REVISIÓN

 

Aplicaciones de los cannabinoides en glaucoma

Cannabinoid applications in glaucoma

 

 

S. Pinar-Sueiro^a, R. Rodríguez-Puertas^b y E. Vecino^a

^a Departamento de Biología Celular e Histología, Grupo de Oftalmo-Biología Experimental (GOBE), Facultad de Medicina, Universidad del País Vasco (UPV/EHU), Leioa, Vizcaya, España
^b Departamento de Farmacología, Universidad del País Vasco (UPV/EHU), Leioa, Vizcaya, España

Queremos mostrar nuestro agradecimiento por la financiación recibida de: The Glaucoma Foundation (TGF; USA), el Ministerio Español de Ciencia y Educación (SAF2007-62060), Grupos Consolidados del Gobierno Vasco, Fundación Jesús de Gangoiti Barrera, Red de Patología Ocular RETICS (RD07/0062) y ONCE, BIOEF08/ER/006.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción: El glaucoma es una neuropatía óptica lentamente progresiva que constituye una de las principales causas de ceguera legal en el mundo. Actualmente existe un limitado grupo de fármacos tópicos para su manejo médico, siendo necesario enfocar la investigación hacia nuevos horizontes terapéuticos como el potencialmente útil grupo de los agonistas de cannabinoides.
Objetivo: Revisar a través de la literatura científica actual, los efectos beneficiosos a través de distintas vías de administración de los cannabinoides para la neuropatía óptica glaucomatosa.
Desarrollo: Los receptores de cannabinoides han demostrado una amplia expresión en los tejidos oculares implicados en la regulación de la tensión ocular, así como en las capas internas de la retina. Mediante la activación de receptores específicos CB1, CB2 y vías aún no bien conocidas, los agonistas de cannabinoides han demostrado un claro efecto hipotensor ocular, así como un probado efecto neuroprotector sobre las células ganglionares de la retina en estudios experimentales.
Conclusiones: Algunos cannabinoides (WIN 55212-2, anandamida) han demostrado a nivel experimental actuar como «fármacos ideales» en el manejo del glaucoma, al presentar buena tolerancia tras su aplicación tópica, reducir de forma eficaz la presión intraocular, y presentar un probado carácter neuroprotector sobre las células ganglionares de la retina.
Se deben realizar más estudios sobre su seguridad y ensayos clínicos para poder examinar la utilidad de estos fármacos en el tratamiento del glaucoma en nuestra clínica diaria.

Palabras clave: Cannabinoides, Células ganglionares de la retina, Glaucoma, Glutamato, Neuroprotección, WIN 55212-2.

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ABSTRACT

Introduction: Glaucoma is a slowly progressive optic neuropathy that is one of the leading causes of legal blindness throughout the world. Currently there is a limited group of topical drugs for the medical treatment of glaucoma is currently limited, and research needs to be focused on new therapeutic horizons, such as the potential usefulness of the cannabinoid agonists for the treatment of glaucoma.
Aim: To review the current scientific literature related to the beneficial effects derived from the different ways of administration of cannabinoids indicated for the glaucomatous optic neuropathy.
Development: Cannabinoid receptors have shown an intense expression in ocular tissues implicated in the regulation of the intraocular pressure, as well as inner layers of the retina. Through activation of CB1 and CB1 specific receptors and through other still unknown pathways, the cannabinoid agonists have shown both a clear hypotensive, as well as an experimentally proved neuroprotective effect on retinal ganglion cells.
Conclusions: Some cannabinoid agonists (WIN 55212-2, anandamide) have demonstrated, in experimental studies, to act as «ideal drugs» in the management of glaucoma, as they have been shown to have good tolerability after topical application, efficiently reduce intraocular pressure, and behave as neuroprotectors on retinal ganglion cells.
Further studies as regards the safety and clinical assays must be carried out in order to examine the effectiveness of these drugs for the treatment of glaucoma in our daily clinical practice.

Key words: Cannabinoids, Retinal ganglion cells, Glaucoma, Glutamate, Neuroprotection, WIN 55212-2.

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Introducción

En numerosos estudios, los cannabinoides han demostrado efectos beneficiosos aumentando la supervivencia neuronal en enfermedades neurodegenerativas, poniéndose de manifiesto las distintas vías a través de las que ejercen su efecto neuroprotector^1-6.

