REVISIÓN

 

Papel de la radioterapia en el tratamiento del carcinoma in situ de mama

 

 

F. J. Andreu Martínez; J. M. Martínez Mateu

Servicio de Oncología Radioterápica; Hospital Universitario Sant Joan; Alicante (España)

Correspondencia

 

 

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RESUMEN 

Como consecuencia de los programas de cribado o despistaje mamográficos, la incidencia de tumores de mama no invasivos ha aumentado de forma sorprendente. Sin embargo, cual debe ser el tratamiento de elección para este tipo de tumores no ha sido bien establecido y ha dejado la controversia de la mejor opción terapéutica a realizar, la mastectomía o el tratamiento conservador. Se ha realizado una revisión de la literatura, así como, una discusión de las alternativas de tratamiento posibles en el abordaje terapéutico del carcinoma in situ de mama, en especial del papel de la radioterapia. 

Palabras clave: Cáncer de Mama. Radioterapia. Cirugía. Hormonoterapia.

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SUMMARY

As a result of mammographic screening programs, the incidence of diagnosed non-invasive breast carcinomas has increased markedly. Nevertheless, the elective treatment for these kind of tumours has not yet been established, leading to controversies to decide about which is the best therapeutic option, whether mastectomy or conserving therapy. We make a review of the literature, and discuss the different treatment options for breast carcinoma in situ, especially the role of radiation therapy.

Key words: Breast neoplasms. Carcinoma in situ. Radiotherapy. Surgery. Hornone treatment.

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Introducción

Los carcinomas no invasivos de mama incluyen la enfermedad de Paget del pezón, y dos entidades histopatológicas que son diferentes tanto en su presentación clínica como en su comportamiento biológico: carcinoma lobulillar in situ (CLIS) y el carcinoma ductal in situ (CDIS). Como consecuencia de los programas de cribado o despistaje mamográficos, la incidencia de este tipo de tumores ha aumentado de forma sorprendente. No obstante el tratamiento de elección para el cáncer no invasivo de mama, todavía no ha sido bien establecido.

Carcinoma lobulillar

El CLIS ha de considerarse como un factor de riesgo para desarrollar un carcinoma infiltrante de mama, que habitualmente es de tipo histológico ductal. Este riesgo de padecer un carcinoma infiltrante es según los estudios entre un 10-35% a los 20-25 años y afecta casi por igual a ambas mamas, esto es, un riesgo entre 9 y 12 veces mayor que el de la población general¹.

La recomendación de tratamiento más ampliamente aceptada en la actualidad es la exéresis de la lesión y el seguimiento de la paciente. Sin embargo, la mastectomía subcutánea bilateral más reconstrucción inmediata podría tener indicaciones en pacientes con historia familiar de cáncer de mama invasivo o con una conocida predisposición genética².

La radioterapia (RT) no juega ningún papel en el tratamiento del CLIS.

La utilización de tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama en pacientes diagnosticadas de CLIS puede ser una buena opción a la observación exclusiva, ya que, administrado durante 5 años, ha demostrado disminuir la incidencia de otros tumores de mama en un 56%³.

Enfermedad de Paget

Esta entidad se caracteriza histológicamente por la presencia de células de Paget localizadas por toda la epidermis⁴. La presentación clínica de la enfermedad de Paget es la de, en apariencia, una erupción benigna eczematosa crónica del complejo areola pezón que se cura y recidiva de forma repetitiva. Las secreciones por el pezón, el prurito, y el dolor están frecuentemente asociadas, y la lesión puede progresar hasta producirse erosión, retracción del pezón y sangrado. En los casos muy avanzados puede verse afectación de la piel periareolar.

Casi en un 95% de los casos, la enfermedad de Paget está asociada con un tumor maligno de mama que puede ser palpable o no palpable. De todos los casos, el 50% está asociado con una masa palpable y de estos el 90-94% es un cáncer invasivo de mama. Cuando no hay una masa palpable, el CDIS es el tumor asociado en un 66-86%⁵.

