ARTÍCULO ORIGINAL

 

Imágenes funduscópicas con autofluorescencia en pacientes con pseudoxantoma elástico

Retinal autofluorescence imaging in patients with pseudoxanthoma elasticum

 

 

M.J. Morillo^a, J. Mora^a, A. Soler^a, J.M. García-Campos^a, I. García-Fernández^b, P. Sánchez^c y P. Valdivieso^c

^a Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga, España
^b Departamento de Fisiología Humana, Universidad de Málaga, Málaga, España
^c Departamento de Medicina Interna y Dermatología, Universidad de Málaga, Málaga, España

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Propósito: Evaluar las lesiones funduscópicas con autofluorescencia en pacientes diagnosticados de pseudoxantoma elástico (PSX).
Material y método: Se realizó un estudio prospectivo de 9 pacientes (18 ojos), en seguimiento por la unidad de PSX de nuestro hospital, que presentaban dolencia ocular. Evaluamos mejor agudeza visual corregida (MAVC), fotografía en color y con autofluorescencia (FA), así como angiografía fluoresceínica (AFG) en los casos que presentaban neovascularización coroidea (NVC).
Resultados: De los 9 pacientes, 7 eran mujeres y 2 hombres. Edad media de 40,5 +/- 14, MAVC desde la 1 a 0,01 (media=0,65 +/- 0,4). Todos los pacientes (18 ojos) presentaban lesiones del PSX: estrías angioides (EA) en 18 (100%), fondo en «piel de naranja» en 16 (87,5%) y placas fibrogliales pigmentadas en 5 ojos (31,5%). Observamos diferentes patrones de hipoautofluorescencias (atrofia de epitelio pigmentario), dos que se corresponderían a EA (líneas anfractuosas con moteado hiperautofluorescente en su seno y bordes, o bien bandas con lesiones lobuladas en su seno e hiperautofluorescencia en sus bordes) y por último grandes placas hipoautofluorescentes, de mayor tamaño que las observadas funduscópicamente.
Conclusiones: La autofluorescencia en los pacientes con PSX es un método fácil para valorar el grado de afectación funduscópica inicial y su posterior evolución. La gran afectación del epitelio pigmentario retiniano (EPR), que hemos observado, nos sugiere el importante papel que juega este, en la fisiopatología de esta enfermedad.

Palabras clave: Autofluorescencia, Pseudoxantoma elástico, Estrías angioides.

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ABSTRACT

Purpose: To evaluate the autofluorescence findings in patients diagnosed with pseudoxanthoma elasticum.
Material and methods: A prospective study was conducted on 18 eyes of 9 patients who had ocular pathology andfollowed up in the pseudoxanthoma elasticum (PSX) unit of our hospital. We evaluated the best corrected visual acuity (BCVA), colour and autofluorescence photography (AF), and fluorescein angiography (FA) in patients with choroidal neovascularitation.
Results: Of the 9 patients, 7 were women and 2 were men. The mean age was 40 +/- 14 years. The BCVA ranged from 1 to 0.01 (Mean 0.65 +/- 0.4).
All patients showed PSX injuries. Angioid streaks (AS) 18 (100%), peau d'orange 16 (87.5%) and pigmented fibrotic plates 5 (31,5%). We observed different hypoautofluorescence patterns (RPE atrophy), of which 2 of them were AS patterns (irregular lines with hyperautofluorescence speckled in its interior and edges, or bands with lobulated lesions inside and hyperautofluorescence at the edges), and finally widespread areas of hypoautofluorescence, larger than observed by ophthalmoscope.
Conclusions: Autofluorescence in patients with PSX is an easy method to evaluate the initial level of ophthalmoscopic involvement and its subsequent progression. The extensive changes in the retinal pigment epithelium (RPE) suggests the important role of this in the physiopathology of the disease.

Key words: Autofluorescence. Pseudoxanthoma elasticum. Angioid streaks.

