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INTRODUCCIÓN
El ameloblastoma (AM) figura como el tumor odontogénico benigno más frecuente (1); se caracteriza por ser epitelial en origen y exhibir un comportamiento local agresivo con potencial de metastizar, además de alta tasa de recurrencia, a pesar de su naturaleza benigna (1,2). Su clínica, con frecuencia, se traduce en crecimiento expansivo con deformidad facial (1). En los últimos 6 años, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha emitido dos ediciones respecto a la forma de clasificar clínico-patológicamente esta entidad y determinar las variantes histológicas del tumor (3,4).
Un metaanálisis relativo a la epidemiología global de AM, evidenció una tasa de incidencia de 0.92 casos cada millón de personas año, con mayor número de casos reportados en tercera década de vida; sin embargo, la distribución de esta patología por grupos etarios muestra importante variabilidad geográfica no explicada en las diferencias étnicas, si no, a una nutrición deficiente y pobre acceso a los sistemas de cuidado de salud (1). Respecto a la localización, este tumor demuestra amplia preferencia por sitios mandibulares (87,2%), por el contrario, menos del 10% de ameloblastomas afectan el maxilar y un porcentaje menor involucran sitios anatómicos adyacentes y tejidos blandos o localización extraósea. Sobre la presentación clínico-patológica, alta evidencia ubica a la variante convencional como la más diagnosticada, seguida de la variante uniquística; siendo los tipos folicular y plexiforme los más reportados, aunque con tenues diferencias en regiones como África, donde, la variante histológica mixta seguida de la folicular, figuran como los perfiles histológicos más documentados en dicho continente (1). En América Latina, el AM ha mostrado prevalecer en el sexo femenino, aunque sin diferencias significativas con el género masculino, y mayor incidencia en tercera década. Según presentación clínico-patológica, la variante convencional con perfil histológico folicular, seguida de perfiles plexiforme y acantomatoso figuran como las más reportadas en esta región geográfica (1).
En función de la evidencia disponible referente a la biología molecular del tumor, y considerando el alto impacto que ha demostrado tener la mutación puntual BRAFV600E (sustitución de una valina por ácido glutámico en el codón 600 del polipéptido) en esta patología, actuando como un gen "driver" (conductor) (5-7), el tumor puede ser clasificado en: AM-BRAF wild type (salvaje), AM-BRAF mutante, y AM-BRAF mutante con mutaciones adicionales. El protooncogén BRAF, considerado uno de los protooncogenes humanos más importantes, codifica una serina-treonina quinasa (BRAF), la cual actúa como un importante transductor de señales en la vía proteína-quinasa activada por mitógenos (MAPK), regulando eventos biológicos como la proliferación, diferenciación y apoptosis (8). Un reciente metaanálisis demostró que la frecuencia mutacional de BRAFV600E, en ameloblastomas, alcanza el 70.49%, con significativa asociación de esta variante a la localización mandibular, y con edades por debajo de los 54 años; contrariamente, factores como el género, tipo histológico del tumor y la recurrencia no han mostrado correlacionar con este estatus molecular(9). Sobre este último aspecto, son algunas las investigaciones que apoyan la falta de asociación significativa entre la expresión positiva de BRAFV600E y la probabilidad de recurrencia en ameloblastoma (10,11). Sin embargo, Fregnani y colaboradores (12) evidenciaron por métodos de inmunohistoquímica y microarray de tejidos, la correlación entre la expresión de BRAFV600E con la sobre-expresión de citoqueratinas 8 y 16, proteína relacionada a hormona paratiroidea y p53, sugiriendo de esta forma un comportamiento más agresivo para ameloblastomas con estatus BRAF mutante. Ante este antecedente, la evidencia respecto al impacto de la mutación BRAFV600E en el pronóstico de este tumor, es contradictoria; adicionalmente, al momento, no se cuenta con guías clínicas que compilen los datos de mayor significancia, en función de la evidencia disponible, y que dirijan el proceder clínico ante el diagnóstico de un AM con un determinado perfil molecular. En efecto, para el caso de ameloblastomas portadores de esta variante genética con alto impacto epidemiológico, no existe un consenso sobre la indicación de neoadyuvancia con un inhibidor de BRAF exclusivo, o con la combinación de este más otra molécula que actúe sobre otro componente/blanco de la vía MAPK, como el caso de MEK (13). Este cuestionamiento surge en virtud de la eficacia que ha demostrado la quimioterapia molecular dirigida, basada en monodroga o en combinación, hacia uno o varios blancos moleculares de una misma vía de señalización, en el tratamiento del melanoma metastásico, pero que no ha funcionado de la misma forma en otros modelos de malignidad como en cáncer colorrectal metastásico (14,15).
