Cartas al Director

Colestasis intrahepática por amoxicilina-clavulánico

Sr. Director:

La amoxicilina no se considera generalmente un fármaco hepatotóxico cuando se utiliza de forma aislada (1). Sin embargo la asociación de amoxicilina y ácido clavulánico como causante de daño hepático fue descrita por primera vez en 1988, en forma de colestasis (1), habiéndose descrito posteriormente otros casos en la bibliografía. La mayoría de los casos descritos se refieren a episodios de colestasis y menos frecuentemente de colestasis-citolisis. Las alteraciones hepáticas que se pueden predecir incluyen: alteraciones en las pruebas de función hepática, hepatitis, ictericia, cólico biliar y coma hepático. Comunicamos un caso de colestasis intrahepática producida por amoxicilina-clavulánico que evolucionó favorablemente tras la retirada del fármaco.

Varón de 63 años que fue ingresado por ictericia de 6 días de evolución. Como antecedentes personales refería un síndrome prostático en tratamiento con doxazosina desde hacía más de un año, artrosis y dispepsia de larga evolución. No tenía alergias medicamentosas conocidas ni hábitos tóxicos. En la anamnesis refería que unos 15 días antes del ingreso había presentado un cuadro de infección de vías respiratorias altas que su médico de atención primaria trató con amoxicilina-clavulánico a dosis de 500 mg cada 8 horas durante 8 días y metilprednisolona intramuscular (4 inyecciones). Una semana después de finalizar el tratamiento antibiótico comenzó a presentar malestar general, astenia, anorexia y molestias abdominales, junto con prurito generalizado, ictericia progresiva, coluria y acolia.

En el momento del ingreso, la exploración física mostraba ictericia mucocutánea franca y lesiones de rascado fundamentalmente en la espalda. El abdomen era ligeramente doloroso a la palpación en epigastrio y el resto de la exploración era normal.

Los estudios de laboratorio mostraron como dato destacable, alteraciones en las pruebas de función hepática (Tabla I). Las serologías para virus de las hepatitis A, B y C, VIH y citomegalovirus (IgM) fueron negativas, encontrándose serología positiva para herpes virus y citomegalovirus (IgG), que indicaban infección pasada. El estudio de autoinmunidad (ANA, anti-DNA, anti-Mús. Liso, anti-LKM, anti-cardiolipina, anti-fosfatidilserina, anti-B2 glicoproteína), marcadores tumorales (AFP, PSA, CA 19.9), hormonas tiroideas, cobre y ceruloplasmina fueron normales. Metabolismo lipídico con colesterol total de 186 mg/dl, HDL 9 mg/dl, LDL 113 mg/dl y triglicéridos 322 mg/dl. El estudio genético de hemocromatosis fue negativo.

Las pruebas complementarias (radiografía de tórax y abdomen, ecografía abdominal, TC toracoabdominal y gastroscopia) resultaron normales. La biopsia hepática mostró estasis biliar central intensa y, en menor grado, periportal. Infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario moderado en espacios porta, con la membrana limitante íntegra y zonas de esteatosis focal. Diagnóstico anatomopatológico: colestasis y esteatosis mínima focal.

La evolución del paciente fue favorable, presentando mejoría clínica y analítica inicialmente, con normalización de las pruebas de función hepática a los 4 meses de la retirada del fármaco.

Aportamos un nuevo caso de hepatotoxicidad por amoxicilina-clavulánico, tras haber descartado razonablemente otras causas de enfermedad hepática mediante serologías de virus, estudio inmunológico y metabólico, marcadores tumorales, perfil tiroideo y pruebas de imagen que pudiesen explicar el cuadro clínico de nuestro paciente.

El mecanismo del daño hepático producido por la asociación amoxicilina-clavulánico es incierto. La hipótesis más aceptada propone la existencia de una reacción idiosincrásica mediada por un mecanismo de hipersensibilidad (2).

Un estudio reciente refleja la asociación entre el haplotipo HLA DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 y el daño hepático asociado al tratamiento con amoxicilina-clavulánico (3); sin embargo son necesarios más estudios genéticos para dilucidar el mecanismo de esta enfermedad, la cual es, al menos en parte, mediada por mecanismo inmunológico.