El tratamiento varía en función de si el tumor es infiltrante o no. La mastectomía ha sido considerada como el tratamiento de elección; sin embargo más recientemente se está estudiando la posibilidad de realizar un tratamiento conservador, escisión local exclusiva, RT exclusiva o combinación de ambas⁶. Bijker y colaboradores han publicado en un estudio multicéntrico auspiciado por la European Organization for Research and Treatment Cancer (EORTC) Study 10873, que en 61 pacientes diagnosticadas de enfermedad de Paget sin padecer un cáncer infiltrante y sometidas a un tratamiento conservador consistente en una escisión local o del complejo areola pezón, hasta conseguir márgenes negativos, y RT al volumen mamario restante y con una mediana de seguimiento de 6,4 años un porcentaje de recidiva local a los 5 años del 5,2%⁷.

Carcinoma ductal

El tratamiento de las pacientes con CDIS de la mama esta siendo en la actualidad un punto muy controvertido, además tras la implantación de los programas de cribado o despistaje supone alrededor del 20% de los cánceres de mama diagnosticados por mamografía. El CDIS puede presentarse como nódulo palpable o como una lesión no palpable detectada por mamografía, generalmente en forma de microcalcificaciones, siendo esta forma la presentación clínica más frecuente en la actualidad.

Bajo el térmico CDIS se agrupa a un conjunto de lesiones, que de los estudios realizados conocemos que difieren, en su presentación clínica, características mamográficas, extensión y distribución dentro de la mama, rasgos histológicos y marcadores biológicos. Además del seguimiento realizado tenemos información de que estas lesiones también varían en su patrón de recidiva o progresión hacia un cáncer infiltrante de mama.

Han sido identificados algunos marcadores moleculares asociados con la aparición de tumores de mama. El receptor estrogénico, esta expresado en el 70% aproximadamente de los CDIS. El HER2/neu, un proto-oncogen, está sobreexpresado en casi la mitad de los CDIS, pero no en la hiperplasia atípica⁸. El p53, un tumor-gen supresor, está mutado en aproximadamente un 25% de los CDIS, pero es muy raro encontrarlo mutado en proliferaciones benignas de mama⁹. Por tanto, la frecuencia con la que estos marcadores moleculares estén expresados en un CDIS, nos orientará hacia su posible transformación en un cáncer invasivo.

La mastectomía ha sido el tratamiento de elección del CDIS, siendo un tratamiento muy eficaz con un porcentaje de control loco-regional entre el 96% y el 100%, y con una mortalidad específica por cáncer inferior al 4%¹⁰. No existen estudios randomizados que comparen la mastectomía y el tratamiento conservador de mama como mejor opción terapéutica del CDIS.

Del tratamiento conservador de mama del CDIS, existen dos estudios randomizados que comparan la escisión local frente a escisión local más RT. En el NSABP B-17, el porcentaje de recidiva local a los 12 años fue del 15,7% para el grupo que llevó RT frente al 31,7% que no la llevó (p <0.000005). En el ensayo de la EORTC 10853, el porcentaje de recidiva local a los 4 años fue del 9% para el grupo que llevo RT, comparado con el 16% del grupo que no fue tratado con RT (p = 0,005)^{11, 12}. No obstante, en ninguno de los dos estudios existe una ventaja en términos de supervivencia. También se les critica que ninguno de los dos trabajos logre identificar subgrupos donde la RT pueda ser omitida. Los estudios retrospectivos sugieren que la RT puede no ser necesaria tras un escisión local con márgenes amplios (>10 mm), grado histológico y/o nuclear bajo o subtipo no comedocarcinoma¹³.

