Tratamiento no quirúrgico de la contractura de Dupuytren con colagenasa de Clostridium hystoliticum

Non surgical treatment in Dupuytren´s contracture with collagenase from Clostridium hystoliticum

 

 

Mármol-Soler, S.^*; Espejo-Ortega, L.^**; Gutiérrez-Ortega, C.^***; García-Rosado, M.^****; Valera-Núñez, A.^*; Ramos-Lozada C.^*****; Martínez-Murillo, A.^****** y De Juan-Pérez F.^*******

^*Médico Interno Residente
^**Cirujano Plástico
^***Doctor en Biología
^****Médico especialista en Medicina Preventiva
^*****Diplomada Universitaria en Enfermería
^******Jefe del Servicio de Cirugía Plástica del Hospital Universitario Madrid Sanchinarro, Madrid, España
^*******Jefe del Servicio de Cirugía Plástica del Hospital Central De La Defensa "Gómez Ulla", Madrid, España

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

La contractura de Dupuytren origina una pérdida progresiva de la función de la mano. Su tratamiento de elección es quirúrgico. La inyección de una solución compuesta por dos colagenasas distintas aisladas y purificadas a partir de la bacteria Clostridium histolyticum realiza lisis selectiva del colágeno en la cuerda pretendinosa. Presentamos nuestra experiencia en el tratamiento de la enfermedad mediante la inyección de dicha colagenasa en 15 pacientes como opción no quirúrgica. Se trata de un tratamiento mínimamente invasivo, eficaz y seguro en la reducción de las contracturas de Dupuytren, tanto en las articulación metacarpofalángica como en la interfalángica proximal, al tiempo que elimina los gastos de ingreso hospitalario y las complicaciones del postoperatorio.

Palabras clave: Dupuytren, Colagenasa.

Código numérico: 231.

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ABSTRACT

Dupuytren's contracture causes a progressive loss of hand function, being surgery the treatment of choice. The injection of a solution composed by two different collagenases, isolated and purified by Clostridium histolyticum bacteria, performs a selective lysis of collagen in the pretendinous cord. We show our experience in the treatment of the disease, by injecting collagenase in 15 patients as a non-surgical option. This treatment has proven to be a minimally invasive, effective and safe in reducing contractures in the joints metacarpophalangeal, proximal interphalangeal or both. It also eliminates the cost of hospitalization and postoperative complications.

Key words: Dupuytren, Collagenase.

Numeral Code: 231.

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Introducción

La enfermedad de Dupuytren es una afección de la mano que se caracteriza por el desarrollo de un tejido fibroproliferativo en forma de nódulos y cuerdas que afecta a la aponeurosis palmar produciendo una contractura progresiva e irreversible de los dedos. La suceptibilidad genética de la enfermedad de Dupuytren se ha asociado con el gen polimórfico ZF9 (1).

El barón Guillaume Dupuytren, francés, describió en 1833 la enfermedad que apareció en "The Lancet" en 2 pacientes con fibromatosis palmar. Previamente, Félix Platter, suizo, en su libro "Observationum in Hominis Affectibus ", había descrito por primera vez la fibromatosis palmar atribuyendo la contractura de los dedos al acortamiento de los tendones flexores y no a la aponeurosis palmar. Henry Cline, Inglés, en 1808 dictó una conferencia en la que describió la aponeurosis palmar, la contractura y el engrosamiento de la misma que produce la retracción de los dedos. Su tratamiento consistía en cortar la aponeurosis fibra por fibra, dejando los dedos extendidos sobre en una tablilla. Sir Ashley Cooper, inglés, en su libro "A treatise on dislocations and fractures of the joints" de 1822, describió la inflamación de la aponeurosis palmar con retracción de los dedos secundaria al excesivo uso de las manos con el martillo y otros elementos (2).

En la actualidad, esta patología aparece en todos los grupos étnicos, afectando principalmente a poblaciones con ancestros de Escandinavia (Norte de Europa), particularmente los descendientes de vikingos y normandos. Es más frecuente en hombres que en mujeres, con una proporción de 10:1 y en la población de más de 40 años de edad, con historia familiar en un 60 a 70 % de los casos. Se ha encontrado correlación entre esta enfermedad y el tabaquismo, la diabetes, patologías tiroideas, epilepsia, alcoholismo, enfermedad hepática, etc. (3).