La biopsia hepática suele poner de manifiesto la existencia de colestasis centrolobulillar y grados variables de infiltrado inflamatorio portal y lobulillar, pero no existen lesiones patognomónicas (7).

La combinación de amoxicilina-clavulánico se asocia con mayor incidencia de daño hepático que el uso de amoxicilina sola (1), lo que pone de manifiesto el papel del ácido clavulánico como primer agente causal. En los pacientes que han presentado toxicidad hepática por amoxicilina-clavulánico la reintroducción del mismo desencadena un cuadro clínico similar, mientras que la reexposición a amoxicilina sola no se acompaña de estos efectos secundarios (2,5). El tiempo medio transcurrido desde el cese del tratamiento con amoxicilina-clavulánico hasta el comienzo de los síntomas oscila entre 13 días y 6 semanas (6); en nuestro caso el tiempo fue de 7 días. La recuperación completa de las alteraciones analíticas puede variar de 1 a 4 meses (6), aunque es importante señalar que en una minoría de los pacientes la recuperación puede ser más tardía, lo que no debe hacernos descartar esta etiología (2). Aunque la mayoría de los casos de toxicidad hepática por amoxicilina-clavulánico tienen un curso benigno, algunos estudios recomiendan una determinación de pruebas de función hepática a las dos semanas del inicio del tratamiento y otra a las 4-5 semanas de concluir el mismo (7) para reconocer, de forma precoz, los posibles efectos adversos hepáticos que puedan producirse y evitar administraciones futuras.

Se han asociado varios factores que aumentan el riesgo de toxicidad hepática por amoxicilina-clavulánico: sexo masculino, edad (a partir de la segunda década de la vida) y tratamiento prolongado (1,2), esto último en relación con el cúmulo de metabolitos tóxicos (8); nuestro paciente presentaba dos de estas características: sexo y edad.

Aunque la toxicidad hepática por amoxicilina-clavulánico es un efecto secundario poco frecuente de este fármaco, se da la circunstancia de que en la actualidad es uno de los antibióticos más frecuentemente prescritos, por lo que este uso generalizado y a veces indiscriminado, puede incrementar el número de casos de toxicidad.

A. Iglesias Gómez¹, S. M. Inés Revuelta¹, A. M. Fuentes Coronel, A. Álvarez Delgado, A. Rodríguez Pérez

Servicios de Digestivo y ¹Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario. Salamanca

 

1. García Rodríguez L, Stricker B, Zimmerman H. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Inter Med 1996; 156: 1327-1332.

2. Tirado Miranda R, Alamillo Sanz A, Polo Romero FJ, Gómez Garrido J, Atiénzar M. Hepatitis tóxica secundaria a amoxicilina-clavulánico. Rev Esp Enferm Dig 2001; 93: 186-191.

3. O'Donohue J, Oien KA, Donaldson P, Underhill J, Clare M, MacSween RNM, et al. Co-amoxiclav jaundice: clinical and histological features and HLA class II association. Gut 2000; 47: 717-720.

4. Galindo C, Buenestado J, Reñe M, Piñol MC. Pancreatitis aguda asociada a hepatotoxicidad por amoxicilina-clavulánico. Rev Esp Enferm Dig 1995; 87: 597-600.

5. Stricker BH, Van den Broek JW, Keuning J, Eberhardt W, Houben HG, Johnson M, et al. Cholestatic hepatitis due to antibacterial combination of amoxicillin and clavulanic acid (augmentin). Dig Dis Sci 1990; 35: 1045-6.

6. Mari JY, Guy C, Beyens MN, Ollagnier M. Delayed drug-induced hepatic injury. Evoking the role of amoxicillin-clavulinic acid combination. Therapie 2000; 55: 699-704.

7. Gresser U. Amoxicillin-clavulanic acid therapy may be associated with severe side effects - review of the literature. Eur J Med Res 2001; 6: 139-49.

8. Ersoz G, Karasu Z, Yildiz C, Akarca US, Yuce G, Batur Y. Severe toxic hepatitis associated with amoxicillin and clavulanic acid. J Clin Pharm Ther 2001; 26, 225-229.