La aplicabilidad de los cannabinoides en oftalmología tiene como objetivo principal el tratamiento de las distintas enfermedades neurodegenerativas de la retina (neuropatía óptica de Leber, atrofia óptica dominante, glaucoma…). Aunque el origen de estas enfermedades y la evolución son distintas, encontramos vías comunes del daño sobre las células ganglionares de la retina, y es a través de estos mecanismos y el control de algunos factores de riesgo sobre los que podemos actuar para enlentecer su progresión.

El glaucoma es una de las principales causas de ceguera legal en el mundo, siendo la enfermedad neurodegenerativa retiniana más prevalente, y se han realizado un gran número de estudios e investigación en el campo de la neuroprotección mediada por los cannabinoides.

Los efectos neuroprotectores descritos, asociados a los estudios iniciados en los años 70 por Hepler et al⁷ que demostraron la disminución de la presión intraocular tras inhalación de marihuana, desencadenaron la creciente aparición de nuevos estudios para comprobar la utilidad de distintos compuestos cannabinoides en el tratamiento del glaucoma.

 

Objetivo

Describir la implicación del sistema endocannabinoide endógeno en la fisiopatología del glaucoma.

Asimismo, repasaremos las principales evidencias descritas en la literatura científica acerca del papel beneficioso de los cannabinoides en la neuropatía óptica glaucomatosa, tanto por su influencia en el control de las cifras tensionales, como por su papel neuroprotector en la degeneración secundaria iniciada en el glaucoma.

 

Desarrollo

Glaucoma

El glaucoma crónico primario de ángulo abierto (GCPAA) es una neuropatía óptica lentamente progresiva que induce cambios estructurales en el nervio óptico, relacionados clínicamente con una pérdida de campo visual. La muerte de las células ganglionares de la retina, que es el dato más representativo del glaucoma, se produce de forma bifásica. La primera fase, influenciada por el principal factor de riesgo (la hipertensión intraocular), induce una alteración del correcto trofismo de las células ganglionares de la retina. Según las teorías mecánica y vascular, el aumento de la presión intraocular estimula una cadena de eventos que induce la apoptosis de las células ganglionares de la retina⁸. La producción de radicales libres, así como la neurotoxicidad del óxido nítrico y la excitotoxicidad mediada por el glutamato amplifican los efectos iniciales de la lesión, favoreciendo el avance y la progresión del glaucoma⁹. Este ambiente secundario se ha postulado como favorecedor de la progresión del daño glaucomatoso, y es sobre esta situación de neurodegeneración secundaria sobre la que hemos de actuar cuando integramos la estrategia neuroprotectora a la neuropatía óptica glaucomatosa.

Por todo esto, los fármacos ideales a emplear en el tratamiento del glaucoma son aquellos, que, aplicados de forma tópica con ausencia de efectos secundarios sistémicos, penetren en los tejidos oculares diana, consigan controlar el principal factor de riesgo para el desarrollo del daño glaucomatoso (la hipertensión ocular), y que además ejerzan un efecto neuroprotector sobre las células ganglionares de la retina.

Cannabinoides

La planta del cannabis tiene más de 400 componentes químicos y 60 cannabinoides¹⁰. Los cannabinoides son sustancias que suelen tener una estructura carbocíclica con 21 carbonos y generalmente están formados por tres anillos ciclohexano, tetrahidropirano y benceno.

El principal constituyente psicoactivo del cannabis es el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), cuya estructura fue definida en los años 60¹¹.

Otros cannabinoides a destacar son el Δ8-tetrahidrocannabinol (Δ8-THC), cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN), cannabicromeno (CBC), cannabiciclol (CBL), cannabigerol (CBG), monometileter del cannabigerol (CBGN), cannabielsoina (CBE), cannabinodiol (CBND), cannabitriol (CBT), dehidrocannabifurano y cannabicitrano¹².

Sistema cannabinoide endógeno ocular

Definición y principales endocannabinoides

Los endocannabinoides son amidas y ésteres de ácidos grasos de cadena larga. La anandamida (AEA) y el 2-acil-glicerol (2-AG) son los endocannabinoides más estudiados. El conjunto de los endocannabinoides, los receptores a los que se unen y las proteínas que sintetizan, transportan e hidrolizan es lo que conocemos como «el sistema endocannabinoide endógeno»¹³.