La aplicación de nuevos avances científicos ha proporcionado un conocimiento más profundo de los procesos biológicos de la enfermedad de Dupuytren. Hasta ahora, la cirugía ha sido su tratamiento de elección (1), existiendo en el momento actual un gran número de técnicas quirúrgicas que van desde la simple sección del tejido contraído, o fasciotomía, hasta la extirpación limitada o más radical, fasciectomía, de varios tipos.

Para el paciente, a medida que la enfermedad se desarrolla, la contractura en flexión origina una pérdida progresiva de la función de la mano. Para el cirujano, requiere una disección cuidadosa en el marco que supone la complejidad de la mano. También se ha empleado como tratamientos no quirúrgicos la terapia de radiación, la fasciotomía con agujas cerradas, las inyecciones de acetónido de triamcinolona y corticoides (1) e incluso los implantes de silicona (4).

Lawrence C. Hurst y Marie A. Badalamente en el 2009 han suscitado gran interés con un tratamiento no quirúrgico de la contractura de Dupuytren mediante la inyección de la enzima colagenasa de Clostridium histolyticum, que ocasiona lisis y ruptura de las cuerdas de retracción (3). Esta colagenasa trabaja eficazmente en el colágeno intersticial en diferentes lugares de la molécula. Las colagenasa clase I inicia la hidrólisis del colágeno en los extremos amino y carboxilo de los dominios de la triple hélice y genera fragmentos proteolíticos grandes. Sin embargo, la colagenasa clase II se sitúa en el interior de la molécula de colágeno y genera fragmentos de colágeno más pequeños. Juntas llevan a cabo una rotura enzimática de la cuerda.

Esta enzima se inyecta en la cuerda y al día siguiente se manipula la articulación tratada mediante una extensión, en ocasiones forzada, que rompe la cuerda y reduce así la contractura de la articulación metacarpofalángica (MCF) e interfalángica próximal (IFP) (5).

El 2 de febrero del 2010, la Food and Drug Administration (FDA) en EE.UU., aprobó la Colagenasa de Clostridium histolyticum, con la marca comercial de Xiaflex^® en ese país. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y la European Medicines Agency, aprobaron formalmente el 28 de febrero del 2011 la Colagenasa de Clostridium histolyticum bajo la marca comercial Xiapex^® , indicada para el tratamiento de la contractura de Dupuytren en pacientes adultos que presenten cuerda palpable.

Partiendo de la hipótesis de que las colagenasas tipo I y II corrigen la enfermedad de Dupuytren, nos planteamos como objetivo del presente estudio valorar la reducción de la contractura en dicha enfermedad.

 

Material y método

Realizamos un estudio prospectivo, no controlado, en una población de pacientes con enfermedad de Dupuytren en estadíos I-III según la clasificación de Tubiana y Michon (Tabla I), que acudieron al Servicio de Cirugía Plástica del Hospital Central de la Defensa "Gómez Ulla" (Madrid, España) durante el periodo comprendido entre noviembre del 2011 y junio del 2012. Se incluyeron en el estudio, mediante un muestreo consecutivo no probabilístico, pacientes de ambos sexos y sin límite edad. En total fueron 22 pacientes, de los cuales fueron excluidos 7 por presentar nódulos (Grado 0) considerado como criterio de exclusión, quedando por tanto 15 pacientes para el estudio.

 

 

Una vez que el paciente acude a la consulta, se le realiza encuesta en la que se toman los datos personales, antecedentes de interés médico y los datos clínicos de la enfermedad (Tabla II).

 

 

En todos los pacientes medimos con un goniómetro, antes de la inyección de colagenasa, los ángulos de las articulaciones MCF e IFP del radio afectado por la cuerda pretendinosa de Dupuytren. Para ello colocamos la mano a tratar apoyando su lado dorsal sobre una superficie plana y aplicamos el goniómetro en la parte lateral de la articulación MCF e IFP del radio afectado, y la superficie plana (Fig. 1).

 

 

Para el tratamiento que a continuación se describe, empleamos las colagenasas de clase I, AUX-I y de clase II, AUX-II contenidas en el preparado comercial europeo Xiapex^® . La inyección se realizó en la zona central de la cuerda pretendinosa de Dupuytren a 90^o y a unos 75^o aproximadamente, en direcciones proximal y distal sobre la misma (Fig. 2).

 

 

Administramos 0.58mg de Xiapex^® diluidos en 0.25ml de de solución estéril para las articulaciones MCF y 0.20ml de diluyente para las IFP, como hemos dicho, directamente en la cuerda pretendinosa. Solamente empleamos bloqueo del nervio cubital y del nervio mediano con lidocaína al 1 % para realizar la extensión del dígito a las 24 horas de la inyección, y solo en grados > II según la clasificación de Tubiana y Michon. No infiltramos anestesia en el momento de la inyección de Xiapex^® para evitar su diseminación.