En cuanto al papel del tamoxifeno en el tratamiento del CDIS, existe un ensayo clínico randomizado, el NSABP B-24, que compara escisión local más RT, con escisión local más RT y tamoxifeno. Las pacientes que recibieron tamoxifeno presentaron un disminución en la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con cáncer de mama (8,2% frente al 13,4% a los 5 años, respectivamente, p = 0,0009), sin embargo no demostró una mejoría en la supervivencia¹⁴. Por contra, en el otro ensayo clínico randomizado, llevado a cabo por el UKCCR, Ductal Carcinoma in situ Working Party y el DCIS trialists in the UK, Australia y New Zealand, valorando el papel del tamoxifeno y RT, aunque existe beneficio, no es estadísticamente significativo¹⁵. El papel del tamoxifeno en ausencia de RT sobre la mama no ha sido todavía establecido. En este sentido está en marcha un ensayo clínico auspiciado por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG, protocolo 9804), que intenta responder a esta incógnita.

De la revisión de la literatura parece existir una serie de factores adversos que condicionan un incremento de las recidivas locales. Por este motivo en 1996 se introdujo el índice pronóstico de Van Nuys (VNPI), inicialmente se establecieron tres factores independientes de recidiva local (tamaño tumoral, grado histológico y estado de los márgenes quirúrgicos)¹⁶, posteriormente este índice se amplió hasta cuatro, (presencia o ausencia de comedoconecrosis) o cinco factores (edad), y pasó a denominarse University of Southern California/Van Nuys Prognostic Index (USC/VNPI)^{17, 18}. Sin embargo, parece que los indicadores de riesgo de recidiva local son fundamentalmente la edad inferior a 40 años y márgenes quirúrgicos libres de resección < 10 mm^{19, 20}. No obstante, son necesarios estudios prospectivos bien diseñados para confirmar estos puntos, ya que mucha de la evidencia existente proviene de estudios retrospectivos o estudios prospectivos que entre sus objetivos no estaba el valorarlos^{21, 22}.

La estrategia terapéutica para las pacientes podría individualizarse y ser establecida según los cuatro criterios pronósticos propuestos en el índice USC/VNPI, a cada uno de ellos se le asigna una puntuación que oscila entre 1 y 3 puntos, en función de determinadas características (Tabla I). Si se obtiene una puntuación entre 4 y 6, el tratamiento de elección es el quirúrgico conservador, sin RT postoperatoria; si se alcanza una puntuación entre 7 y 9 el tratamiento de elección es el quirúrgico conservador, con RT postoperatoria, finalmente si se alcanza una puntuación entre 10 y 12 el tratamiento de elección es la mastectomía (Figura 1).

 

 

La realización de una linfadenectomía axilar "clásica" no esta indicada para el CDIS, no obstante, el papel que puede aportar la biopsia del ganglio centinela, está por determinar en casos seleccionados, es decir en pacientes con factores de alto riesgo asociados²³.

Volúmenes a irradiar

El volumen aceptado como estándar es la glándula mamaria en su totalidad. No obstante, se demuestra en algunos ensayos, que la gran mayoría de las recidivas se presentan a nivel del lecho tumoral, y no en otros cuadrantes mamarios, como lo cuantifica el estudio de Milán²⁴ en el que el 85% de las recidivas intra-mamarias se produce en la región de la cicatriz y sólo el 15% en otros cuadrantes, porcentaje este último similar al de recidivas detectadas en la mama contralateral. Podría plantearse por tanto, que si para el carcinoma invasivo puede bastar la irradiación del lecho tumoral o cuadrante afecto en determinadas pacientes de bajo riesgo de recaída (edad >60 años, estadios T1N0, RE positivos...), también sería posible este planteamiento para los carcinomas no invasivos. De todos modos debe esperarse a los resultados de otros ensayos en curso para adoptar una decisión definitiva, no recomendándose su práctica fuera de ellos. Se trata de ensayos que comparan la irradiación tradicional de toda la glándula con la RT de un solo cuadrante, bien externa conformada 3D^{25, 26}, bien braquiterapia^{27, 28}, bien RT intraoperatoria²⁹.

Dosis y fraccionamiento

La dosis que debe administrarse en la glándula mamaria tras la cirugía conservadora, aceptada como estándar, es de 46-50 Gy, con un ritmo de 180-200 cGy por sesión, 5 veces por semana. Sólo en caso de márgenes afectados y si se rechaza la reescisión para ampliar éstos, estaría indicada una sobredosis limitada al lecho tumoral ("boost"), sobredosis que puede administrarse tanto con RT externa, habitualmente electrones, como con braquiterapia^{30, 31}.

