony BA, Anderson S, et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirine Study Group. N Engl J Med 1989; 321: 501-7. 

3. Janzon I, Bergqvist D, Boberg J, Boberg M, Eriksson I, Lindgarde F, et al. Prevention of myocardial infarction and stroke in patients with intermittent claudication; effects of ticlopidine. Results from STIMS, the Swedish Ticlopidine Multicentre Study. J Intern Med 1990; 227: 301-8. 

4. Balsano F, Rizzon P, Violi F, Scrutinio D, Cimminiello C, Aguglia F, et al. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. The Studio della Ticlopidina nell'Angina Instabile Group. Circulation 1990; 82: 17-26. 

5. Shear NH, Appel C, Barnett HJM, Eliasziw M, Meldrum HE. Prevention of ischemic stroke. [Letter] N Engl J Med 1995; 333: 460. 

6. Farver DK, Hansen LA. Delayed neutropenia with ticlopidine. Ann Pharmacother 1994; 28: 1344-6. 

7. Carlson JA, Maesner JE. Fatal neutropenia and thrombocytopenia associated with ticlopidine. Ann Pharmacother 1994; 28: 1236-8. 

8. Gur H, Wartenfeld R, Tanne D, Solomon F, Sidi Y. Ticlopidine-induced severe neutropenia. Postgrad Med J 1998; 74: 126-7. 

9. Martín-Núñez G, Fernández-Soria RR, Sánchez-Gil F, Benítez-Cano E. Aplastic aneçmia and ticlopidine. Br J Haematol 1993; 85: 633. 

10. Rodríguez JN, Fernández-Jurado A, Diéguez JC, Amián A, Prados D. Ticlopidine and severe aplastic anemia. Am J Hematol 1994; 47: 332.