En todos los pacientes, tras la inyección, colocamos apósitos estériles con vendaje elástico. Repetimos dicha acción tras la extensión digital, colocando férula en aquellos pacientes que presentaron inicialmente un grado > II. Todo el proceso se realiza en régimen ambulatorio.

Además de las valoraciones angulares basales previas al tratamiento, realizamos también valoraciones angulares a las 24 horas para determinar el efecto del mismo y a los 30 días para valorar su mantenimiento. Los resultados se expresan mediante la media aritmética con su desviación típica o la mediana con su rango intercuartílico. Como test de hipótesis empleamos el de Friedman y el de Wilcoxon considerando estadísticamente significativo un valor de p < 0,05 (Fig. 3-5).

 

 

 

 

Resultados

La edad media de los pacientes fue de 64 años, con un máximo de 73 y un mínimo de 43 años, de los cuales solo 1 era mujer. Todos de raza caucásica. El 66 % de los pacientes había estado sometido a vibraciones en su ámbito laboral. Todos refirieron como primer síntoma la aparición de al menos un nódulo palmar; solamente un 14 % no había recibido tratamiento previo.

De los 15 pacientes estudiados, 8 presentaron la enfermedad de Dupuytren en las 2 manos (69,6 %), 5 solo en la derecha (21,7 %) y 2 solo en la mano izquierda (8,7 %); en total 23 manos (Gráfico 1) (Fig. 6, 7).

 

 

 

 

En 7 pacientes tratamos 1 dígito, en 6 pacientes 2 dígitos y en 2 pacientes sólo 3 dígitos; los más frecuentemente afectados fueron los dígitos 4^o y 5^o, con un total de 24 articulaciones MCF y 7 articulaciones IFP (Gráfico 2).

 

 

El grado II de la clasificación de Tubiana y Michon fue el más frecuente, con un 46,7 % frente al 26,7 % de grados I y III (Gráfico 3).

 

 

De los pacientes tratados con la Colagenasa de Clostridium histolyticum, sólo el 33,3 % (5 pacientes) precisaron anestesia en la extensión digital; todos ellos fueron ≥ grado II.

El ángulo de la articulación MCF desapareció totalmente a las 24h del tratamiento (p < 0,001), manteniendo esta situación en la segunda revisión (p < 0,001). El ángulo de la articulación IFP se redujo en un 94 % , pasando de una mediana de 50^o a otra de 3^o a las 24 horas (p=0,018), valor que se conservó en la segunda revisión efectuada entre los 3 y los 6 meses (Tablas III y IV).

 

 

 

Discusión

En los resultados de este estudio prospectivo no controlado determinamos que la colagenasa de Clostridium hystoliticum es un tratamiento no quirúrgico eficaz y bien tolerado en los pacientes.

En cuanto a las características sociodemográficas y clínicas de los pacientes participantes en el presente estudio, señalar que fueron semejantes a las de los trabajos consultados de Badalamente y Hurst del año 2009 y Couto González del 2010 (3,5)

Tras la inyección de la colagenasa de Clostridium hystoliticum en las cuerdas pretendinosas de Dupuytren los pacientes presentaron una reducción de la contractura, obteniendo de un máximo de 5^o a un mínimo de 0^o y sin recidivas a los 6 meses. Estos mismos resultados fueron descritos por autores como Badalamente y col. (5) y Watt y col. (6)

En cuanto a los efectos adversos derivados de este tratamiento no invasivo, se presentaron en un 30 % de los pacientes de nuestro grupo de estudio. Badalamente (5), sin embargo, encontró sólo un 10 %, muy por debajo de lo obtenido por nosotros, lo que podría estar justificado por la experiencia desarrollada por ese equipo, por el tamaño muestral de nuestro estudio o porque los investigadores de ese trabajo utilizaron su propia terminología para describir sus efectos adversos (5).

En nuestro estudio aparecieron hematomas en el 20 % de los pacientes, que fueron drenados; equimosis en el 33 % ; sólo 1 paciente presentó un pequeño desgarro en la piel que se dejó cerrar por segunda intención y todos refirieron dolor a la inyección. En el estudio de Badalamente y col. (5), presentaron equimosis y desgarro en la piel el 0.5 % de los pacientes; dolor a la inyección el 2 % ; otros efectos adversos tales como dolor en la extremidad superior, parestesias, dermatitis por contacto, celulitis, espasmos musculares, infarto de miocardio, ruptura tendinosa, linfadenopatías, eritema, dolor de cabeza, dolor axilar, artralgia y sudoración, también están descritos, extremos que no se presentaron en nuestro estudio (5, 7).