Son numerosos los estudios sobre el sistema endocannabinoide en el ojo. Se ha evidenciado la presencia, síntesis y degradación de AEA en distintas estructuras oculares de diferentes mamíferos en modelos porcino¹⁴, bovino¹⁵, murino¹⁶ y en humano¹⁷. Por otro lado, se ha demostrado la presencia de los principales subtipos de receptores CB1 y CB2 en retina de rata, así como receptores vaniloides por los que ciertos compuestos de cannabinoides presentan afinidad¹⁸.

También son cada vez más numerosas las observaciones científicas que indican que los endocannabinoides son relevantes en la fisiología ocular, mediando en el mantenimiento de la presión intraocular¹⁹, fisiología de la fotorrecepción y neurotransmisión en la retina²⁰, así como en la neuroprotección²¹.

Receptores de cannabinoides

Se han clonado y caracterizado farmacológicamente dos receptores de cannabinoides (CB1 y CB2)^22,23, aunque, como se ha comentado anteriormente, algunos cannabinoides presentan afinidad por receptores vaniloides, y cada vez se van presentando más evidencias que demuestran la existencia de receptores de cannabinoides no-CB1/CB2²⁴.

Localización de los receptores de cannabinoides a nivel ocular

Aunque se ha descrito expresión de receptores CB1 y CB2 en los tejidos oculares, los receptores de cannabinoides mayoritarios a nivel ocular son los CB1. Un estudio sobre ojos de rata in toto²⁵ demostró la presencia de RNA mensajero de receptores CB1 en tejido ocular. Posteriormente, se describió la distribución de los receptores CB1 en ojos humanos fijados postmortem en parafina (tabla 1)²⁶. Se detectó un intenso marcaje en el epitelio corneal, el endotelio, el epitelio ciliar y en los segmentos externos de los fotorreceptores. Este marcaje fue moderado-intenso a nivel de la malla trabecular, canal de Schlemm, moderado a nivel de los vasos sanguíneos del cuerpo ciliar, el musculo ciliar y las capas plexiforme, tanto interna como externa, así como la capa nuclear interna y la capa de células ganglionares de la retina, demostrándose marcaje específico en las células bipolares, amacrinas y células horizontales²⁷. El marcaje resultó moderado-ligero en el esfínter pupilar. También es interesante la detección de receptores de cannabinoides funcionales a nivel de las arterias oftálmicas bovinas²⁸.

Efectos oftalmológicos de los cannabinoides

Cannabinoides y presión intraocular

Distintos compuestos de los cannabinoides han demostrado disminuir la presión ocular a través de distintas vías de administración, como ha sido descrito para el Δ9-THC inhalado^7,29, por vía oral³⁰, de forma intravenosa³¹, sublingual³² y tras su administración tópica a nivel ocular^33,34 (tabla 2).

Aunque todavía no se conoce el mecanismo exacto mediante el cual los cannabinoides pueden regular la presión ocular, se ha identificado un marcaje intenso de receptores de cannabinoides tipo CB1 en localizaciones implicadas en la producción y excreción del humor acuoso: el cuerpo ciliar, los vasos sanguíneos del cuerpo ciliar, el músculo ciliar y la malla trabecular²⁶.

La presencia de un intenso marcaje para receptores tipo CB1 a nivel del epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar y en los vasos coroideos define uno de los principales mecanismos posibles mediante el cual los agonistas de cannabinoides podrían provocar un descenso en la presión intraocular, al disminuir la producción de humor acuoso.

Este marcaje para receptores CB1 también es intenso a nivel del músculo ciliar, el cual ejerce un efecto básico para el aumento de la filtración de humor acuoso a través de la vía uveoescleral³⁵, al mismo tiempo que pueden modificar la disposición de la malla trabecular. Por otro lado, una contracción mantenida del mismo puede disminuir el rango de acomodación, fenómeno observado en sujetos bajo los efectos del consumo de marihuana inhalada.