En consecuencia, la presente investigación se propone revisar sistemáticamente la literatura disponible acerca de ameloblastomas BRAF mutantes para determinar nivel de evidencia disponible en términos del diagnóstico, pronóstico, y tratamiento de esta neoplasia benigna, profundizando en el posible beneficio de la quimioterapia molecular dirigida al tratamiento de ameloblastomas portadores de la alteración genética activante V600E en el protooncogén BRAF, sin participación de otros oncogenes o mutaciones adicionales.
MATERIAL Y MéTODOS
En base a la guía PRISMA (16), se realizó una búsqueda bibliográfica sistematizada en cuatro bases de datos científicas digitales: Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Cochrane library y Scielo sobre el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de ameloblastomas con la mutación activante BRAFV600E; enfatizando en la utilidad de la quimioterapia molecular dirigida en neoadyuvancia para el manejo de este tumor, con la siguiente pregunta PICO: ¿El uso de inhibidores selectivos de la mutante BRAFV600E en neoadyuvancia, representan una opción superior a la quimioterapia molecular combinada para la sobrevida de pacientes con AM bajo estatus genético BRAFV600E mutante, independientemente del estadio tumoral?; quedando la misma desglosada de la siguiente manera:
P: pacientes con diagnóstico de ameloblastoma BRAFV600E mutante bajo entorno clínico variable (primitivo, recurrente, metastásico).
I: monoterapia neoadyuvante con inhibidores selectivos de BRAF (vermurafenib/dabrafenib)
C: tratamiento con quimioterapia molecular combinada (inhibidor selectivo de BRAF más inhibidor de MEK).
O: beneficio en la sobrevida global y sobrevida libre de recurrencia.
Para la búsqueda bibliográfica se emplearon palabras claves elegidas en función de términos MeSH (17): ameloblastoma OR odontogenic tumours AND braf-v600e AND vemurafenib OR dabrafenib AND trametinib AND diagnosis AND prognosis AND management. Se seleccionaron estudios de investigación clínica publicados en los últimos 10 años, tanto en español como en idioma inglés; clasificándolos por nivel de evidencia y grado de recomendación bajo los lineamientos de la guía SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) (18). Con el propósito de responder a la pregunta PICO, se emplearon reportes de casos o series de casos únicamente, debido a la falta de ensayos clínicos referentes a la pregunta en cuestión. En la selección de artículos, se manejaron los siguientes criterios de exclusión: a) estudios en animales e in vitro, b) estudios clínicos con más de 10 años de publicados, c) cartas al editor, d) revisiones de literatura, e) consenso de expertos, f) estudios repetidos, g) estudios no disponibles en texto completo (fig.1).
Selección de estudios
El proceso de selección fue realizado de forma independiente y en duplicado. Dos revisores (AP y RL) evaluaron los títulos y resúmenes de cada estudio recuperado a partir de las bases de datos previamente citadas. Solo un revisor (AP) ejecutó la lectura en texto completo de cada artículo seleccionado en función de los criterios de inclusión. Solo ante datos no comprendidos, participaba el segundo revisor (RL).
Proceso de obtención de datos
Se desarrolló un formulario de extracción de datos clínicos y para aquellos vinculados a la pregunta PICO, mediante programa Microsoft Excel 2010. En función de los criterios de inclusión, cada artículo seleccionado fue analizado en texto completo. Los estudios excluidos, después de la evaluación del texto completo, se registraron en la tabla de estudios eliminados, junto con los motivos de la exclusión.
Datos de interés
De cada artículo seleccionado se obtuvieron las siguientes variables: sexo edad, variante clínico-patológica de ameloblastoma (convencional, uniquístico, metastizante, periférico), tipo de tratamiento neoadyuvante recibido con su duración, estadio tumoral (primitivo, recurrente, metastásico), reducción radiográfica del tumor postratamiento en cm, resolución de los síntomas (total, parcial, nula), sobrevida global en meses, sobrevida libre de recurrencia en meses, y toxicidad.
