Síndrome del ácido transretinoico y necrosis cortical renal

All-trans retinoic acid sindrome and renal cortical necrosis

 

 

A. Sastre López, E. Gago Gonzalez, M. Baños Gallardo, E. Gómez-Huertas, F. Ortega Suárez

Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Se describe el caso de una paciente con leucemia aguda promielocítica (LAP) que desarrolló síndrome del ácido transretinoico (SAR). El SAR se presenta en enfermos con LAP tratados con ácido transretinoico (ATRA). Tiene incidencia de 5 a 27% con mortalidad de hasta 29%. Clínicamente se manifiesta con fiebre, hipotensión, insuficiencia respiratoria, renal y hepática, infiltrados pulmonares, derrame pleural y pericárdico, y edema generalizado. Es secundario al efecto del ATRA sobre la diferenciación de los promielocitos, lo que desencadena respuesta inflamatoria sistémica, daño endotelial con síndrome de fuga capilar y obstrucción de la microcirculación e infiltración tisular. El tratamiento consiste en la suspensión del ATRA, esteroides y medidas de soporte.

Palabras clave: Ácido trans retinoico. Síndrome del ácido transretinoico. Síndrome del ácido retinoico. Leucemia aguda promielocítica. Respuesta inflamatoria sistémica.

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ABSTRACT

We described a patient with acute promyelocytic leucemia (APL) who developed all-trans retinoic acid syndrome (ATRAS). ATRAS presents in patients with APL treated with all-trans retinoic acid (ATRA). It has an incidence from 5-27% with mortality of 29%. ATRAS clinical manifestations are fever, hypotension, respiratory, renal and hepatic insufficiency, lung infiltrates, pleural and pericardic efussion, and generalized edema. It is secondary to ATRA effect on promyelocyte differentiation, which causes systemic inflammatory response syndrome, endothelium damage with increase in capillary permeability, microcirculation obstruction, and tissue infiltration. Treatment is based on ATRA suspension, steroids and support measures.

Key words: All-trans retinoic acid. All-trans retinoic acid syndrome. Retinoic acid syndrome. Acute promyelocytic leukaemia. Systemic inflammatory response syndrome.

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Introducción

La leucemia aguda promielocítica (LAP) corresponde al subtipo M3 de las leucemias mieloides agudas de acuerdo a la clasificación francesa-americano-británica (FAB) y representa 10% de éstas. Se caracteriza por presentarse en gente joven, ser leucopénica y cursar con elevada incidencia de coagulación intravascular diseminada. Morfológicamente se observan promielocitos hipergranulares con múltiples cuerpos de Auer (1-5). El evento molecular que desencadena la LAP es la fusión del gen del receptor del ácido retinóico que se encuentra en el cromosoma 17q21, a uno de los cuatro genes del cromosoma de la leucemia promielocítica. La fusión mas frecuente y que corresponde 99,9% de los casos de LAP es la translocación recíproca t (15;17) (6-8). Esto induce leucemogénesis y hace a la LAP única en sus características genotípicas, inmunofenotípicas, moleculares y de respuesta al tratamiento (9). El ácido transretinoico (ATRA) es un potente inductor de diferenciación y crecimiento celular así como promotor de apoptosis a través de diferentes mecanismos moleculares los cuales activan la expresión y transcripción de genes involucrados en la maduración celular y apoptosis, lo que hace que el uso terapéutico del ATRA a dosis elevadas combinado con quimioterapia sea uno de los mayores avances en el manejo de la LAP, la que es el subtipo de leucemia mieloide aguda con tasa más alta de curación (10-15). El uso de ATRA en los esquemas de manejo de LAP es generalmente bien tolerado, pero algunos enfermos desarrollan el síndrome del ácido transretinoico (SAR) que fue descrito por primera vez en 1992 por Frankel (16).

 

Caso aportado

Paciente mujer de 29 años de edad sin antecedentes de interés que acude a Urgencias por hematomas cutáneos y hemorragias gingivales. La exploración muestra múltiples hematomas cutáneos. Se realiza hemograma en el que se observan 31% promielocitos. Ingresa en el Servicio de Hematología donde se diagnostica le LPM, confirmándose la traslocación t (15,17). Se inicia tratamiento según protocolo habitual que incluye ATRA. En el tercer día de tratamiento presentó IRA con anuria. Se realizó ecografía abdominal que mostró riñones de tamaño normal con cortical muy hipercogénica sin dilatación de la vía urinaria. En el Doppler las arterias muestran alta resistencia y escaso flujo cortical. Las venas están permeables. También se objetiva importante ascitis y derrame pleural bilateral. Se suspende el tratamiento con ATRA y se comienza ha realizar hemodiálisis.