Algunos estudios consideran como principal mecanismo hipotensor el aumento en la facilidad de excreción del humor acuoso al haber comprobado que este se duplicaba e incluso triplicaba, sin haber registrado un descenso en la producción del mismo tras la aplicación tanto tópica como sistémica de Δ9-THC y CBG³⁶, al producir un aumento en las dimensiones del canal de Schlemm³⁴. El tratamiento con noladin éter (agonista de endocannabinoides) induce un activación de la quinasa metaloproteinquinasa P42/44, provocando la remodelación con aumento de la esfericidad de las células de la malla trabecular, y disminuyendo la producción de fibras de estrés de actina y las adhesiones focales. Estos efectos son bloqueados por el antagonista de los receptores CB1 SR141716A o rimonabant³⁷.

Parece que los cannabinoides inducen esta hipotensión ocular fundamentalmente a través de los receptores CB1. Oltmanns et al describen un efecto hipotensor ocular claro del agonista WIN 55212-2 al 0,5% y 1% tras su disolución en Tocrisolve^TM, efecto cuya duración se ve intensamente disminuida tras aplicar previamente el antagonista de receptores CB1 SR 141716A³⁸.

El efecto de los receptores CB2 para disminuir la tensión ocular, en cambio, no ha sido del todo bien determinado hasta la fecha, ya que la aplicación tópica de antagonistas de los receptores CB2 (SR 144528) no han demostrado inhibir en la medida de antagonistas CB1 como el rimonabant el efecto hipotensor tópico del WIN 55212-2³⁸.

Sin embargo, la aplicación tópica de dexanabinol (HU-211) al 0,12%, que es uno de los cannabinoides sintéticos no-psicoactivos más potentes descritos hasta la fecha³⁹, produce una disminución significativa de la presión intraocular en conejos normotensos³³, con una duración de 6 horas, y con un efecto hipotensor ocular en el ojo contralateral a las 4 horas de administración de la gota. La administración intravenosa de HU-211 induce una reducción dosis-dependiente de la presión intraocular (PIO) mayor que el Δ⁹-THC y el Δ⁸-THC⁴⁰. Su efecto es inhibido por la yohimbina (antagonista α-2-adrenérgico) y el propanolol (antagonista β-adrenérgico). Asimismo, carece de afinidad por receptores CB1 o CB2, lo cual nos sugiere que su efecto hipotensor ocular podría estar mediado por vías distintas a las dependientes de los principales receptores de cannabinoides⁴¹.

Cannabinoides y neuroprotección

Numerosos estudios han demostrado el efecto neuroprotector de los cannabinoides, en distintas efermedades neurodegenerativas del SNC, como la enfermedad de Parkinson¹, enfermedad de Alzheimer², esclerosis múltiple⁵ y enfermedad de Huntington⁶.

El efecto neuroprotector de los cannabinoides tiene lugar mediante distintos mecanismos de acción⁴². Así, la activación de los receptores CB1 presinápticos inhibe retrógradamente la liberación de glutamato, mejora el control de la excitabilidad neuronal y regula la plasticidad sináptica^42,43. Su activación también induce un aumento de la expresión de Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), aumentando también la supervivencia neuronal a través de mecanismos de neuromodulación en las células oligodendrogliales^44,45. Por su parte, la activación de los receptores CB2 ejerce su efecto neuroprotector mediante la modulación de la neuroinflamación a través de la microglía, macrófagos y células dendríticas, aumentándose a su vez, de forma autocrina, la producción de endocannabinoides (AEA, 2-AG), como se ha demostrado en pacientes con esclerosis múltiple⁴⁶. Igualmente existen evidencias sobre el efecto neuroprotector de los endocannabinoides (AEA) tanto in vivo como in vitro a través de receptores no CB1/CB2^21,47,48. Por otro lado, otros cannabinoides (HU-211) han demostrado un efecto neuroprotector mediante el bloqueo directo de la vía excitotóxica inducida por el glutamato a través de los receptores de NMDA⁴⁹.