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Introducción

El pseudoxantoma elástico (PXE) o síndrome de Gronblad-Stranberg es una rara enfermedad hereditaria multisistémica, caracterizada por calcificación y fragmentación progresiva de las fibras elásticas del tejido conectivo blando. Los pacientes desarrollan típicas manifestaciones dérmicas, oftalmológicas y cardiovasculares. Existe variabilidad en las mutaciones genéticas y una amplia variedad fenotípica inter e intrafamiliar, por lo que es importante su diagnóstico precoz para minimizar los riesgos de complicaciones sistémicas^1-4.

Su prevalencia se estima en 1 de 25.000-100.000, con incidencia de 2:1 a favor del sexo femenino. Su herencia es autosómica recesiva (AR), encontrándose casos de pseudodominancia^1-4.

La enfermedad es debida a mutaciones en el gen ABCC6 del cromosoma 16p13.1, que codifica un transportador de la familia de las multidrug resistent protein (MRP-6), implicada en la extrusión celular de moléculas, hidrolizando ATP^1-4.

Las manifestaciones oculares son muy frecuentes. Incluyen cambios pigmentarios en «piel de naranja», drusas del nervio óptico, cuerpos cristalinos, distrofias en patrón. Las lesiones más típicas y frecuentes (85% de los pacientes con PXE las presentan) son las estrías angioides (EA). Las EA pueden mantenerse estables o complicarse, desarrollando neovascularización coroidea (NVC), la cual afecta al 72-86% de estos pacientes^2-5.

Las fotografías de fondo con autofluorescencia (FA) es un nuevo método de imagen fácil y no invasivo que permite realizar un mapa topográfico de la distribución del pigmento lipofuscina en el epitelio pigmentario retiniano (EPR), así como de otros fluorósforos que pueden aparecer en otras dolencias que afecten a la retina externa o al espacio subrretiniano. La excesiva acumulación de gránulos de lipofuscina en los lisosomas del EPR representa una vía descendente en la patogénesis de muchas enfermedades, de ahí la utilidad de esta técnica para poder entender mejor los mecanismos fisiológicos, diagnóstico, correlación fenotipo-genotipo, marcadores predictivos de la progresión de la enfermedad, así como monitorizar futuras terapias^4,6,7.

 

Material y método

Estudio prospectivo de 9 pacientes (18 ojos) diagnosticados de PSX, seguidos por la Unidad de Pseudoxantoma (considerada como «enfermedades raras») que existe en nuestro hospital, compuesta por Medicina Interna, Dermatología, Fisiología y Oftalmología.

Se incluyeron todos los pacientes diagnosticados de PSX que presentaban enfermedad ocular. Se consideraron edad, sexo, años de seguimiento tras el diagnóstico, así como la presencia de afectación sistémica.

El examen oftalmológico incluyó: mejor agudeza visual corregida (MAVC), medida con el optotipo de Snellen. Retinografías en color y con autofluorescencia, así como angiografías fluoresceínicas en los casos en los que sospechábamos NVC.

Al retinógrafo utilizado de la casa Topcon, modelo TRC-50DX, se le acopló una cámara digital CCD (Kodak Megaplus II 1,4i/10 bit), para realizar las FA. Estas cámaras deben trabajar con su máxima ganancia y potencia del flash.

 

Resultados

De los 9 pacientes, 7 eran mujeres y 2 varones, con edades comprendidas entre los 26 y 63 años (media=40,5 +/- 14). Su MAVC osciló entre la 1 y 0,01. (Media=0,65 +/- 0,4). Todos nuestros pacientes presentaban alteraciones oculares, premisa para la inclusión en este estudio.

Se valoró la autofluorescencia de cada lesión funduscópica por separado: fondo en «piel de naranja», EA, cuerpos cristaloides y coloides, drusas del nervio óptico, asociación a distrofias retinianas «en patrón» y por último el desarrollo de NVC.