RESULTADOS
Diagnóstico de ameloblastomas BRAFV600E mutantes
El diagnóstico presuntivo de la entidad clínica planteada debe fundamentarse en criterios demográficos, clínico-radiográficos y patológicos que, en función de la evidencia disponible, han mostrado asociación significativa con este tipo de tumor. En el primer grupo, la edad es un criterio clave; evidencia fuerte demuestra que la población adulta joven, menor de 54 años tiene tres veces más probabilidad de expresar un ameloblastoma con perfil molecular BRAFV600E mutante (9). Contrariamente, el sexo y la etnia no parecen jugar un rol esencial en la epidemiología de este tumor (6,9).
A nivel de criterios clínico-radiográficos, la localización mandibular del tumor es un criterio esencial, en efecto, alto nivel de evidencia demuestra que, un AM con la mutación activante BRAFV600E tiene cinco veces más probabilidad de mostrar presentación mandibular (9); sin embargo, es necesario considerar la alta variabilidad que ha demostrado dicha asociación (9). Menor nivel de evidencia propone a la región posterior de mandíbula como la zona de mayor afinidad para un AM con dicho perfil mutacional (7). Evidencia con grado C de recomendación sugiere que los ameloblastomas BRAF mutantes se presentan predominantemente como lesiones radiolúcidas multiloculares (12).
Con relación a los criterios patológicos que el clínico debe tomar en cuenta a la hora de proyectar un diagnóstico de AM con mutación en el protooncogén BRAF, evidencia con grado B de recomendación demuestra que, si bien, los ameloblastomas BRAF mutantes no siguen un determinado perfil histológico, un alto porcentaje de estos son sólidos o multiquísticos (9) y con tendencia a ser mayormente foliculares o desmoplásicos (7), aunque la asociación no es estadísticamente significativa.
El diagnóstico de certeza de un AM-BRAF mutante requiere demostración del perfil mutacional; un método válido para evaluar la expresión de proteína mutante es la inmunohistoquímica (IHC), que ha demostrado, en comparación con la secuenciación (prueba de oro), especificidad del 100%, siendo adecuada para descartar tumores odontogénicos negativos de la mutante. Sin embargo, la sensibilidad del clon de anticuerpo VE-1, utilizado en la técnica dirigida a targetear la mutación BRAFV600E, ha demostrado ser del 76.7% frente a la técnica de referencia (32). Por tanto, ante un resultado negativo de la IHQ, es necesario confirmar con la prueba de referencia.
Pronóstico de ameloblastomas BRAF mutantes
En base a evidencia secundaria con grado B de recomendación, los ameloblastomas positivos para la mutación BRAFV600E no demuestran asociación significativa con recurrencia (9). Esta tendencia se observa de manera consistente en la mayoría de estudios revisados (5,6,27,31), con la excepción de un estudio en el que se identificó una asociación positiva entre recurrencia y estatus mutacional BRAFV600E, con un odds ratio de 11,45 (9). Ante este antecedente y tras priorizar el nivel de evidencia, el pronóstico de un AM portante de la mutación puntual V600E puede considerarse favorable, sin embargo, pueden influir otros factores como, la ubicación del tumor (maxilar versus mandibular), su tamaño, grado de invasión y tipo de tratamiento recibido (enucleación versus resección) (29). En adición al perfil mutacional de un AM y su impacto en el pronóstico, los ameloblastomas SMO dependientes, que exhiben localización predominantemente maxilar, muestran en estudios observacionales analíticos una tendencia a recidivar más tempranamente, respecto de ameloblastomas MAPK dependientes (7).
Con relación a la influencia de criterios radiográficos y terapéuticos en el pronóstico de un ameloblastoma, evidencia con grado B de recomendación ha demostrado asociación significativa entre la recurrencia y variables como la perforación del hueso cortical, la reabsorción de las raíces y el patrón de tratamiento (31). Respecto a este último, evidencia adicional demuestra, por análisis univariado, una recurrencia más temprana en aquellos casos tratados mediante enucleación quirúrgica en lugar de resección quirúrgica (5).