Inhibición de la excitotoxicidad mediada por glutamato. En el glaucoma están aumentados los niveles intravítreos de glutamato^50,51. El neurotransmisor excitatorio glutamato, bien mediante la activación de receptores de NMDA o no-NMDA va a incrementar los niveles de calcio intracelular, induciendo peroxidación lipídica y un aumento del estrés oxidativo a través de óxido nítrico, y los radicales libres nitrogenados⁵². Esta excitotoxicidad ha demostrado efectos tóxicos sobre la retina, especialmente sobre las células ganglionares de la retina de gran tamaño^53-55, las cuales se afectan de forma precoz en el glaucoma.

Algunos cannabinoides han demostrado ejercer un efecto neuroprotector sobre las células ganglionares de la retina sometidas a stress oxidativo^56,57 o en modelos de excitotoxidad mediada por glutamato al inhibir la formación de óxido nítrico tras la inyección intravítrea de NMDA, como es el caso del Δ9-THC en dosis de 0,4 y 2mg/kg, cuyo efecto dosis-dependiente fue parcialmente bloqueado por el antagonista rimonabant, lo cual sitúa este mecanismo neuroprotector fundamentalmente a nivel de los receptores tipo CB1⁵². Estos receptores CB1 podrían actuar como neuroprotectores al inhibir los canales de calcio voltaje-dependientes⁵⁷. Sin embargo, no está del todo claro que el efecto neuroprotector aportado por los cannabinoides se encuentre exclusivamente a nivel de los receptores CB1, ya que el empleo de CBD, un cannabinoide no psicotrópico que no activa los receptores CB1, también demostró un efecto neuroprotector in vivo mediante el bloqueo en la formación de nitrotirosina⁵². Además el CBD no sólo ejerce efectos neuroprotectores per se; también inhibe la degradación del cannabinoide endógeno AEA⁵⁸.

Efectos vasculares beneficiosos sobre el nervio óptico. Ya en 1998 se demostraron receptores CB1 en fibras musculares lisas y endoteliales aórticas⁵⁹ y posteriormente a nivel de arterias bovinas oftálmicas²⁸.

Cada vez son más numerosos los estudios clínicos centrados en el flujo vascular a nivel de la papila óptica, considerándose la reducción del flujo vascular como uno de los mecanismos fundamentales que median en la fisiopatogenia del glaucoma. La densidad de los capilares que irrigan el disco óptico son similares en ojos glaucomatosos frente a controles⁶⁰. Sin embargo, los pacientes con GCPAA presentan menor flujo a nivel de la cabeza del nervio óptico, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con hipertensión ocular aislada y los controles⁶¹.

Los agonistas de cannabinoides producen un efecto relajante vascular a través de la activación de canales de K+, por la vía GMP-c y del óxido nítrico²⁸. La AEA y el WIN 55212-2 producen un efecto vasodilatador dosis-dependiente a través de factores relajantes derivados del endotelio como el óxido nítrico⁶², por estimulación de receptores CB1 y de vaniloides²⁸.

Los efectos deletéreos descritos sobre la circulación retiniana y el nervio óptico derivados de los datos obtenidos tras la inhalación de Δ9-THC a través del consumo de cigarrillos (descenso en la presión arterial sistólica, diastólica y taquicardia)⁶³ fueron desmentidos con posterioridad, dado que la ingesta oral de dronabinol demostró, mediante angiografía fluoresceínica, un incremento de la perfusión retiniana en individuos sanos sin demostrar efectos adversos a nivel cardiovascular o respiratorio⁶⁴. Este efecto sobre la circulación retiniana difiere de un estudio experimental sobre conejos previo, en el que no se demostró un incremento en el flujo vascular retiniano, aunque sí se objetivó un aumento en la circulación del iris, cuerpo ciliar y coroides⁶⁵.

Aplicación tópica de los cannabinoides

La aplicación tópica, más alejada de posibles efectos secundarios sistémicos asociados a otras vías de administración, es la vía a tener en cuenta en futuras aplicaciones para el tratamiento de la neuropatía óptica glaucomatosa⁶⁶.

