EDITORIAL

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NUEVOS TRATAMIENTOS EN RETINOPATÍA DIABÉTICA

DIABETIC RETINOPATHY: NEW TREATMENTS

FERNÁNDEZ CARBALLIDO A¹

La retinopatía diabética es la causa más frecuente de ceguera entre los adultos de edad comprendida entre 20 y 74 años. Se estima que transcurridos entre 15-20 años de evolución de la enfermedad, casi todos los diabéticos presentan algún tipo de retinopatía y en el 15% de los casos es necesario algún tratamiento para evitar una disminución de la agudeza visual. Actualmente, la fotocoagulación con láser es el tratamiento más eficaz, aunque no cura la enfermedad, puede detener el daño y prevenir la ceguera. En los casos en que esta técnica no puede ser utilizada, como ocurre en ciertos estados avanzados de la enfermedad donde aparece hemorragia vítrea, fibrosis y/o desprendimiento de retina, hay que recurrir a técnicas quirúrgicas complejas como la vitrectomía.

Las teorías actuales apuntan a una relación directa entre hiperglicemia y la aparición de retinopatía. Las líneas de investigación en el tratamiento de la retinopatía, orientan sus objetivos al empleo de fármacos capaces de reducir o evitar la acción de elevados niveles de glucosa sobre distintos procesos metabólicos que son el origen de las alteraciones en los vasos de la retina. Existen diferentes hipótesis que relacionan la enfermedad con la hiperglicemia, entre las que cabe indicar: Aumento de la glicación, trastornos en la actividad Protein kinasa C, aumento en la formación de factores de crecimiento o aumento de la actividad de la aldosa reductasa.

— Aumento de la glicación: Es la vía que ha despertado un mayor interés. La glicosilación o glicación de proteínas da lugar a productos de glicosilación avanzada (AGEs), compuestos que pueden originar enlaces anormales entre moléculas, ocasionando efectos directos sobre proteínas y efectos mediatos a través de receptores específicos. A través de estos mecanismos los AGEs participan en la génesis de las complicaciones diabéticas: retinopatía, nefropatía y neuropatía. El principal agente inhibidor de la formación de AGEs es la aminoguanidina, compuesto que ha demostrado ser capaz de retrasar la evolución de las lesiones microvasculares de la retina en animales diabéticos. Actualmente se encuentra en período de realización un estudio clínico en el que colaboran EEUU y la Unión Europea con la participación de un elevado número de pacientes. En esta misma línea se están investigando otros inhibidores de AGE como: Incadronate, Pimagedine o ALT-711.

— Aumento en la actividad de la Protein kinasa C (PKC). Esta vía es de especial importancia en la retinopatía y nefropatía. La PKC b se encuentra activada con la hiperglicemia dando lugar a complicaciones vasculares en la retina. Los inhibidores de la PKC son, potencialmente, una terapia adecuada para el tratamiento de la retinopatía diabética. Entre los diferentes inhibidores de la PKC que se encuentran en estudio se pueden indicar: el compuesto natural Rottlerin, los Indolocarbazoles inhibidores de PKC α, β y g, así como el bisindolilmaleilmides, que es menos potente que los indolocarbazoles. El LY333531, inhibidor selectivo de la PKC β se encuentra en fase III de ensayos clínicos. Este fármaco ha resultado eficaz en animales de experimentación sin mostrar toxicidad a dosis terapéuticas.

— Aumento de la formación de factores de crecimiento. Dentro de los numerosos factores de crecimiento implicados en la vascularización de la retina, el VEGF (vascular endothelial growth factor) es probablemente el factor que en mayor medida contribuye a la patogénesis de la retinopatía diabética, al ser el principal responsable de la proliferación vascular (angiogénesis). Para algunos investigadores la inhibición de los factores responsables de la angiogénesis en vítreo y retina, como el VEGF, es una de las alternativas más prometedoras en este campo. Uno de los fármacos que se encuentra en estudio es el octreocide, análogo de la somastatina (inhibidor de factores de crecimiento), que ha mostrado buenos resultados en estudios «in vitro» al disminuir la proliferación del epitelio pigmentado de la retina. De igual forma, se ha comprobado que la administración de este fármaco tras el tratamiento con láser da lugar a una reducción de la hemorragia en el vítreo, conservando la agudeza visual.