Respecto a variables clínico-patológicas, evidencia fuerte asocia el ameloblastoma convencional (sólido/multiquístico) con mayor tasa de recurrencia y un pronóstico menos favorable, en comparación con el ameloblastoma uniquístico, independientemente del perfil mutacional (31).
Un estudio primario con nivel de evidencia 2++, demostró por análisis multivariado que, el estatus BRAF y el patrón de tratamiento recibido por el paciente ante un diagnóstico de ameloblastoma, son los únicos predictores independientes de sobrevida libre de recurrencia (5).
Tratamiento de ameloblastomas BRAF mutantes
Clásicamente, el abordaje de un AM ha estado condicionado por la localización (maxilares versus mandibulares) y el patrón de crecimiento (invasivos versus no invasivos) (33); manejándose dos opciones de tratamiento, quirúrgico y no quirúrgico, tanto para tumores primarios y recurrentes. Como abordajes quirúrgicos se manejan: 1) Resección en bloque con maxilectomía parcial y con margen quirúrgico de 1 cm desde el borde del tumor, y 2) Enucleación o curetaje, con preservación de la anatomía. Este último enfoque ha demostrado mayor tasa de recurrencia, especialmente en subtipos agresivos (15). Actualmente, los avances en la patogénesis molecular de este tumor han llevado a considerar el perfil molecular en la decisión terapéutica, con la introducción de terapias biológicas dirigidas a targets mutacionales. Los enfoques no quirúrgicos que se han usado en AM van desde radioterapia hasta quimioterapia dirigida y no dirigida. Sin embargo, la evidencia disponible para determinar la efectividad y efectos de estas terapias es limitada, requiriéndose de ensayos clínicos controlados randomizados y multicéntricos (25).
El uso terapéutico de la radioterapia en adyuvancia/neoadyuvancia, sola o en combinación con quimioterapia, es recomendado en casos de ameloblastomas irresecables, recurrentes o con márgenes quirúrgicos positivos y en pacientes con comorbilidades médicas, no aptos para la cirugía; sin embargo, la respuesta clínica ha sido variable (30,34).
En lo que respecta a terapias biológicas dirigidas, estudios in vitro han demostrado la sensibilidad de células de ameloblastoma que portan la mutación BRAFV600E a inhibidores selectivos como vemurafenib (5,26), sugiriendo de esta forma que la inhibición de BRAF mutante podría ser un beneficio en ameloblastomas con activación constitutiva de este protooncogén (28,35). Sin embargo, los resultados clínicos con inhibidor selectivo de BRAFV600E no han sido alentadores en otros modelos tumorales como cáncer colorectal metastásico, pues se ha comunicado escaso beneficio clínico con monodroga, por activación compensatoria de la vía MAPK (36).
Para responder la pregunta PICO del estudio, se recurrió a una revisión sistemática de reportes de casos; la búsqueda de evidencia en base a la guía PRISMA solo permitió obtener seis casos clínicos sobre ameloblastomas con estatus BRAF mutante, sin mutaciones secundarias o adicionales, tratados con neoadyuvancia basada en drogas anti-MAPK. De los seis casos reportados, cuatro correspondieron a pacientes de sexo femenino con edad promedio de 49,33 meses. De cuatro casos de ameloblastomas MAPK dependientes, tres se diagnosticaron en estadio recurrente y uno en estadio recurrente y metastásico, los cuales recibieron tratamiento neoadyuvante con monodroga anti BRAFV600E (vemurafenib o dabrafenib); dos casos diagnosticados en estadio metastásico (uno primario y otro recurrente) recibieron tratamiento combinado dirigido a inhibir la proteína MEK (trametinib) y la versión mutante de BRAF (dabrafenib).
El 100% de los tumores manejados exclusivamente con drogas anti BRAF, demostraron resolución sintomática parcial tras 12 meses de tratamiento con dabrafenib (entre 75 y 150 mg) indicado cada 12 horas; esquema que aportó una sobrevida global en promedio de 61 meses. En los casos tratados con dos drogas, el 50% obtuvo mejora sintomática parcial y el 50% presentó mejoría completa, con una sobrevida global en promedio de 48 meses, tras administraciones de 150 mg de dabrafenib cada 12 horas y 2 mg de trametinib cada 24 horas por un periodo de 20 a 30 semanas. Con el tratamiento de monodroga se registró un 61% de reducción del tamaño tumoral en promedio; los dos casos de ameloblastomas tratados con terapia neoadyuvante combinada no registraron información en cuanto a porcentaje de reducción del tamaño tumoral.