Ningún paciente de nuestro grupo abandonó el tratamiento por un dolor severo a la inyección, mientras que en el estudio de Badalamente y col. se produjo dolor severo en el 1 % que provocó el abandono del tratamiento.

Otro problema manifestado en otros estudios es la aparición de recidiva a los 24 meses (8), extremo que no hemos podido comprobar en este estudio preliminar que duró solo 6 meses. McCarthy comunicó su experiencia con la fasciotomía enzimática en 14 pacientes con recurrencia de la contractura inicial de un 75 % en un promedio de 2 a 3 años de seguimiento, concluyendo que hubo una tasa de recurrencia similar entre la fasciotomía enzimática y la cirugía (9).

La enfermedad de Dupuytren aún no tiene cura, sólo tratamos las contracturas que presentan los pacientes; y como dichas contracturas recidivarán, serán necesarios futuros tratamientos. Si éstos fueran quirúrgicos, serían sobre un área ya operada, donde pueden estar integradas las cicatrices con las cuerdas pretendinosas, vasos, nervios y tendones. Tomando en cuenta que una reintervención trae consigo mayores complicaciones, tenemos ahora la alternativa de un tratamiento no quirúrgico (7).

La cirugía de la contractura de Dupuytren por lo general es exitosa, pero no es siempre la mejor opción para todos los pacientes porque tras la misma se requiere una recuperación larga y rehabilitación de la mano, de manera que durante este tiempo se restringe a los pacientes la habilidad para retornar a sus trabajos y a sus actividades diarias. Además, con el uso de la colagenasa de Clostridium histolyticum en esta patología todo el procedimiento terapéutico se puede realizar ambulatoriamente. Las fasciectomías / fasciotomías junto a determinadas características físicas o clínicas de los pacientes, implican a veces la necesidad de ingreso hospitalario, lo cual lleva consigo diferentes opiniones entre los cirujanos de la mano (10, 11).

 

Conclusiones

El tratamiento con colagenasa de Clostridium histolyticum corrige totalmente la contractura de Dupuytren sin manifestar efectos secundarios de relevancia, ni recidivas a los 6 meses. Sería interesante incrementar el tamaño muestral y el período de estudio para corroborar estos resultados. Futuros estudios prospectivos permitirán una mejor evaluación de los efectos a largo plazo sobre la enfermedad.

 

Agradecimientos

A mis compañeros, profesores del Hospital Central de la Defensa, por su colaboración desinteresada para el desarrollo de este trabajo.

 

Bibliografía

1. McGrouter AD.: Contractura de Dupuytren. En Green´s Cirugía de la Mano. 5ta ed. Editores: Green DP, Hotchkiss RN, Pederson WC, Wolfe SW, New York, 2007.Pp. 159-169.         [ Links ]

2. Calderón Ortega, W.: Historia de la Cirugía Plástica. Revista Chilena de Cirugía. 1997; 49 (2): 231-232.         [ Links ]

3. Couto Gonzáles, I. et al.: Enfermedad de Dupuytren en una población al noroeste de España: hallazgos clínicos en 184 pacientes. Cir. plást. iberolatinoam., 2010,36 (2):145-154.         [ Links ]

4. Ballesta Alcaraz, J.: et al. Utilización de implantes de silicona en la enfermedad de Dupuytren. Cir. plást. Iberolatinom, 2006, 32 (2):127-134.         [ Links ]

5. Badalamente MA, Hurst LC et al.: Injectable Collagenase Clostridium Histolyticum for Dupuytren's Contracture. New England Journal of Medicine 2009; 361:968-979.         [ Links ]

6. Watt A, Curtin C.: Collagenase Injection as a nonsurgical treatment of Dupuytren´s Disease: 8 years follow up J. Hand Surg Am, 2010, 35(4): 534-539.         [ Links ]

7. Bainbridge C, Gerber R, Piotr P.: Efficacy of Collagenase in patients who did not have previous hand surgery for Dupuytren´s Contracture. J Plast Surg Hand Surg, 2012, 46(3-4): 177-183.         [ Links ]

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10. Hurst LC, Badalamente MA.: Nonoperative treatment of Dupuytren's disease. Hand Clin 1999, 15:97-107.         [ Links ]

11. McFarlane RM, Jamieson WG.: Dupuytren's contracture: the management of one hundred patients. J Bone Joint Surg Am 1966, 48: 1095-1105.         [ Links ]

 

 

Dirección para correspondencia:
Dra. Shailyn Mármol Soler
Servicio de Cirugía Plástica
Hospital Central de la Defensa "Gómez Ulla"
Glorieta del Ejército S/N
28047 Madrid, España
e-mail: shailyn.marmol@gmail.com

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Comentario al artículo "Tratamiento no quirúrgico de la contractura de Dupuytren con colagenasa de Clostridium hystoliticum"

 

 

Dr. José Manuel Rodríguez Vegas

Especialista en Cirugía Plástica, Estética y Reparadora. Hospital Quirón. Madrid. España.