El fondo en «piel de naranja» lo presentaban 16 ojos (87,5%) de los casos y se definía como un pequeño moteado granular, con similar traducción en la funduscopía y angiografía fluoresceínica (fig. 1). Los 2 ojos restantes (12,5%) presentaban grandes placas atróficas, que imposibilitaba observarlo, si existía.

Figura 1. Fondo en «piel de naranja» (moteado marronaceo
a la funduscopía e autofluorescencia tenue a la FA).

 

En un ojo (6,25%), identificamos drusas del nervio óptico, la FA nos confirmó lo que ya habíamos visto por funduscopía (fig. 2).

Figura 2. Drusas del nervio óptico. Hiperautofluorescencia intensa.

 

Los cuerpos cristaloides y coloides son pequeñas lesiones redondeadas subrretinianas peripapilares y periféricas. Las encontramos en 2 ojos (12,5%) y en la FA se comportaron como hipoautofluorescentes, bordeadas de hiperautofluorescencia tenue (cuerpos cristaloides); o bien hiperautofluorescentes (cuerpos coloides) (figs. 3 y 4).

Figura 3. Cuerpos coloides peripapilares. Se observan mayor número
que por funduscopía. Se comportan hiperautofluorescentes,
bordeados de hipoautofluorescencia.

Figura 4. Cuerpos cristalinos (hipoautofluorescentes).
Imagen en estela de cometa.

 

Un solo ojo (6,25%) de un paciente, presentó una distrofia retiniana «en patrón» de tipo reticular. Se comportó a la FA (enrejado hiperautofluorescente, bordeado de hipoautofluorescencia), como el negativo de la AFG (fig. 5).

Figura 5. Distrofia «en patrón» reticular. Lesiones reticulares
hiperautofluorescentes, bordeadas de área hipoautofluorescente.
La AFG se comporta como negativo.

 

Las lesiones más típicas, pero no patognomónicas del PSX, son las EA. Aparecían en el 100% de nuestros casos. La FA reflejó lesiones lineales anfractuosas hipoautofluorescentes (atrofia de EPR), con granulado hiperautofluorescente en su lecho e hiperautofluorescencia difusa bordeándolas, (fenómeno paraestrías), debidas a un EPR cargado de lipofuscina (figs. 6 y 7).

Figura 6. Lesiones lineales hipoFA. Lesiones lobulares hipoFA
en el trayecto de la EA.

Figura 7. Lesiones hipoFA mal definidas y de mayor extensión que
las observadas en la funduscopía. Fenómeno de paraestrías.

 

De los 18 ojos, 5 presentaban grandes placas gliótico-atróficas en polo posterior. Tres (18,7%) presentaron NVC, que habían sido tratadas con anterioridad en nuestro Servicio, 2 ojos con terapia fotodinámica (TFD) y uno con inyecciones intravítreas de anti-VEGF (ranibizumab) (fig. 8). Un paciente (2 ojos), había sido tratado con láser argón en otro centro hacía 10 años.

Figura 8. NVC tratada con TFD. Gran placa hipoFA.

 

Discusión

Con este trabajo pretendemos hacer en primer lugar un estudio descriptivo y comparativo de las lesiones funduscópicas, mediante fotografías en color, con autofluorescencia y angiografías fluoresceínicas de los pacientes diagnosticados de PSX.

El moteado marronaceo (fondo en «piel de naranja»), se observa en media periferia, más frecuentemente temporal a fóvea y son las primeras lesiones en aparecer. Se muestra como un moteado hipofluorescente, bordeado de hiperfluorescencia a la AFG (explicable como enfermedad coroidea, o bien por bloqueo de un EPR denso cargado de pigmento), mientras que a la FA, las lesiones muestran un patrón moteado ligeramente autofluorescente sin correlación topográfica clara con la funduscopía. Las pruebas electrofisiológicas muestran normalidad^2-14.

En uno de nuestros pacientes, observamos drusas del nervio óptico, descritas con una frecuencia del 5% en los pacientes con PSX^2-4. A la FA se mostraron con una hiperautofluorescencia intensa, observándose con más facilidad que a la funduscopía. Algunos autores la visualizan con FA, en casos no detectados a la funduscopía^6-14. Este no fue nuestro caso.