Respecto a la sobrevida libre de enfermedad, los pacientes que recibieron neoadyuvancia con monodroga, demostraron en promedio 11,75 meses de sobrevida libre de recurrencia, en contraste con los casos tratados con dos drogas, con solo 6,25 meses. La toxicidad fue solo comunicada en los pacientes tratados con monodroga, la cual fue reportada como artralgias, anorexia, náusea, fatiga, sarpullido y queratosis actínica.
DISCUSIÓN
El primer trabajo que estableció un cambio de paradigma en el diagnóstico, clasificación y tratamiento de un tumor raro como el AM, una neoplasia localmente destructiva, que exhibe diferenciación ameloblástica, comportamiento recurrente y necesidad de amplia escisión local usualmente desfigurante, fue el de Sweeney y colaboradores (7) publicado en Nature Genetic en el año 2014, el cual demostró por secuenciación de todo el transcriptoma que, más del 80% de estos tumores presentan mutaciones activantes en dos vías de señalización claves para el crecimiento, migración y diferenciación celular: las vías Hedgehog y MAPK. En dicha investigación, el 39% de los tumores presentaron mutaciones activantes en SMO y el 46% mostró mutaciones en BRAF; las mismas se caracterizaron por ser somáticas, de simple nucleótico y mutuamente excluyentes (7). De esta forma, el estudio de Sweeney et al. (7), definió dos tipos distintos de ameloblastomas, en función de su etiología genética; aquellos SMO dependientes de localización predominantemente maxilar, mientras que los BRAF dependientes, prioritariamente mandibulares.
Nuestra investigación se centra, particularmente, en los ameloblastomas portadores de la mutación activante V600E en el protooncogén BRAF, la cual, según un reciente metaanálisis caracteriza al 70.5% de estos tumores (9), convirtiéndose de esta forma en la alteración molecular de mayor impacto en esta neoplasia. La proteína BRAF es un componente de la vía MAPK, una cascada de quinasas evolutivamente conservada, la cual conecta señales extracelulares a la maquinaria molecular que controla procesos celulares claves para el crecimiento, diferenciación y sobrevida; desregulada en aproximadamente un tercio de todos los cánceres humanos (37,38).
En base a la revisión realizada, los aspectos clínico-patológicos y radiográficos que han mostrado, en análisis univariado, asociación significativa con ameloblastomas BRAF-mutantes, y que merecen ser tenidos en cuenta a la hora de proponer a esta entidad como un diagnóstico presuntivo, son: edad (antes de los 54 años) (5,9), localización predominantemente mandibular en zona posterior (7), aspecto radiográfico multiloculado (12), patrón morfológico folicular o desmoplásico (7), expresión de citoqueratinas (CK) de tipo Ck6 y CK8, p53 y péptido relacionado con hormona paratiroidea (PTHrP) (12). Sin embargo, evidencia asiática no observó asociación estadísticamente significativa entre ameloblastomas BRAF-mutantes y factores clínico-patológicos (39). Es probable que estos resultados contradictorios se sustenten en limitaciones metodológicas como un tamaño muestral con bajo poder estadístico.
En base a evidencia asiática de nivel 2+ aportada por Kyu-Young Oh y colaboradores (27), el diagnóstico definitivo de un AM positivo para la mutación BRAFV600E requiere del estudio patológico, en asociación con IHQ y/o estudio molecular por PCR secuenciación, dado la baja sensibilidad que demostró el estudio de expresión proteica. Contrariamente, evidencia adicional, derivada del mismo continente, concluyó que la IHQ con anticuerpo VE1, presenta, en comparación con la PCR secuenciación, una sensibilidad del 100% y una especificidad del 20% (39). Estas diferencias en el rendimiento de la IHQ para BRAFV600E, pueden deberse al sesgo de clasificación detectado en el estudio de Seki Soda M et al. (39), ya que este no empleó doble evaluación cegada independiente para evaluar las láminas teñidas, como si lo hizo el estudio de Kyu-Young Oh (27).