Técnica de irradiación de la glándula mamaria

La técnica que puede considerarse estándar es la de dos campos de fotones, tangenciales a la pared costal, con energías de 4-6 MV, partiendo siempre de una planificación 3D tras simulación por medio de TAC. Puede aceptarse la utilización de haces de Co-60 si el volumen mamario no es importante. Se recomienda la introducción de segmentos adicionales que cubran los volúmenes mamarios subdosificados para mejorar la homogeneidad de dosis, lo que es especialmente necesario en mamas voluminosas³².

Plazos de administracion de la radioterapia

Hay evidencia científica que sostiene, desde el punto de vista biológico, que el retrasar el inicio de radioterapia tiene un efecto negativo en los resultados del tratamiento^33,. Existen datos clínicos en el caso de los tumores de cabeza y cuello, así como en el cáncer de cérvix³⁴. Sin embargo en el caso de pacientes con cáncer de mama con o sin indicación de recibir quimioterapia, la relación entre el riesgo de incremento de recidivas locales y el intervalo entre la cirugía y el inicio de la radioterapia es muy controvertido.

A este respecto, existen dos revisiones sistemáticas. Huang et al.³⁵ concluye que el porcentaje de recidivas locales a los 5 años fue significativamente mayor en el grupo de pacientes tratadas con radioterapia adyuvante por cáncer de mama transcurridas más de 8 semanas tras la cirugía, que aquellas en que la irradiación se efectuó antes de las 8 semanas. Hebert-Croteau et al.³⁶, que efectúan una revisión crítica de los mismos artículos utilizados por Huang, concluye que la radioterapia es efectiva en controlar la enfermedad residual microscópica independientemente del momento en que se inicie el tratamiento ionizante y que en el caso concreto del cáncer de mama, no existe una evidencia firme que sostenga que el retraso en el inicio de la radioterapia conlleva un efecto adverso en los resultados del tratamiento³⁷. Esta discrepancia ha llevado a otros autores a sugerir que otros factores podrían modular el impacto del intervalo de tiempo entre cirugía y RT (estado de los márgenes?)³⁸.

Sin embargo, un documento de consenso canadiense, recomienda que todas aquellas pacientes que hayan sido sometidas a un tratamiento quirúrgico conservador por cáncer de mama, deberían iniciar la radioterapia no más tarde de 12 semanas tras la cirugía³⁹. También en el Reino Unido recomiendan que el intervalo de tiempo entre la cirugía conservadora de cáncer de mama y el inicio de la radioterapia no sea superior a 4 semanas (no exceder de los 20 días laborables)⁴⁰. No obstante, parece que en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama en estadios I y II, el efecto que tiene el retrasar el inicio de la radioterapia es pequeño, y puede suponer un incremento absoluto en el porcentaje de recidivas locales de 1% por mes de retraso⁴¹, o aunque pueda comprometer el control local no afecta a la supervivencia⁴². En el caso de los CDIS, se podrá iniciar la radioterapia, a partir de los 15 días de la cirugía, y se recomienda hacerlo antes de 2 meses.

Contraindicaciones de la radioterapia

Dentro de las contraindicaciones para administrar RT en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama se consideran dos grupos:

-	Contraindicación absoluta: el embarazo.
-	Contraindicación relativa: las enfermedades autoinmunes o del colágeno, así como la anatomía inadecuada de la mama43, 44.

 

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Correspondencia:
Dr. F. J. Andreu Martínez
Servicio de Oncología Radioterápica
Hospital Universitari Sant Joan
Crta. Ncal. 332 Alicante-Valencia, s/n
E-03550 Sant Joan d'Alacant (Alicante)
andreu_fra@gva.es.

Recibido: 13.10.05
Revisado: 21.12.05
Aceptado: 11.01.06