Se describen cuerpos coloides y cristaloides peripapilares y periféricos. A la FA observamos dos comportamientos diferentes, unos como si fueran drusas cristaloides (hipoautofluorescentes bordeadas de halo hiperautofluorescente), y otros son hiperautofluorescente intensos (similares a las drusas del disco óptico). Estas lesiones se extienden a periferia dando una imagen en «estela de cometa»^2-4,6-9. Shiraki et al nos hacen reflexionar sobre el material acumulado en los cuerpos coloides, de una hiperautofluorescencia intensa, más similar a las encontradas en las distrofias retinianas, que a las drusas en el curso de una degeneración macular asociada a la edad (DMAE)¹⁰.

El PSX se asocia a distrofias retinianas «en patrón» en un 10-15% de los casos. Los patrones más frecuentes son el fondo pulverulento y el reticular. Agarwal et al¹¹ encuentran una alta incidencia de distrofias: 73% (22 pacientes). Nuestra incidencia (6,25%), al igual que Finder et al (10%), es inferior⁸. Pensamos que las grandes placas fibrogliales que presentan algunos pacientes en el polo posterior, podrían ocultar estas lesiones. El paciente que presentaba la distrofia en patrón reticular en nuestro trabajo, tenía una gran placa gliótica pigmentada en el otro ojo, secundaria a una NVC tratada con inyecciones intravítreas de anti-VEGF. Se postula la mayor y rápida progresión a desarrollar NVC en los pacientes que presentan distrofias retinianas en patrón, basándose en una variedad genotípica del PSX^8-11.

Las estrías angioides se describen como líneas irregulares de color anaranjado, rojo oscuro o marrón, radiales, que se extienden desde el área peripapilar, por ser en este punto donde la musculatura ocular extrínseca ejerce mayor tracción, a la periferia. Su coloración depende de las características pigmentarias de la coroides, que comienza a visualizarse con el adelgazamiento del EPR, sobre los defectos lineales de la membrana de Bruch. Suelen aparecer en la 2.^a-3.^a década de la vida^2-4.

Nosotros observamos que las EA muestran diferentes patrones de FA: 1) Las EA bien definidas a la funduscopía, aparecían como líneas anfractuosas hipoautofluorescentes con lesiones redondeadas pequeñas hiperautofluorescente en su trayecto, que se corresponden con células de EPR cargadas de lipofuscina. 2) Las EA bordeadas de un lecho atrófico y con manchas rojizas pares en sus bordes, a la FA se muestran como bandas hipoautofluorescentes, a veces con imágenes ovaladas en su curso y pequeños puntos o áreas hiperautofluorescentes en su lecho o bordes (fenómeno paraestría). Este fenómeno puede resultar de la proliferación de células del EPR (cargadas de lipofuscina u otros materiales fluorosforos). Las lesiones se muestran siempre más extensas con FA, que a la funduscopía.

Sawa et al⁹ describen tres patrones de hipoautofluorescencia por atrofia del EPR (grietas, áreas multilobulares y regiones amplias pobremente definidas). Nosotros pensamos al valorar nuestros casos, que estos patrones son evolutivos de la enfermedad, ya que las grandes placas que ellos describen las observamos en casos avanzados, que han presentado NVC tratadas o no, evolucionando a cicatrices fibrogliales con grandes acúmulos de pigmento. Sí es verdad, que estas lesiones terminales a la FA son más extensas, haciéndonos pensar que siguen un crecimiento progresivo en el tiempo^8-14. Basándonos en el trabajo de Schmitz-Valckenberg et al en el que relacionan la hiperautofluorescencia en los márgenes de la atrofia geográfica en la DMAE, con la mayor incidencia de crecimiento de la misma, podríamos pensar que las bandas hiperautofluorescentes (fenómeno paraestría) y la hiperautofluorescencia que bordea las placas extensas atróficas maculares, predecirían la evolución de la enfermedad¹⁵.