Sobre el pronóstico de ameloblastomas con estatus BRAFV600E mutante, evidencia fuerte demostró asociación no significativa entre ameloblastomas con tal perfil mutacional y la recurrencia (9). Estos datos concuerdan con las observaciones de Brown y colaboradores (5), quienes demostraron por análisis univariado asociación estadisticamente significativa entre AM-BRAF mutante y mayor sobrevida libre de recurrencia, hecho que fue confirmado por análisis multivariado de Cox, que ubicó al estatus BRAF como un marcador pronóstico independiente de sobrevida libre de enfermedad. De la misma forma, el estudio de Sweeney et al. (7), evidenció que los ameloblastomas portadores de mutaciones en SMO y de localización predominantemente maxilar se asocian, más frecuentemente, con recurrencia temprana respecto de ameloblastomas BRAF mutantes. Sin embargo, la evidencia aportada por todos estos estudios no es coincidente con lo reportado por Marin et al. (33), quienes demostraron por revisión sistemática que, la mutación BRAFV600E se relaciona con un comportamiento clínico agresivo, coincidiendo de esta manera con las observaciones de Fregnani y su grupo (12), quienes obtuvieron por análisis univariado una asociación estadísticamente significativa entre el estatus BRAF positivo y menor sobrevida libre de enfermedad. Estas diferencias entre un estudio primario y otro pueden ser resultado de discrepancias metodológicas, como emplear inmunoexpresión de BRAFV600E en especímenes de archivo, o estudio molecular para detectar la mutación genética; si bien, ambos métodos han mostrado concordancia del 100%, el análisis de expresión de proteína mutante ha evidenciado baja sensibilidad (32), con lo cual, casos negativos para expresión de BRAFV600E en cortes histológicos, deben ser confirmados por estudio molecular. Otra causa que puede afectar la consistencia de los resultados entre un estudio y otro, podría relacionarse, con diferencias en el tamaño muestral.
La pregunta que motivó esta investigación se fundamenta en la respuesta diferencial que han demostrado otros neoplasmas positivos para la mutación BRAFV600E, como el caso de melanoma y cáncer colorectal metastásico (40). En el primer caso se ha comunicado buena respuesta al tratamiento con inhibidores selectivos como vemurafenib, solo o en combinación con inhibidores de efectores rio debajo de BRAF como MEK; en el segundo modelo tumoral, la respuesta al tratamiento exclusivo con vemurafenib no ha rendido resultados favorables en ensayos clínicos de fase II (36). Ante este antecedente, y dado el protagonismo de la mutación BRAFV600E en AM, nos preguntamos sí, ¿el uso de inhibidores selectivos de la mutante BRAFV600E en neoadyuvancia, representan una opción superior a la quimioterapia molecular combinada para la sobrevida de pacientes con AM bajo estatus genético BRAFV600E mutante, independientemente del estadio tumoral? La revisión sistemática de casos clínicos nos dio como resultado que la terapia con inhibidores selectivos de BRAF (vemurafenib o dabrafenib) asocia mayor sobrevida global y libre de recurrencia en comparación con la quimioterapia molecular combinada, con diferencias de más de cuatro meses en ambos casos. De igual manera, la reducción del tamaño tumoral luego del tratamiento fue mayor cuando se utilizó monoterapia específica. Respecto a los efectos adversos, la toxicidad informada en tres de los cuatro casos incluidos sobre neoadyuvancia con monodroga, concuerda con lo informado en el estudio de Mordago et al. (41), donde se manifiesta que el tratamiento de melanoma con vemurafenib y/o dabrafenib, puede conllevar, en ciertos casos, reacciones dermatológicas y reacciones gastrointestinales como vómitos, diarrea, y anorexia.
Existe una falta de guías clínicas que proporcionen orientación a los profesionales de la salud, especialmente a los clínicos y cirujanos especializados en cabeza y cuello, en la toma de decisiones respecto al diagnóstico y tratamiento de una patología infrecuente, pero de presentación clínica, patológica y molecular variable como lo es el AM. Esta carencia puede dar lugar a demoras en el diagnóstico y a la adopción de decisiones equivocadas en relación con la estrategia terapéutica más adecuada para neoplasias asociadas a una alteración genética particular. Nuestra revisión destaca la relevancia diagnóstica y terapéutica de dicha alteración genética. Por lo tanto, se justifica plenamente la realización de esta investigación.