Durante esta fase la paciente presenta hemorragia coroidea bilateral que la produce ceguera.

En el día 17 del tratamiento sufrió parada respiratoria que precisó de ingreso en UVI para ventilación mecánica y hemofiltración continua. Siendo alta 14 días después interpretándose el cuadro como de edema agudo de pulmón. En el día 30 del tratamiento reunía criterios de remisión completa, pero continuaba precisando de sesiones de hemodiálisis por diuresis escasa y creatinina elevada, por lo que se decide realizar biopsia renal. En ésta se observa importante edema intersticial, necrosis tubular aguda e imágenes sugestivas de necrosis cortical.

Actualmente ha precisado 2 intervenciones oftalmológicas y ha recuperado parcialmente a visión del ojo derecho.

A los 14 meses del diagnóstico comienza con diálisis peritoneal automatizada y está asintomática. La LPM continúa en remisión completa y todavía recibe tratamiento con ATRA 15 días cada trimestre.

 

Discusión

El ácido transretinoico tiene efecto proapoptótico e inductor de diferenciación celular y forma parte fundamental del tratamiento de la LAP combinado con otros quimioterápicos. Induce remisiones completas en 92% de los casos. El SAR es una complicación grave y potencialmente fatal del uso del ATRA en la LAP, su incidencia es de 5 a 27%, con mortalidad de 5 a 29%. Fue descrito por Frankel y posteriormente corroborado por varios autores (16-25).

Las manifestaciones del SAR son secundarias a tres mecanismos fisiopatogénicos básicos: a) respuesta inflamatoria sistémica; b) daño endotelial con síndrome de fuga capilar y obstrucción de la microcirculación; y c) infiltración tisular. Estos son desencadenados por el efecto del ATRA sobre la diferenciación de promielocitos durante la cual hay síntesis y liberación de interleucinas (IL), proteasas de serina y expresión de moléculas de adhesión endotelial. Los promielocitos expuestos al ATRA forman agregados en la microcirculación con obstrucción de ésta por su interacción con las moléculas de adhesión LFA1-ICAM2 (26-30).El SAR se presenta de 2 a 47 días después de iniciado el tratamiento con ATRA (media de 11 días) y habitualmente se presenta en la fase de diferenciación e incremento de leucocitos y no necesariamente está relacionado a leucocitosis.

El SAR se manifiesta clínicamente con: fiebre, fuga capilar con edema generalizado, insuficiencia respiratoria, infiltrados pulmonares, derrame pleural y pericárdico, vasodilatación, hipotensión, insuficiencia renal aguda e insuficiencia hepática. Histopatológicamente se caracteriza por la infiltración de promielocitos en diversos órganos como hígado, pulmón, riñón, etc., (31,32). El diagnóstico diferencial deberá ser con sepsis debido a que la mayoría de éstos pacientes se encuentran inmunodeprimidos por el efecto de la enfermedad y de la quimioterapia, y a que las manifestaciones clínicas pueden coincidir, para lo cual deberá de descartarse proceso infeccioso y se hará determinación de procalcitonina (32).

El tratamiento para el SAR es a base de suspensión del ATRA, medidas de apoyo, esteroides y leucoféresis. El SAR se manifiesta con respuesta inflamatoria sistémica de diferentes grados de intensidad y disfunción orgánica, por lo que las medidas de apoyo dependerán de los fallos que se presenten.

Insuficiencia renal aguda: en sus fases iniciales es de tipo prerrenal y responde al mejorar el volumen intravascular y la presión de perfusión renal. En su forma grave el SAR cursa con necrosis tubular aguda, en estos casos se requiere de hemodiálisis y en casos más graves y más raros, como el que nosotros presentamos y debido a la fisiopatología del SAR puede cursar con necrosis cortical irreversible.

En conclusión, el SAR es una complicación grave del tratamiento de la LAP con ATRA, es secundario a respuesta inflamatoria sistémica, lesión endotelial e infiltración tisular por promielocitos que se manifiesta con diversas fallos orgánicas, entre ellos el renal. Debe diferenciarse de sepsis grave y del shock séptico. El tratamiento se basa en la suspensión del ATRA, esteroides y medidas de apoyo como la hemodiálisis.

 

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Dirección para correspondencia:
Aránzazu Sastre López.
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario Central de Asturias.
C/ Celestino Villamil, s/n.
Oviedo, Asturias.
e-mail: aranchasastre@hotmail.com

Trabajo aceptado: 25 de junio de 2007