La agresividad incrementada de las NVC, estarían relacionadas con las EA (líneas de fractura de la membrana de Bruch), que facilita la invasión de vasos coroideos. Los cambios atróficos del EPR, observados con la FA, podrían hacernos pensar que también el EPR juega un papel importante en el comportamiento de la enfermedad, con un mayor riesgo, agresividad y posterior cicatrización de las NVC^4,5,8-10. Excepto los 3 pacientes que habían presentado NVC, los 6 restantes eran jóvenes y su enfermedad estaba iniciándose.

El gen responsable del PSX (ABCC6) codifica la proteína MPR6, miembro de la familia ABC de transportadores de membrana. Aunque la función fisiológica del MPR6 es aún desconocida, en la actualidad existen dos hipótesis que intentan explicar la variabilidad fenotípica del PSX: «la hipótesis metabólica» sugiere que la falta de MPR6 hace que los hepatocitos no liberen sustancias esenciales para prevenir la mineralización ectópica y aberrante. Y la «hipótesis celular PSX» postula que la inactividad de la MPR6 produce anormalidades en la célula de los tejidos afectados de PSX, tales como los fibroblastos dérmicos^16-18.

La mayoría de sus alteraciones se atribuye a la degeneración de las fibras elásticas, que conlleva su progresiva mineralización y fragmentación. Otros estudios demuestran afectación severa de los componentes de la matriz extracelular (colágeno, proteoglicanos, fibroblastos…)¹⁹.

Gheduzzi et al estudian histológicamente los ojos de dos cadáveres que presentaban PSX. Observan que la membrana de Bruch estaba siempre muy alterada y casi completamente calcificada. Abundantes fibras de colágeno y elastina se encontraron en todas las capas de la coroides y pared de los vasos²⁰.

Aunque el transportador MPR6 parece que no se expresa en ninguna célula ocular, no se puede asegurar con certeza. Estudios histológicos realizados en ratones mutados observan un material denso calcificado en la lámina elástica de la membrana de Bruch, similar a los encontrados en humanos con DMAE²¹. Como sabemos, con el envejecimiento la digestión de los segmentos externos de los fotorreceptores por el EPR se altera, acumulándose productos de desechos (depósitos laminares basales -membrana plasmática y basal del EPR- y depósitos lineales basales -membrana basal del EPR y lámina interna de la membrana de Bruch).

Aunque cada día cobra más relevancia la hipótesis metabólica, basada en estudios «in vitro» y en ratones mutados. Podríamos pensar que las dos hipótesis son validas para la patogénesis de las lesiones oculares: la «vía metabólica», conllevaría una calcificación aberrante, con el consiguiente deterioro de las células del EPR. O bien, en la «vía PSX-celular», la inactividad del MPR6 podría también expresarse al igual que en el hígado y riñón, en las células del EPR, alterándose su función. Así estas células no podrían evacuar sus productos de desecho, acumulándose en su interior hasta su destrucción, o eliminarían sustancias implicadas en la calcificación de la membrana de Bruch. Esto sería similar a la patogénesis de la enfermedad de Stargardt (acúmulo de un material lipofuscina-like en el EPR), en la que también el gen defectuoso ABCA4 esta codificado por un transportador de proteínas^8,10,22.

Concluimos diciendo que la FA es un método fácil para el diagnóstico y seguimiento de esta enfermedad, observando la gran afectación del EPR. Los estudios posteriores con mayor número de pacientes y tiempo de evolución nos ayudarán a confirmar estas hipótesis; si hay fenotipos distintos de PSX, que se relacionen más con el desarrollo de NVC y su evolución visual y si el EPR juega un papel principal en la fisiopatología de esta enfermedad. (fig. 8)

 

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

 

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Dirección para correspondencia:
dramorillo@hotmail.com
(M.J. Morillo)

Recibido 13 Julio 2010
Aceptado 10 Noviembre 2010