Cartas al Director

Genética de las sobrecargas y el síndrome congénito de hiperferritinemia y cataratas

Sr. Director:

Recientemente he leído con interés una revisión sobre las sobrecargas férricas en la revista que Ud. dirige (1). Se trata de una correcta y completa revisión analítica, incluida la descripción molecular de los diferentes genes conocidos implicados en el metabolismo del hierro, incluido el de la L-ferritina. Los autores incluyen escuetamente diferentes cuadros de hemocromatosis y otras sobrecargas férricas. Entre estos cuadros han incluido curiosamente el "síndrome de hiperferritinemia con catarata congénita autosómica dominante o también denominado como “síndrome congénito de hiperferritinemia y cataratas” (2). 

Sin entrar a discutir si dicha entidad se trata o no de una enfermedad, de lo que no hay duda es de que no se trata de precisamente de un cuadro de sobrecarga férrica, tal como lo han incluido los autores en el desarrollo del texto (1), no así en la Tabla. El síndrome de “cataratas e hiperferritinemia congénitas” (SCHC) fue descrito inicialmente por Girelli y cols. en 1995 (2). Como bien describen Zúñiga y Orera (1), esta nueva entidad de clara causa congénita, con la identificación de múltiples alteraciones moleculares (3), se asocia con unos valores séricos elevados de ferritina, pero sin signos ni evidencias de sobrecarga férrica y presencia de cataratas nucleares concéntricas bilaterales de herencia dominante. 

Las alteraciones han sido identificadas en la región 5' del gen de la subunidad L de la ferritina, localizado éste en el brazo largo del cromosoma 19, la cual tiene una longitud de escasos 255 pares de bases. La consecuencia de estas alteraciones es una síntesis no controlada de la L-ferritina, la cual no responde a la retrolimentación negativa del “elemento de respuesta al hierro” al encontrar éste cambios estructurales o configuracionales en el bucle del extremo 5'. Así se produce un cúmulo progresivo de subunidades L de ferritina a modo de tetrámeros, que se refleja únicamente con un dudoso depósito hialino en el hígado sin daño acompañante -sólo descrito en un paciente-, y en el cristalino dónde se produce su opalescencia o aparición de cataratas nucleares concéntricas bilaterales. Aunque las alteraciones genéticas son vecinas y similares su mayor proximidad al bucle justificaría la gravedad clínica de los diferentes polimorfismos fenotípicos, tanto en los diferentes valores de ferritina, como en lo que a la agresividad de las cataratas se refiere, variando desde una exéresis en la infancia hasta un diagnóstico casual en la 3a y 4a década de la vida (4). 

En el corto período transcurrido desde la primera publicación se han podido identificar más de una decena de alteraciones genéticas diferentes en el gen de la subunidad L de la ferritina (3), a nivel del “elemento respondedor al hierro”, encontradas en múltiples familias no relacionadas en Francia, Italia, Alemania, Reino Unido, e incluso en Espana (3-7). Además de estas tres familias españolas descritas, conocemos la existencia de varias familias afectas más, por lo que puede ser que el SCHC no sea tan esporádico como se pensaba, y como lo demuestra la descripción de las múltiples diferentes alteraciones moleculares (tanto mutaciones y como deleciones) (3). Además se han descrito otros cuadros de hiperferritinemia sin sobrecarga con alteraciones en gen de la ferritina H y de los otros genes de su regulación (Dr. M. Cazzola, comunicación personal). 

La hiperferritinemia es un dato analítico frecuente en la clínica diaria, y nos obliga a la realización de un diagnóstico diferencial frente una serie de circunstancias o situaciones clínicas tales como la hemocromatosis, porfirias, hepatopatías, tanto agudas como crónicas, procesos inflamatorios o infecciosos crónicos, neoplásicos, eritropoyesis ineficaces o sobrecarga transfusional entre las causas más frecuentes. Entre éstos hay que destacar: la hemocromatosis, la siderosis alcohólica y el SCHC, ya que las primeras tienen una elevada prevalencia en la población occidental, y que una correcta orientación diagnóstica apoyada en una serie de sencillas pruebas analíticas, de alta reproducibilidad y bajo coste económico (valores de transferrina y de saturación de transferrina), nos muestra las diferencias entre dichas entidades, todas con hiperferritinemia, pero con valores distinguibles de la saturación de la transferrina, de la sideremia y del hierro hepático (4,9). 

Creemos que se debe incluir al SCHC en los protocolos diagnósticos de cataratas congénitas o de pronta aparición (menores de 50 años), y entre las causas a descartar ante una hiperferritinemia, promoviendo la máxima difusión para evitar estudios innecesarios y diagnósticos incompletos (10), ya que ante un diagnóstico erróneo de hemocromatosis podremos someter a nuestros pacientes a incontables controles así como a innecesarios y caros análisis genéticos, biopsias hepáticas, mielogramas o incluso sangrías con el postrero y rápido desarrollo de una anemia ferropénica (4,9).

J. A. García-Erce, C. Salvador Osuna

Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza

 

1. Zúñiga Cabre A, Orera Clemente MA. Genética de las sobrecargas férricas. An Med Interna (Madrid) 2002; 19: 195-201. 

2. Girelli D, Olivieri O, De Francheschi L, Corrocher R, Bergamaschi G, Cazzola M: Linkage between hereditary hyperferritinemia not related to iron overload and autosomal dominant congenital cataract. Br Haematol 1995; 90: 931. 

3. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM: a catalog of human genes and genetic disorders develop by the National Center of Biotechnology Information): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/onim/. 

4. García-Erce A, Cortés T, Salvador-Osuna C, Pérez-Lungmus G. Síndrome de cataratas e hiperferritinemia congénitas. Med Clin (Barc) 1999; 112: 398. 

5. Cervera Bravo A, Sebastián Planas M, Arabe Arabe A, Díez Sáenz A, Avilés Egea M, Balas Pérez A. Hiperferritinemia aislada en un lactante sano: síndrome hereditario de hiperferritinemia y cataratas. An Esp Pediatr 2000; 52: 267-70. 

6. Balas A, Avilés M, García-Sánchez F, Vicario L, Cervera A. Description of a new mutation in the L-ferritin iron-responsive element associated with hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome in a Spanish family. Blood 1999; 93: 4020-1. 

7. Perez de Nanclares G, Castano L, Martul P, Rica I, Vela A, Sanjurjo P, AldamizEchevarria K, Martinez R, Sarrionandia M. Molecular analysis of hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome in a large Basque family. Pediatr Endocrinol Metab 2001;14 (3): 295-300. 

8. García Erce A, Cortés T, Cremonesi L, Cazola M, Pérez-Lungmus G, Grasa M, et al. Hiperferritinemia familiar y cataratas congénitas: dos nuevas familias aragonesas. XLIV Reunión Nacional de la AEHH XVIII Congreso Nacional de la SETH, Tarragona, en Octubre 2002. 

9. García Erce A. Síndrome congénito de hiperferritinemia y cataratas. An Esp Pediatr 2002 (prensa).

10. Remacha AF. El metabolismo del hierro (Fe): Nuevos aspectos metabólicos y fisiopatológicos. En: García-Conde (ed) Hematología, Citocinas, Inmunoterapia y Terapia Celular. Edit. Arán Ediciones. Madrid 2001. p. 189-204.