 

 

Los autores presentan su experiencia con el uso de la colagenasa de Clostridium histolyticum (CCH) en el tratamiento de la enfermedad de Dupuytren en 15 pacientes y su evaluación a los 6 meses de la administración. El artículo, bien estructurado, se suma a numerosos estudios previos que apoyan la eficacia y seguridad de este tratamiento en la enfermedad de Dupuytren. Como reflejan los autores en su serie, la técnica es segura y sólo son de esperar complicaciones locales menores (hematomas, pequeñas dehiscencias cutáneas) que se resuelven de manera conservadora sin secuelas. La aparición de complicaciones mayores (rotura tendinosa o lesión nerviosa) es extremadamente infrecuente y sólo fruto de la falta de experiencia con la técnica.

Diversas cuestiones importantes relacionadas se plantean en este momento en la literatura, entre ellas: ¿qué riesgo de recidiva tiene la terapia con CCH en la enfermedad de Dupuytren? ¿Debería plantearse como primera línea de tratamiento? Recientemente Peimer y col. han publicado los resultados del estudio CORDLESS (1) y refieren que, tras 3 años de tratamiento con CCH encuentran una recurrencia global del 35% con una mejor respuesta en articulaciones metacarpofalángicas y articulaciones no afectadas gravemente. Estas cifras no son, sin embargo, muy distintas de las publicadas tras el tratamiento con fasciotomía percutánea o fasciectomía selectiva. La fasciectomia selectiva, técnica que menor riesgo de recurrencia global tiene, presenta sin embargo un riesgo de complicaciones mayores (lesión neurovascular, infección o síndrome regional doloroso complejo) sustancialmente más alto que el resto de técnicas (2). Se plantea, por tanto, si debiera ser considerado el tratamiento con CCH como primera línea de tratamiento. En un artículo reciente, realizado en nuestro país (3), se confirma que el uso de CCH es coste-efectivo pese a su precio elevado debido al ahorro asociado de numerosos gastos hospitalarios. En definitiva, si bien todavía son necesarios más estudios, parece que el uso de CCH puede, quizá debe, incorporarse como primera línea de tratamiento en la enfermedad de Dupuytren.

Felicito a los autores por el estudio y les animo a publicar los resultados (recurrencias y complicaciones) cuando su experiencia sea mayor y más prolongada.

 

Bibliografía

1. Peimer CA, Blazar P, Coleman S, Kaplan FT, Smith T, Tursi JP, et al.: Dupuytren contracture recurrence following treatment with collagenase clostridium histolyticum (CORDLESS study): 3-year data. The Journal of Hand Surgery. 2013;38(1):12-22.

2. Denkler K.: Surgical complications associated with fasciectomy for dupuytren's disease: a 20-year review of the English literature. Eplasty. 2010;10:e15.

3. De Salas-Cansado M, Cuadros M, Del Cerro M, Arandes JM.: Budget impact analysis in Spanish patients with Dupuytren's contracture: fasciectomy vs. collagenase Clostridium histolyticum. Chirurgie de la main. 2013;32(2):68-73.

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Respuesta al comentario del Dr. J.M. Rodríguez Vegas

 

 

Dra. Shailyn Mármol Soler

 

 

Agradecemos enormemente las felicitaciones y el profundo conocimiento expresado en éste comentario. Quedan variables por definir para llegar a determinar qué tratamiento sería el de primera línea para la contractura de Dupuytren. Sigue vigente la disyuntiva del tratamiento con CCH y sus altas tasas de recurrencia frente a la fasciectomía selectiva; por un lado, las publicaciones que describen recidivas con CCH a los 2 años y por otro, el mayor grado de complicaciones de las fasciectomías selectivas frente a las mínimas del tratamiento con CCH.

Como bien dice el Dr. Rodríguez Vegas, necesitaremos seguir la evolución de los pacientes en los próximos años para determinar el tratamiento de primera línea.