En base a los resultados obtenidos se puede consensuar que, el diagnóstico, determinación de pronóstico y tratamiento de esta neoplasia requiere un abordaje multidisciplinario que involucre la participación de clínicos estomatólogos, patólogos, cirujanos maxilofaciales o de cabeza y cuello, además de la inclusión de psicólogos clínicos que puedan dar contención a los pacientes con necesidad de una intervención quirúrgica no conservadora (fig.2).
CONCLUSIÓN
En función de la revisión realizada, el diagnóstico de un ameloblastoma BRAF-mutante se orienta en criterios clínico-radiográficos, y se refuerza con criterios patológicos, donde la inmunohistoquímica tiene valor, sin embargo, ante un resultado negativo de esta última, la confirmación con la prueba molecular es primordial en la determinación del pronóstico, ya que la mutación BRAFV600E en un ameloblastoma se asocia con mayor sobrevida libre de enfermedad.
El tratamiento de un ameloblastoma BRAF-mutante debe guiarse por el tipo clínico-patológico, localización anatómica, tamaño y extensión del tumor, pudiendo apoyarse en una fase de neoadyuvancia con quimioterapia molecular dirigida en casos de recurrencia o de metástasis; si bien, no existe evidencia suficiente ni en cantidad ni en calidad para recomendar una quimioterapia dirigida a un único target o varios targets de la vía MAPK, en base a los datos disponibles hasta el momento, la quimioterapia dirigida con un inhibidor exclusivo de BRAF parece ofrecer un beneficio respecto de la terapia dirigida a dos blancos moleculares.
AGRADECIMIENTOS
Agradezco muy profundamente a mi tutora por su dedicación y paciencia. Gracias por su guía, sin sus consejos y correcciones precisas no hubiera sido posible este trabajo.
FUENTES DE FINANCIACIóN
La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
AUTOR DE CORRESPONDENCIA
María de Lourdes Rodríguez: maría.rodriguezc84@ucuenca.edu.ec; Cuenca, San Sebastián, Calle del Romero y El Tejar (CP: 010111); 593-0988820262/ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2703-1355
Tabla 1. Artículos empleados en la elaboración de guía clínica y respuesta a pregunta PICO.
| Evidencia (nombre del artículo y del primer autor con el año) | Tipo de artículo (diseño metodológico) | Nivel de evidencia según SIGN | Grado de recomendación según SIGN |
|---|---|---|---|
| 1. Durable treatment of ameloblastoma with single agent BRAF Re: Clinical and radiographic response with combined BRAF- targeted therapy in stage 4 ameloblastoma. (Faden DL, et al., 2016) (19). | Reporte de caso | Nivel 3 | Grado D |
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| 2. Clinical and Radiographic Response with Combined BRAF- Targeted Therapy in Stage 4 Ameloblastoma (Kaye, FJ, et al., 2014) (20). | Reporte de caso | Nivel 3 | Grado D |
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| 3. BRAF inhibitor treatment of primary BRAF-mutant ameloblastoma with pathologic assessment of response (Tan S, et al., 2016) (21). | Reporte de caso | Nivel 3 | Grado D |
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| 4. Clinical benefit and radiological response with BRAF inhibitor in a patient with recurrent ameloblastoma harboring V600E mutation (Fernandes GS, et al., 2018) (22). | Reporte de caso | Nivel 3 | Grado D |
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| 5. Persistent response to vemurafenib in metastatic ameloblastoma with BRAF mutation: a case report (Broudic M, et al., 2019) (23). | Reporte de caso | Nivel 3 | Grado D |
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| 6. Enabling Precision Medicine for Rare Head and Neck Tumors: The Example of BRAF/MEK Targeting in Patients With Metastatic Ameloblastoma (Brunet M, et al., 2019) (24). | Reporte de caso | Nivel 3 | Grado D |
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| 7. Ameloblastomas: current aspects of the new WHO classification in an analysis of 136 cases (Hoyos AM, et al., 2019) (25). | Estudio observacional descriptivo | Nivel 3 | Grado D |
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| 8. BRAFV600E mutation in the diagnosis of unicystic ameloblastoma (Pereira NB, et al., 2016) (26). | Estudio observacional analítico de corte transversal | Nivel 2+ | Grado C |
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| 9. High prevalence of BRAF V600E mutations in Korean patients with ameloblastoma: Clinicopathological significance and correlation with epithelial- mesenchymal transition (Oh KY, et al., 2019) (27). | Estudio observacional analítico de corte transversal | Nivel 2- | No aplicable |