Debido a la alta liposolubilidad, y la necesidad de emplear productos lipofílicos para su correcta disolución, se han probado numerosos vehículos como el etanol, dimetil sulfóxido, polivinilpyrrolidone, Tween 80, cremofor, emulfor, suero de albúmina bovina (BSA), 2-hidroxipropil-β-ciclodextrino, y actualmente, se ha popularizado el empleo de Tocrisolve^{TM 67}. El Tocrisolve^TM es una preparación registrada, consistente en un vehículo diseñado para compuestos lipofílicos como son los cannabinoides y los agonistas vaniloides. El Tocrisolve^TM está compuesto por aceite de soja en una proporción de 1:4 con agua y está emulsificado con el copolímero plurónico F68. Permite disolver el WIN 55212-2 hasta una concentración del 2%. Por otro lado no requiere del empleo de etanol para promover su disolución y ha demostrado una penetración ocular mantenida del agonista WIN 55212-2 disuelto en el mismo tras aplicarse tópicamente⁶⁸.

El Δ9-THC, disuelto en aceite mineral, demostró una reducción de la presión intraocular igual o superior a la obtenida por la pilocarpina (reducción del 52%), con un efecto más prolongado^38,68. Este efecto hipotensor ha sido reproducido en distintos estudios con distintos cannabinoides (tabla 2).

Sin embargo, no todos los estudios presentados hasta la fecha están de acuerdo en otorgar a los cannabinoides estos efectos beneficiosos en el campo del glaucoma. Algunos estudios han puesto en duda la efectividad de agonistas de los receptores de cannabinoides CB1, al no reproducirse este efecto hipotensor tras la aplicación de WIN-55212-2, con alta afinidad por los receptores CB1⁶⁹.

Efectos secundarios de los cannabinoides tras su aplicación sistémica/tópica ocular

Los efectos secundarios oculares tras administración tópica o sistémica de los cannabinoides son escasos. Como efectos secundarios agudos destacan taquicardia, hipotensión ortostática, euforia, hiperemia conjuntival⁷⁰. A largo plazo, presentan efectos respiratorios, hormonales, y neurológicos. Fumar marihuana se ha asociado a cambios pulmonares enfisematosos por productos de la combustión de la marihuana, como ocurre con muchos cannabinoides, o por la liberación de carcinógenos y otras sustancias volátiles, que se producen en mayores concentraciones que tras el consumo de tabaco⁶⁶. La aplicación tópica de Δ9-THC, CBN o CBD se ha asociado a midriasis, hiperemia conjuntival, quemosis, casos de opacificaciones corneales severas y neurotoxicidad⁷⁰. Otros efectos secundarios oculares asociados con vías de administración sistémica de los cannabinoides son descenso de la producción de lágrima, diplopía, alteraciones de la acomodación, fotofobia, nistagmus y blefarospasmo^7,10,66,70.

 

Conclusiones

Desde el control de la presión intraocular hasta el correcto trofismo de las células ganglionares de la retina, el sistema endocannabinoide endógeno juega un papel importante en la fisiología ocular^75-78. El mejor conocimiento de los receptores y las vías a través de las cuales los cannabinoides pueden ejercer sus múltiples efectos oftalmológicos nos llevan a plantear estos fármacos como herramientas terapéuticas para el tratamiento médico del glaucoma.

Son numerosos los estudios, tanto experimentales como clínicos, que avalan el papel de los cannabinoides como hipotensores oculares, regulando de dicha manera el principal factor de riesgo del desarrollo del glaucoma. Aunque no conocemos aún el mecanismo exacto, parece que la activación de los receptores CB1, ampliamente expresados en la malla trabecular y el epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar, sería el principal responsable de su efecto hipotensor ocular. A través de receptores CB1, CB2 y receptores no-CB1/CB2 los cannabinoides también han demostrado efecto neuroprotector sobre las células ganglionares de la retina.

El empleo de nuevos disolventes, como el Tocrisolve^TM y el 2-hidroxipropil-β-ciclodextrino han permitido la correcta disolución de los cannabinoies y la elaboración de soluciones aptas para la aplicación tópica ocular. A pesar de que los resultados obtenidos hasta la fecha son esperanzadores para su aplicación en el campo del glaucoma, todavía son necesarios más estudios sobre su seguridad y ensayos clínicos, a fin de examinar la utilidad de estos compuestos en el tratamiento del glaucoma en nuestra clínica diaria.

 

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

 

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Dirección para correspondencia:
elena.vecino@ehu.es
(E. Vecino)

Recibido 18 Julio 2010
Aceptado 10 Noviembre 2010