— Aumento en la actividad de la aldosa reductasa. El aumento de este enzima da lugar a un aumento en las concentraciones de sorbitol y fructosa, pudiendo originar daño en la estructura de las células. Esta vía es de especial importancia en la neuropatía, sin embargo también esta relaciona con la aparición de retinopatía diabética. Aunque desde el punto de vista teórico los inhibidores de aldosa reductasa como Bimoclomol o ARI-509, podrían constituir una alternativa en el tratamiento de la retinopatía diabética, los efectos obtenidos tras su utilización han dado lugar a controversia. Las elevadas concentraciones de productos metabólicos originados tras la inhibición del enzima resultan tóxicas y pueden agravar la enfermedad.

Por otro lado, puede ocurrir que tras la administración oral de alguno de estos compuestos no se obtengan niveles terapéuticos del principio activo en el lugar de acción. En estos casos es necesario recurrir a una vía de administración invasiva. Muchos de los fármacos empleados en estos tratamientos tienen como inconveniente el presentar una corta semivida biológica, lo que hace necesario la repetición de las dosis. Por esta razón, se están desarrollando nuevas formulaciones a partir de sistemas de liberación controlada de fármacos que consigan concentraciones terapéuticas del principio activo en el lugar de acción durante el máximo tiempo posible. Dentro de estos sistemas se encuentran en investigación: micropartículas y nanopartículas, liposomas, microbombas osmóticas e implantes.

Micro y nanopartículas: Estos sistemas se elaboran a partir de polímeros biodegradables, siendo los polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico los más utilizados (PLA, PGA, PLAGA). Presentan un tamaño adecuado para poder ser administrados a través de una aguja sin necesitar un punto de sutura tras ser inyectados. Se están desarrollando micro y nanoesferas de budesonida, un corticosteroide capaz de inhibir la formación de VEGF, para administración subconjuntival.

Liposomas: El mayor inconveniente de estos sistemas es la estabilidad. Actualmente se están consiguiendo liposomas más estables y están volviendo a resurgir. Se pueden emplear para incorporar fármacos tanto hidrosolubles y como liposolubles.

Microbombas osmóticas: Se encuentran en fase de investigación microbombas osmóticas que contienen sustancias capaces de reducir la angiogénesis en la retina. Estos sistemas son capaces de proporcionar hasta 5 mg/kg/día de principio activo tras ser administrados por vía intravenosa.

Implantes: los implantes elaborados con polímeros biodegradables presentan la ventaja de no necesitar una intervención quirúrgica para ser retirados del lugar de acción una vez han liberado todo el fármaco. Se pueden destacar los implantes de BAPSG (inhibidor de la aldosa reductasa) elaborados con PLGA que se encuentran en fase de investigación.

Teniendo en cuenta que la mayoría de estos principios activos presentan importantes efectos adversos, la mayor ventaja del empleo de los sistemas de liberación controlada sería la disminución de la toxicidad de estas sustancias. De esta forma, no resultaría necesaria la administración de dosis elevadas para conseguir concentraciones terapéuticas de fármaco en el lugar de acción. Además, estos sistemas liberan gradualmente y de forma constante el principio activo evitando concentraciones tóxicas en el organismo. Por otro lado, cuando la administración es intraocular, la liberación se programa para que se realice únicamente en el lugar de acción sin que se produzca toxicidad en otros órganos.

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¹ Profesora Asociada. Facultad de Farmacia. UCM. Madrid. 
E-mail: afernand@farm.ucm.es

 

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