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| 10. Immunohistochemical analysis of BRAF V600E mutation in ameloblastomas (Motta do Canto A, et al., 2018) (28). | Estudio observacional analítico de corte transversal | Nivel 2+ | Grado C |
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| 11. Activating FGFR2-RAS-BRAF mutations in ameloblastoma (Brown N, et al., 2014) (5). | Estudio observacional analítico de corte transversal | Nivel 2+ | Grado C |
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| 12. Current concepts in ameloblastoma-targeted therapies in B-raf proto-oncogene serine/threonine kinase V600E mutation: Systematic review (González R, et al., 2020) (29). | Revisión sistemática de estudios primarios descriptivos (reportes de casos/series de casos) y secundarios (revisiones sistemáticas y metaanálisis) | Nivel 2++ | Grado C |
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| 13. BRAF inhibitors in BRAF V600E mutated ameloblastoma: systematic review of rare cases in literature (Ebeling M, et al., 2023) (30). | Revisión sistemática de reportes de casos | Nivel 2- | No aplica |
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| 14. Development and validation of a prognostic nomogram for postoperative recurrence-free survival of ameloblastoma (Yang YC, et al., 2021) (31). | Estudio observacional analítico de corte transversal | 2++ | Grado B |
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| 15. Identification of recurrent SMO and BRAF mutations in ameloblastomas (Sweeney RT, et al., 2014) (7). | Estudio observacional analítico de corte transversal | 2++ | Grado B |
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| 16. Discrepancy between immunohistochemistry and sequencing for BRAF V600E in odontogenic tumours: Comparative analysis of two VE1 antibodies (Oh KY, et al., 2020) (32). | Estudio observacional analítico de corte transversal | 2+ | Grado C |
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| 17. BRAF-V600E expression correlates with ameloblastoma aggressiveness (Fregnani ER, et al., 2017) (12). | Estudio observacional analítico de corte transversal | 2+ | Grado C |
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| 18. High frequency of BRAF V600E mutations in ameloblastoma (Kurrpa KJ, et at., 2014) (6). | Estudio observacional analítico de casos y controles | 2- | No aplica |
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| 19. BRAF V600E Mutation in Ameloblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis (Mamat MN, et al., 2022) (9). | Revisión sistemática y Metaanálisis de estudios observacionales analíticos y descriptivos | 2++ | Grado B |
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| 20. Genetic Profile of Adenomatoid Odontogenic Tumor and Ameloblastoma. A systematic Review (Marin C, et al., 2021) (33). | Revisión sistemática de estudios observacionales | 2++ | Grado C |
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| 21. Recurrence factors in pediatric ameloblastoma: Clinical features and a new classification system (Yang R, et al., 2019) (14). | Estudio observacional analítico de cortetransversal | 3 | Grado D |
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| 22. Recurrence rates of intraosseous ameloblastomas of the jaws: A systematic review of conservative versus aggressive treatment approaches and meta-analysis of non-randomized studies (Antonoglou GN, et al., 2014) (15). | Revisión sistemática y metaanálisis | 1+ | Grado A |
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| 23. Treatment of ameloblastoma and ameloblastic carcinoma with radiotheraoy (Kennedy WR, et al., 2016) (34). | Reporte de casos | 3 | Grado D |
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| 24. Surgical management of ameloblastoma in children (Huang IY, et al., 2014) (35). | Reporte de caso | 3 | Grado D |
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| 25. Phase II pilot of vemurafenib in patients with metastatic BRAF- mutated colorectal cancer (Kopetz S, et al., 2021) (36). | Ensayo clínico | 1+ | Grado B |
Tabla 2 Total de artículos incluidos sobre casos de ameloblastomas con mutación BRAFV600E con sus características clínico-demográficas y su respuesta al tratamiento recibido.
